Kreatininclearance (Cockcroft–Gault)

Klinisk baggrund

Kreatininclearance (Cockcroft-Gault) estimerer nyrernes clearance af kreatinin og anvendes først og fremmest til dosering af lægemidler, der udskilles renalt. Ligningen udfylder en specifik funktion, som de nyere eGFR-formler ikke helt har overtaget: de doseringsanbefalinger, der står i produktresuméerne for de direkte virkende orale antikoagulantia (DOAK) og mange andre lægemidler, blev i de pivotale studier baseret på Cockcroft-Gault og ikke på CKD-EPI. Det betyder, at dosisbeslutninger for disse præparater formelt forudsætter netop denne ligning, selv om laboratorierne i dag som standard rapporterer eGFR efter CKD-EPI [1,2].

Den beslutning, instrumentet understøtter, er altså ikke diagnostikken af kronisk nyresygdom, men det konkrete spørgsmål: hvilken dosis skal patienten have af dette lægemiddel i lyset af dets renale elimination? Uden et estimat af kreatininclearance bliver dosisjusteringen et gæt, særligt i grænseområdet omkring de tærskler, hvor dosisreduktion træder i kraft.

Beregning af kreatininclearance (Cockcroft-Gault)

Ligningen estimerer kreatininclearance ud fra alder, kropsvægt, køn og P-kreatinin:

$$\text{CrCl} = \frac{(140 - \text{alder}) \times \text{vægt}}{72 \times S_{\text{kreatinin}}} \times 0{,}85_{\text{(kvinde)}}$$

hvor CrCl angives i mL/min, alder i år, vægt i kg og P-kreatinin i mg/dL. Faktoren 0,85 anvendes for kvinder og kompenserer for deres lavere muskelmasse og dermed lavere kreatininproduktion. Bemærk, at P-kreatinin skal angives i mg/dL; rapporterer laboratoriet i µmol/L, skal værdien divideres med 88,4, før den indsættes i formlen.

Udledningskohorten bestod af 249 patienter i alderen 18 til 92 år, hos hvem sammenhængen mellem alder og 24-timers kreatininudskillelse per kg kropsvægt blev etableret. Ligningen blev valideret mod gennemsnittet af to målte 24-timers kreatininclearance hos 236 patienter med en korrelationskoefficient mellem estimeret og målt værdi på 0,83 [3]. Kohorten var overvejende mandlig og bestod af patienter med stabil nyrefunktion på en almenmedicinsk sengeafdeling i Halifax, Canada, publiceret i 1976.

Fortolkning i praksis

Kreatininclearance (Cockcroft-Gault) har ikke indbyggede fortolkningsintervaller i samme forstand som risikoscoringsskemaer. Resultatet er et kontinuert estimat i mL/min, som skal holdes op mod doseringsanbefalingerne for det aktuelle lægemiddel. Konkrete eksempler:

Tærsklerne varierer mellem præparater og indikationer. Det er produktresuméet og ikke ligningen, der definerer grænseværdierne. Beregnerens opgave er at levere den CrCl-værdi, dosisbeslutningen skal bygge på.

Validering og performance

Ligningens oprindelige korrelation på r = 0,83 mod målt kreatininclearance [3] har siden vist sig at være optimistisk af flere grunde. En systematisk svaghed er, at Cockcroft-Gault blev udviklet, før kreatininanalyserne blev standardiseret med isotopfortyndingsmassespektrometri (IDMS), som blev indført globalt omkring 2010. Efter standardiseringen er P-kreatininværdierne faldet noget, hvilket systematisk overdriver det estimerede kreatininclearance sammenlignet med forholdene i udledningskohorten [1].

I et hollandsk retrospektivt kohortestudie af 455 diabetespatienter med målt 24-timers kreatininclearance som reference præsterede Cockcroft-Gault bedre end både MDRD og CKD-EPI hos overvægtige og svært overvægtige patienter. Bias for Cockcroft-Gault faldt fra −13,4 mL/min ved BMI under 25 til −3,2 mL/min ved BMI over 30, mens CKD-EPI's bias steg i absolutte tal til −29,6 mL/min i samme gruppe. Med en accepteret spredning på 30 procent havde Cockcroft-Gault en nøjagtighed på 76,8 procent hos svært overvægtige mod 37,3 procent for CKD-EPI [4]. Det er et vigtigt argument for at bevare Cockcroft-Gault netop til dosering hos overvægtige patienter, selv om CKD-EPI i øvrigt er overlegen til klassifikation af nyrefunktionen.

På intensivafdelinger er performance dårligere. I et multinationalt multicenterstudie af 383 intensivpatienter med i alt 1708 målte kreatininclearance-værdier præsterede Cockcroft-Gault med moderat korrelation (r = 0,33 til 0,39) og moderat nøjagtighed (48 til 58 procent inden for 30 procent af den målte værdi) hos patienter uden forhøjet renal clearance. Med justeret kropsvægt (adjusted body weight) blev performance bedst. Hos patienter med forhøjet renal clearance (augmented renal clearance, defineret som mCrCl ≥ 130 mL/min/1,73 m²) var korrelationen lav (r = 0,24 til 0,28) og bias høj uanset valget af kropsvægtparameter [5].

Et retrospektivt studie af DOAK-dosering ved atrieflimren fandt dosisdiskordans mellem Cockcroft-Gault og CKD-EPI hos 8 procent af de patienter, som var doseret korrekt efter Cockcroft-Gault for rivaroxaban, og hos 3 procent for dabigatran. Diskordans baseret på CKD-EPI i stedet for Cockcroft-Gault var associeret med øget risiko for tromboemboli for rivaroxaban (OR 2,83, 95 procent CI 1,02 til 7,79) [2]. Det understreger, at doseringskriterierne i produktresuméerne ikke vilkårligt kan udskiftes med eGFR.

Begrænsninger

Stabil nyrefunktion er en forudsætning. Ligningen forudsætter steady state mellem kreatininproduktion og kreatininelimination. Ved akut nyreskade er P-kreatinin en forsinket markør, som afspejler den glomerulære filtration timer til dage tidligere, og Cockcroft-Gault overdriver da systematisk den faktiske clearance. På intensivafdelinger foreligger desuden ofte forhøjet renal clearance, hvor ligningen præsterer dårligt uanset valget af kropsvægtparameter [5].

Ekstrem kropsstørrelse. Ved adipositas overdriver leddet (140 − alder) × vægt clearance, fordi fedtvæv ikke producerer kreatinin. Justeret kropsvægt (adjusted body weight) anbefales ofte ved BMI over 30, og idealvægt (ideal body weight) kan overvejes ved udtalt adipositas. Ved underernæring eller sarkopeni bliver P-kreatinin lavt på grund af nedsat muskelmasse, hvilket kan give et misvisende højt estimat af clearance trods faktisk nedsat filtration. Det er særligt relevant hos ældre, skrøbelige patienter.

Standardisering af kreatininanalysen. Da ligningen blev udledt mod ikke-standardiserede kreatininanalyser, kan den afvige mærkbart fra eGFR beregnet med CKD-EPI, som er tilpasset IDMS-standardiserede metoder [1]. Afvigelsen er ikke konstant, men afhænger af P-kreatininniveauet: ved lave kreatininværdier bliver overdrivelsen af clearance mere udtalt.

Tubulær sekretion. Kreatininclearance omfatter ikke kun den glomerulære filtration, men også den tubulære sekretion af kreatinin (20 til 30 procent), hvorfor kreatininclearance systematisk overdriver den faktiske GFR med 10 til 20 procent [1]. Det er en egenskab ved kreatininclearance som sådan og ikke specifikt ved Cockcroft-Gault, men det forklarer, hvorfor doseringsanbefalinger baseret på Cockcroft-Gault kan ligge højere end det, der svarer til den sande GFR.

Kønsfaktoren. Den faste multiplikator 0,85 for kvinder bygger på en antagelse om 15 procent lavere muskelmasse. Individuel variation i kropssammensætningen gør, at denne korrektion kan være både for stor og for lille.

Klinisk kontekst

Laboratorierne rapporterer som regel eGFR efter CKD-EPI som standard og ikke kreatininclearance efter Cockcroft-Gault. Klinikere, som doserer DOAK eller andre nyredosisjusterede lægemidler, må derfor ofte beregne Cockcroft-Gault separat. De godkendte produktresuméer (SmPC) for DOAK angiver doseringskriterier baseret på CrCl efter Cockcroft-Gault, og disse gælder, uanset at eGFR (CKD-EPI) er det primære mål til klassifikation af kronisk nyresygdom. Ved tvivl om, hvilken metode der ligger til grund for en dosisanbefaling, bør produktresuméet konsulteres.

Kilder

1. Sandhu G m.fl. Aligning kidney function assessment in patients with cancer to global practices in internal medicine. EClinicalMedicine 2025. PMID: 40290845
2. Bhalodia NJ m.fl. DOAC Dosing Discordance Using Different Estimates of Kidney Function and Outcomes. Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 37178305
3. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976. PMID: 1244564
4. Drion I m.fl. The Cockcroft-Gault: a better predictor of renal function in an overweight and obese diabetic population. Obesity Facts 2011. PMID: 22166760
5. Cucci MD m.fl. Performance of different body weights in the Cockcroft-Gault equation in critically ill patients with and without augmented renal clearance: a multicenter cohort. Pharmacotherapy 2023. PMID: 36373197