Lupusnefritis: diagnostik og behandling

Sammenfatning

Lupusnefritis er en immunmedieret nyresygdom ved systemisk lupus erythematosus (SLE) og forekommer hos ca. 30 til 60 procent af patienterne. Den kan være klinisk diskret trods udtalt histologisk aktivitet. Alle patienter med SLE bør derfor kontrolleres regelmæssigt med kreatinin, eGFR, urinstiks, urinsediment og kvantificering af proteinuri. Nyrebiopsi bør overvejes ved proteinuri svarende til en urinprotein-kreatinin-ratio på mindst 50 mg/mmol, uforklaret forværring af nyrefunktionen eller aktivt urinsediment. Biopsien fastlægger klasse efter International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), aktivitetsgrad, kronisk skade og eventuel alternativ nyrepatologi [1].

Aktiv proliferativ lupusnefritis, klasse III eller IV med eller uden klasse V, behandles med hydroxychloroquin, glukokortikoider og mycophenolat eller intravenøs cyclophosphamid. Hos udvalgte patienter tillægges belimumab eller en calcineurinhæmmer fra starten. Calcineurinhæmmere er særligt anvendelige ved udtalt proteinuri og bevaret nyrefunktion, mens belimumab kan prioriteres ved ekstrarenal aktivitet, tendens til recidiv eller når calcineurinhæmmere er uegnede. Ren klasse V behandles immunsuppressivt ved nefrotisk syndrom, progredierende nedsat nyrefunktion eller vedvarende proteinuri over ca. 1 g pr. døgn trods optimeret nyrebeskyttende behandling [2,3].

Målet er stabil eller forbedret nyrefunktion og gradvist faldende proteinuri. En rimelig behandlingsrespons er mindst 25 procents reduktion af proteinurien efter 3 måneder, mindst 50 procent efter 6 måneder og en urinprotein-kreatinin-ratio under ca. 50 til 70 mg/mmol efter 12 måneder [4]. Manglende bedring kræver omgående kontrol af adhærens, dosering, infektion, trombotisk mikroangiopati og kronisk skade. Ny nyrebiopsi bør overvejes, før immunsuppressionen intensiveres. Efter komplet respons fortsættes den immunsuppressive behandling sædvanligvis i mindst 3 år, ofte længere ved tidligere recidiv eller vedvarende serologisk aktivitet. Nefrolog og reumatolog bør varetage behandlingen i fællesskab.

Baggrund og epidemiologi

Lupusnefritis er en manifestation af SLE, hvor immunologisk inflammation skader glomeruli, tubulointerstitiet og undertiden nyrens kar. Nyreinvolvering forekommer oftest tidligt i sygdomsforløbet. Mellem 7 og 31 procent har allerede lupusnefritis, når SLE diagnosticeres, mens yderligere 31 til 48 procent udvikler nefritis senere, sædvanligvis inden for de første 5 år [5].

Forekomsten og sværhedsgraden varierer mellem populationer. Sygdommen er hyppigere og ofte mere aggressiv hos personer af afrikansk, latinamerikansk eller asiatisk oprindelse end hos personer af europæisk oprindelse. Yngre patienter og mænd med SLE har også større sandsynlighed for alvorlig nyreinvolvering. Forskellene forklares af både genetiske og immunologiske faktorer og af adgang til behandling, socioøkonomi, adgang til lægemidler og adhærens [6].

Lupusnefritis medfører betydelig risiko for kronisk nyresygdom, hjerte-kar-sygdom, infektion og for tidlig død. I moderne kohorter udvikler ca. 3 til 11 procent terminal nyresvigt inden for 5 år og 6 til 19 procent inden for 10 år, og klasse IV har den dårligste nyreprognose [5]. En metaanalyse viste, at risikoen for terminal nyresvigt faldt frem til midten af 1990'erne, men derefter fladede ud. For klasse IV blev der i visse kohorter rapporteret en 15-årsrisiko på op til 44 procent [7].

Risikofaktorer for blivende funktionstab er:

• forhøjet kreatinin eller nedsat eGFR ved debut
• forsinket diagnose og behandlingsstart
• udtalt eller vedvarende proteinuri
• gentagne nyrerecidiver
• hypertension
• lav adhærens
• høj histologisk kronicitetsgrad
• tubulointerstitiel inflammation eller fibrose
• glomerulosklerose og fibrøse halvmåner
• trombotisk mikroangiopati
• utilstrækkelig tidlig behandlingsrespons.

Patofysiologi

Lupusnefritis skyldes hovedsageligt aflejring eller lokal dannelse af immunkomplekser indeholdende nukleære antigener og autoantistoffer. Immunkomplekserne aktiverer komplement, Fc-receptorer, endotelceller, mesangieceller og infiltrerende leukocytter. Type I-interferon, B-celleaktiverende faktor og autoreaktive B-celler bidrager til fortsat autoantistofproduktion.

Immunkompleksernes lokalisation har klinisk betydning. Mesangiale aflejringer giver sædvanligvis klasse I eller II. Subendoteliale aflejringer er eksponeret for cirkulationen og forårsager kraftig inflammation med endokapillær hypercellularitet, nekrose og halvmåner, hvilket kendetegner proliferativ klasse III og IV. Subepiteliale aflejringer skader den glomerulære filtrationsbarriere og giver udtalt proteinuri ved klasse V.

Nyreskaden er ikke altid direkte relateret til immunkomplekser. SLE kan også give lupusrelateret podocytopati, trombotisk mikroangiopati, interstitiel nefritis og vaskulær skade ved antifosfolipidsyndrom. Disse tilstande kan kræve en anden behandling end den konventionelle behandling af immunkompleksmedieret lupusnefritis og er en vigtig grund til nyrebiopsi.

Klinisk billede

Lupusnefritis kan opdages ved rutineprøver hos en asymptomatisk patient eller debutere med nefrotisk syndrom, nefritisk syndrom eller hurtigt progredierende nyresvigt. Den kliniske præsentation stemmer kun moderat overens med biopsifundet. Proliferativ nefritis kan forekomme trods lavgradig proteinuri og normalt kreatinin [1].

Hyppige fund er:

• nyopstået eller tiltagende albuminuri eller proteinuri
• mikroskopisk hæmaturi, ofte med dysmorfe erytrocytter
• erytrocytcylindre eller leukocytcylindre
• stigende kreatinin
• hypertension
• perifere ødemer
• hypoalbuminæmi og hyperlipidæmi ved nefrotisk syndrom
• nedsat C3 og C4
• stigende anti-dsDNA
• samtidig ekstrarenal SLE-aktivitet.

Normalt komplement og uændrede anti-dsDNA-niveauer udelukker ikke aktiv lupusnefritis. Omvendt kan serologisk aktivitet persistere uden aktiv nyreinflammation.

Særlige kliniske syndromer

Hurtigt progredierende glomerulonefritis: Hurtig kreatininstigning, aktivt sediment og ofte oliguri. Biopsien kan vise udbredte nekroser og cellulære halvmåner. Behandlingen må ikke forsinkes, hvis biopsi ikke kan udføres straks.

Nefrotisk syndrom: Kan skyldes klasse V, proliferativ lupusnefritis eller lupusrelateret podocytopati. Tromboserisikoen øges ved udtalt hypoalbuminæmi, især ved membranøs nefritis.

Trombotisk mikroangiopati: Mistænkes ved akut nyreskade, svær hypertension, trombocytopeni, mikroangiopatisk hæmolyse eller neurologiske symptomer. Årsager er bl.a. antifosfolipidsyndrom, trombotisk trombocytopenisk purpura, komplementmedieret mikroangiopati og malign hypertension. Trombotisk mikroangiopati forekommer i under 10 procent af biopsierne, men er forbundet med dårligere prognose [6].

Lupusrelateret podocytopati: Giver ofte pludseligt nefrotisk syndrom. Lysmikroskopien viser klasse I eller II eller næsten normale glomeruli, mens elektronmikroskopien viser diffus fodprocesudslettelse uden subepiteliale eller subendoteliale immunaflejringer.

Udredning og diagnostik

Screening ved SLE

Patienter med SLE uden kendt nyresygdom bør kontrolleres med:

• blodtryk
• kreatinin og eGFR
• urinstiks
• kvantitativ urinprotein-kreatinin-ratio eller urinalbumin-kreatinin-ratio
• urinsediment ved positivt blod eller protein
• C3, C4 og anti-dsDNA.

American College of Rheumatology (ACR) anbefaler screening for proteinuri mindst hver 6.-12. måned og desuden ved ekstrarenal opblussen [3]. Hyppigere kontrol er nødvendig hos patienter med serologisk aktivitet, tidligere lupusnefritis, graviditet eller ændring i medicineringen.

Initial laboratorieudredning

Ved mistanke om lupusnefritis indgår:

1. Kreatinin, eGFR, elektrolytter, albumin og levertal.
2. Hæmatologiske parametre med differentialtælling, retikulocytter, haptoglobin og LDH ved mistanke om hæmolyse.
3. Urinstiks og sediment med vurdering af dysmorfe erytrocytter og cylindre.
4. Kvantificering af proteinuri i morgenurin. Urinprotein-kreatinin-ratio angivet i mg/mmol anvendes sædvanligvis i Sverige.
5. C3, C4 og anti-dsDNA.
6. ANA, hvis SLE-diagnosen ikke allerede er stillet.
7. Antifosfolipid-antistoffer: lupus antikoagulans, antikardiolipin og anti-beta-2-glykoprotein I.
8. Urindyrkning ved leukocyturi eller tegn på infektion.
9. Screening for hepatitis B, hepatitis C, hiv og tuberkulose forud for relevant immunsuppression.
10. Graviditetstest, når det er relevant.
11. Ultralyd af nyrerne forud for biopsi eller ved mistanke om afløbshindring.

Anti-Sm, anti-C1q og andre biomarkører kan understøtte den samlede vurdering, men erstatter ikke urinundersøgelse og nyrebiopsi. Nye urinmarkører er endnu ikke tilstrækkeligt standardiserede til rutinemæssig diagnostik.

Indikation for nyrebiopsi

Nyrebiopsi bør overvejes ved et af følgende:

• urinprotein-kreatinin-ratio på mindst ca. 50 mg/mmol
• reproducerbart stigende proteinuri
• aktivt sediment med glomerulær hæmaturi eller cylindre
• uforklaret forværring af nyrefunktionen
• nefrotisk syndrom
• mistanke om trombotisk mikroangiopati eller anden alternativ nyresygdom.

Tærsklen på 50 mg/mmol svarer til ca. 0,5 g protein pr. døgn. Klinisk betydningsfuld proliferativ nefritis kan dog forekomme under dette niveau, især ved hæmaturi, lavt komplement eller stigende anti-dsDNA. Biopsitærsklen bør derfor ikke anvendes mekanisk [1].

Biopsien bør vurderes med lysmikroskopi, immunfluorescens og helst elektronmikroskopi. Ud over ISN/RPS-klasse skal svaret angive aktivitetsindeks, kronicitetsindeks, interstitiel inflammation og fibrose, tubulær atrofi, vaskulære læsioner og eventuel trombotisk mikroangiopati.

Større biopsikomplikationer forekommer hos ca. 2 til 3 procent. Ved udtalt trombocytopeni, koagulationsforstyrrelse, ukontrolleret hypertension eller små skrumpenyrer skal risiko og forventet gavn afvejes mod hinanden [1].

Histologisk klassifikation

Ifølge 2018-revisionen af ISN/RPS-klassifikationen er betegnelserne aktiv (A), aktiv og kronisk (A/C) og kronisk (C) for klasse III og IV samt underinddelingen IV-S og IV-G erstattet af modificerede NIH-indeks for aktivitet (0–24) og kronicitet (0–12), som angives for alle klasser [8]. Aktivitetsindekset omfatter endokapillær hypercellularitet, neutrofiler og/eller karyorrhexis, fibrinoid nekrose, hyaline aflejringer (wire loops og/eller hyaline tromber), cellulære og fibrocellulære halvmåner samt interstitiel inflammation. Kronicitetsindekset omfatter glomerulosklerose, fibrøse halvmåner, tubulær atrofi og interstitiel fibrose.

Diagnostisk flowdiagram

flowchart TD
A["Patient med SLE<br>eller mistænkt SLE"] --> B["Kreatinin, eGFR,<br>urinprøve og proteinuri"]
B --> C["Proteinuri, aktivt sediment<br>eller nedsat nyrefunktion"]
C -->|"Nej"| D["Fortsat screening<br>hver 6.-12. måned"]
C -->|"Ja"| E["Udeluk infektion, afløbshindring,<br>lægemidler og anden akut årsag"]
E --> F["Kvantificér proteinuri<br>og kontrollér C3, C4, anti-dsDNA"]
F --> G["Nyrebiopsi, hvis muligt,<br>uden unødig forsinkelse"]
G --> H["Klasse I eller II<br>uden podocytopati"]
G --> I["Klasse III eller IV<br>med eller uden klasse V"]
G --> J["Ren klasse V"]
G --> K["Alternativ læsion<br>eller klasse VI"]
H --> L["Nyrebeskyttelse og behandling<br>af ekstrarenal SLE"]
I --> M["Glukokortikoid plus mycophenolat<br>eller cyclophosphamid"]
J --> N["Behandl efter proteinuri,<br>nyrefunktion og komplikationer"]
K --> O["Årsagsrettet behandling<br>og nyrebeskyttelse"]

Vurdering af behandlingsrespons

Proteinuri er den vigtigste tilgængelige markør for langsigtet nyreprognose, forudsat at nyrefunktionen samtidig er stabil. Tidlig reduktion af proteinuri i Euro-Lupus-studiet var stærkt associeret med god langtidsprognose [9].

Komplet renal respons defineres sædvanligvis som proteinuri under 0,5 g pr. døgn eller urinprotein-kreatinin-ratio under 50 mg/mmol, stabil eller forbedret eGFR og fravær af behandlingssvigt. Partiel respons indebærer mindst 50 procents reduktion af proteinuri til subnefrotisk niveau og stabil nyrefunktion.

Klinisk og histologisk respons kan være forskellige. I gentagne biopsier er der påvist aktiv inflammation hos en del patienter trods klinisk komplet respons. En protokolbiopsi er ikke rutine for alle, men kan være værdifuld ved uklar partiel respons, planlagt seponering efter svær nefritis eller diskrepans mellem proteinuri og øvrige aktivitetsmarkører [1].

Differentialdiagnoser

Under graviditet er sondringen mellem opblussen af lupusnefritis og præeklampsi særlig vigtig. Aktivt sediment, faldende komplement og stigende anti-dsDNA taler for lupusnefritis. Hyperurikæmi, leverpåvirkning og debut efter graviditetsuge 20 taler mere for præeklampsi, men tilstandene kan forekomme samtidig.

Behandling

Overordnede principper

Behandlingen skal påbegyndes hurtigt ved aktiv proliferativ nefritis. Valget styres af biopsiklasse, aktivitetsgrad, eGFR, proteinuri, ekstrarenal SLE, tidligere behandling, infektioner, ønske om fertilitet, graviditetsplaner og sandsynlig adhærens.

Moderne behandling bør ses som kontinuerlig snarere end strengt opdelt i induktion og vedligeholdelse. ACR anbefaler ved aktiv klasse III eller IV i første række tripelbehandling med glukokortikoid, mycophenolat og enten belimumab eller calcineurinhæmmer [3]. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) og European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) accepterer også glukokortikoid plus mycophenolat eller intravenøs cyclophosphamid som initial behandling [2,10].

Der foreligger endnu ingen direkte randomiseret sammenligning, der viser, at belimumabbaseret tripelbehandling er bedre end calcineurinhæmmerbaseret tripelbehandling. Behandlingen må derfor individualiseres.

Lægemiddeldoser

Lægemidlernes godkendte indikationer, tilskud og tilgængelighed i Sverige skal kontrolleres mod gældende produktinformation og regionale anbefalinger. Internationale retningslinjer kan anbefale lægemidler, som ikke har samme begrænsninger eller finansiering i svensk sundhedsvæsen.

Hydroxychloroquin

Hydroxychloroquin anbefales til praktisk talt alle patienter med SLE og lupusnefritis, medmindre der er kontraindikation. Behandlingen reducerer SLE-aktivitet og recidiv, forbedrer den metaboliske profil og kan reducere tromboserisiko og mortalitet [2].

Øjenundersøgelse bør foretages tidligt efter behandlingsstart. Ved normal nyrefunktion og fravær af andre risikofaktorer indledes sædvanligvis årlig nethindescreening efter 5 års behandling. Nyresvigt, høj døgndosis, tamoxifen og tidligere makulasygdom begrunder tidligere og hyppigere screening.

Klasse I og II

Klasse I og II kræver sædvanligvis ingen nyrespecifik immunsuppression. Behandl ekstrarenal SLE og optimér blodtryk og proteinuri. Hvis patienten har nefrotisk syndrom trods klasse I eller II, skal lupusrelateret podocytopati efterspørges. Den behandles i første række med glukokortikoid på samme måde som minimal change-nefropati. Recidiv er hyppigt og kan begrunde mycophenolat, azathioprin eller calcineurinhæmmer.

Klasse III og IV, med eller uden klasse V

Mycophenolat eller cyclophosphamid

Mycophenolat og intravenøs cyclophosphamid har sammenlignelig gennemsnitlig effekt som initial behandling. I ALMS var mycophenolat ikke overlegent samlet set, men sorte og latinamerikanske patienter havde bedre respons på mycophenolat end på højdosis cyclophosphamid [11].

Mycophenolat prioriteres ofte ved:

• ønske om fertilitet
• høj risiko for gonadotoksicitet
• tidligere høj kumulativ cyclophosphamiddosis
• behov for fortsat peroral vedligeholdelsesbehandling
• udtalt bekymring for malignitetsrisiko.

Cyclophosphamid prioriteres ofte ved:

• hurtigt progredierende glomerulonefritis
• udbredte nekroser eller cellulære halvmåner
• svært nedsat nyrefunktion
• gastrointestinal intolerans over for mycophenolat
• udtalt usikkerhed om adhærens til peroral behandling.

Euro-Lupus-regimet giver en betydeligt lavere kumulativ cyclophosphamiddosis end ældre højdosisregimer. Ved 10 års opfølgning sås ingen forskel i terminal nyresvigt, fordobling af kreatinin eller død mellem lavdosis og højdosis intravenøs cyclophosphamid [12].

Cyclophosphamid kræver kontrol af hæmatologiske parametre, infektioner og levertal. Fertilitetsbevarende tiltag skal drøftes før behandling. Dosisjustering er nødvendig ved nyresvigt, høj alder, leukopeni og tidligere immunsuppression.

Belimumab

Belimumab hæmmer B-celleaktiverende faktor og gives som tillæg til mycophenolat eller cyclophosphamid efterfulgt af azathioprin. I BLISS-LN opnåede 43 procent primær renal respons med belimumab mod 32 procent med placebo efter 104 uger. Komplet renal respons sås hos henholdsvis 30 og 20 procent. Risikoen for nyrerelateret hændelse eller død blev reduceret med omkring 49 procent [13].

Belimumab er et rimeligt tillæg ved:

• proliferativ nefritis med ekstrarenal SLE-aktivitet
• tidligere nyrerecidiv
• behov for glukokortikoidbesparende behandling
• høj risiko for fremtidigt recidiv eller progression
• situationer, hvor calcineurinhæmmere er mindre egnede på grund af lav eGFR eller hypertension.

Effekten på den initiale proteinurireduktion synes at være mindre udtalt ved nefrotisk proteinuri end effekten af calcineurinhæmmere.

Calcineurinhæmmere

Calcineurinhæmmere reducerer den immunologiske aktivitet, men har også en direkte antiproteinurisk effekt gennem påvirkning af den glomerulære hæmodynamik og podocytternes cytoskelet. Derfor kan proteinurien falde hurtigere end den histologiske inflammation.

I AURORA 1 gav voclosporin sammen med mycophenolat og hurtigt nedtrappede glukokortikoider komplet renal respons hos 41 procent mod 23 procent med mycophenolat og glukokortikoid alene [14]. Ved fortsat behandling i AURORA 2 persisterede forskellen efter i alt 3 år med komplet respons hos henholdsvis 50,9 og 39,0 procent. Fald i eGFR og hypertension blev rapporteret lidt hyppigere med voclosporin [15].

Calcineurinhæmmere er særligt egnede ved:

• urinprotein-kreatinin-ratio på mindst ca. 300 mg/mmol
• nefrotisk syndrom
• klasse V eller kombineret proliferativ og membranøs nefritis
• behov for hurtig proteinurireduktion
• intolerans over for fuld dosis mycophenolat.

Voclosporin er kontraindiceret sammen med stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol og clarithromycin). Ved samtidig behandling med moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. verapamil, fluconazol og diltiazem) reduceres dosis til 15,8 mg om morgenen og 7,9 mg om aftenen, og moderate eller stærke CYP3A4-induktorer anbefales ikke. Ved eGFR 30 til under 45 ml/min/1,73 m² bør voclosporin kun anvendes, hvis fordelene opvejer risikoen, med startdosis 23,7 mg to gange dagligt. Ved eGFR under 30 anbefales det ikke, medmindre fordelene opvejer risikoen, og startdosis er da 15,8 mg to gange dagligt. Forsigtighed er også påkrævet ved svær hypertension og høj histologisk kronicitetsgrad. Følg blodtryk, kreatinin, eGFR, kalium, glukose og lægemiddelinteraktioner. Et tidligt, mindre eGFR-fald kan være hæmodynamisk, men en vedvarende eller udtalt forværring kræver dosisreduktion eller seponering.

En netværksmetaanalyse af 16 randomiserede studier fandt den højeste sandsynlighed for komplet respons med voclosporin plus mycophenolat. De indirekte sammenligninger havde dog brede konfidensintervaller og forskelle i patientudvælgelse, behandlingsprotokoller og responsdefinitioner, hvilket begrænser sikkerheden af rangordningen [16].

Klasse V

Ren klasse V har et mindre omfattende randomiseret evidensgrundlag end proliferativ lupusnefritis. Alle patienter skal have hydroxychloroquin og optimeret nyrebeskyttende behandling.

Immunsuppression anbefales ved:

• nefrotisk syndrom
• progredierende nedsat nyrefunktion
• vedvarende proteinuri over ca. 1 g pr. døgn trods behandling
• svære proteinurirelaterede komplikationer
• samtidig aktiv ekstrarenal SLE.

Mycophenolat plus glukokortikoid er et almindeligt førstevalg. Ved nefrotisk proteinuri kan voclosporin eller tacrolimus tillægges. Cyclophosphamid er et alternativ ved svær sygdom eller behandlingssvigt. Hvis biopsien viser samtidig klasse III eller IV, behandles patienten som proliferativ lupusnefritis.

Overvej tromboseprofylakse individuelt ved udtalt hypoalbuminæmi, især hvis der er yderligere risikofaktorer. Fuld antikoagulation er påkrævet ved verificeret trombose eller trombotisk antifosfolipidsyndrom.

Vedligeholdelsesbehandling

Efter respons fortsættes sædvanligvis det lægemiddel, der gav den initiale kontrol. Mycophenolat er førstevalg for de fleste. I ALMS-vedligeholdelsesstudiet var behandlingssvigt mindre hyppigt med mycophenolat end med azathioprin, 16,4 mod 32,4 procent over 36 måneder [17].

Azathioprin er et vigtigt alternativ ved:

• graviditetsønske
• graviditet
• intolerans over for mycophenolat
• stabil remission efter cyclophosphamid.

Den samlede behandlingstid bør være mindst 3 år hos patienter, der har opnået komplet respons. ACR foreslår 3 til 5 års behandling med kombineret immunsuppression [3]. Ved svær debut, gentagne recidiver, vedvarende serologisk aktivitet eller histologisk inflammation er længere behandling ofte nødvendig.

Glukokortikoiden skal så vidt muligt udtrappes før den øvrige immunsuppression. Langvarig prednisolondosis over 5 mg pr. dag bidrager til infektion, diabetes, osteoporose, hjerte-kar-sygdom og permanent organskade.

I WIN-Lupus (n = 96 af 200 planlagte) kunne det ikke vises, at seponering af mycophenolat eller azathioprin efter 2 til 3 år var ligeværdig (non-inferior) med fortsat behandling. Nyrerecidiv indtraf hos 27,3 mod 12,5 procent (forskel 14,8 procentpoint, 95 % KI −1,9 til 31,5). Svær SLE-opblussen var signifikant hyppigere efter seponering (14/44 mod 5/40, p = 0,035) [18]. Seponering skal derfor ske langsomt og selektivt, helst efter stabil komplet respons og efter fælles beslutning med patienten.

Manglende respons og refraktær lupusnefritis

Manglende respons skal ikke automatisk tolkes som behandlingsresistent inflammation. Foretag en struktureret gennemgang:

1. Bekræft adhærens og faktisk lægemiddeleksponering.
2. Kontrollér, at dosis og behandlingstid har været tilstrækkelige.
3. Udeluk infektion og lægemiddeltoksicitet.
4. Vurdér blodtryk og vedvarende hæmodynamisk proteinuri.
5. Udeluk trombotisk mikroangiopati, nyrevenetrombose og afløbshindring.
6. Overvej ny nyrebiopsi for at skelne aktiv inflammation fra kronisk skade.
7. Skift til en anden anbefalet behandlingsstrategi, eller tillæg belimumab eller calcineurinhæmmer.
8. Overvej rituximab ved vedvarende aktiv eller tilbagevendende sygdom.

I LUNAR øgede rituximab ikke signifikant andelen af patienter med renal respons sammenlignet med placebo, når begge grupper fik mycophenolat og glukokortikoider. Responsen var henholdsvis 56,9 og 45,8 procent, men studiets primære endepunkt blev ikke opnået [19]. Rituximab anvendes alligevel ved refraktær lupusnefritis, først og fremmest med støtte i observationelle data og klinisk erfaring.

Obinutuzumab er ved aktiv lupusnefritis afprøvet i fase 3-studiet REGENCY (n = 271) som tillæg til mycophenolatmofetil og glukokortikoid. Komplet renal respons i uge 76 blev opnået hos 46,4 procent mod 33,1 procent med placebo (justeret forskel 13,4 procentpoint, 95 % KI 2,0–24,8). Alvorlige bivirkninger, primært infektioner, var hyppigere med obinutuzumab [20]. En post hoc-analyse af fase 2-studiet NOBILITY viste desuden færre ugunstige sammensatte renale udfald og nyrerecidiver samt et bedre eGFR-forløb [21]. Rollen i svensk rutinebehandling skal vurderes i forhold til gældende godkendt indikation og national tilgængelighed.

Nyrebeskyttende og forebyggende behandling

Immunsuppression skal kombineres med følgende:

• ACE-hæmmer eller angiotensinreceptorblokker ved hypertension eller albuminuri, medmindre det er kontraindiceret
• individuelt blodtryksmål, sædvanligvis omkring eller under 130/80 mmHg ved proteinurisk nyresygdom
• saltrestriktion
• rygestop
• vægtkontrol og fysisk aktivitet
• statin efter samlet kardiovaskulær risiko
• undgåelse af NSAID og andre nefrotoksiske lægemidler
• korrektion af D-vitaminmangel og osteoporoseprofylakse ved glukokortikoidbehandling
• vaccination mod bl.a. influenza, pneumokokker, covid-19 og herpes zoster, når det er indiceret
• rådgivning om prævention ved teratogene lægemidler.

SGLT2-hæmmere kan overvejes ved vedvarende albuminurisk kronisk nyresygdom efter generelle nyrebeskyttende principper, men lupusnefritisspecifikke prospektive studier er fortsat begrænsede [22]. De erstatter ikke immunsuppression ved aktiv nefritis.

Risikoen for Pneumocystis jirovecii-pneumoni skal vurderes ved højdosis glukokortikoid i kombination med cyclophosphamid, mycophenolat, rituximab eller flere immunsuppressive lægemidler. Profylaksen individualiseres, da sulfonamidreaktioner er relativt hyppige ved SLE.

Graviditet og fertilitet

Graviditet bør planlægges efter mindst 6 måneders stabil remission eller lav sygdomsaktivitet. Hydroxychloroquin bør fortsættes. Azathioprin, tacrolimus og ciclosporin kan anvendes under graviditet, mens mycophenolat, methotrexat og cyclophosphamid er kontraindicerede [23].

Lavdosis acetylsalicylsyre anbefales sædvanligvis fra slutningen af første trimester for at reducere risikoen for præeklampsi. Patienter med trombotisk antifosfolipidsyndrom har behov for antikoagulation efter obstetrisk protokol. Aktiv lupusnefritis under graviditet håndteres multidisciplinært af nefrolog, reumatolog og specialiseret svangreomsorg.

Cyclophosphamid kan forårsage dosisafhængig gonadesvigt. Fertilitetsbevarende tiltag skal drøftes før behandling, når den kliniske situation tillader det.

Opfølgning og prognose

Kontrolintervaller

I de første behandlingsmåneder kontrolleres patienten sædvanligvis hver 2.-4. uge. Ved stabil respons kan intervallet forlænges til hver 1.-3. måned. Efter langvarig komplet remission kan kontroller hver 3.-6. måned være tilstrækkelige.

Ved opfølgning vurderes:

• symptomer og ekstrarenal SLE-aktivitet
• blodtryk, vægt og ødemer
• kreatinin og eGFR
• elektrolytter og albumin
• hæmatologiske parametre og levertal
• urinprotein-kreatinin-ratio
• urinstiks og sediment
• C3, C4 og anti-dsDNA
• lægemiddelbivirkninger og adhærens
• infektioner, vaccinationer og graviditetsplaner
• metabolisk og kardiovaskulær risiko.

Urinprotein-kreatinin-ratio bør følges med samme metode og helst i morgenurin. Små enkeltstående ændringer skal bekræftes, før et recidiv diagnosticeres.

Mistanke om recidiv

Nyrerecidiv mistænkes ved reproducerbar stigning i proteinuri, nyopstået glomerulær hæmaturi, stigende kreatinin eller tilbagevenden af nefrotisk syndrom. Serologisk aktivitet styrker mistanken, men er ikke diagnostisk.

Ny biopsi er særligt værdifuld, hvis:

• tidligere biopsi viste klasse II eller V
• nyrefunktionen forværres
• kronisk skade kan forklare fundene
• der er mistanke om trombotisk mikroangiopati
• behandlingsvalget afhænger af, om der foreligger proliferativ nefritis.

Den histologiske klasse ændres i omkring halvdelen af gentagne biopsier, og skift mellem proliferativ og ikke-proliferativ sygdom er hyppigt [1].

Langtidsprognose

Komplet klinisk respons er stærkt associeret med god prognose. Proteinuri under 0,7 til 0,8 g pr. døgn efter 12 måneder forudsiger lav risiko for fordobling af kreatinin eller terminal nyresvigt. Ved fortsat bedring efter nefrotisk debut kan komplet respons tage 18 til 24 måneder, uden at dette nødvendigvis indebærer behandlingssvigt [4].

Dårligere prognose ses ved lav eGFR ved debut, høj kronicitetsgrad, tubulointerstitiel skade, gentagne recidiver og manglende tidlig reduktion af proteinuri. Også partiel klinisk respons kan skjule vedvarende histologisk aktivitet. Ved uafklaret behandlingssituation kan en ny biopsi efter mindst 12 måneder give bedre prognostisk information end den oprindelige biopsi [1].

Ved terminal nyresvigt er nyretransplantation sædvanligvis den bedste nyreerstattende behandling. Transplantation planlægges helst, når SLE har været klinisk rolig. Tilbagevenden af klinisk betydningsfuld lupusnefritis i transplantatet er sjælden. En metaanalyse fandt lidt dårligere patient- og transplantatoverlevelse end ved andre årsager til terminal nyresvigt, men transplantation giver alligevel gode resultater og skal ikke undlades på grund af SLE [24].

Kilder

1. Rodriguez-Ramirez S, Wiegley N, Mejia-Vilet JM. Kidney Biopsy in Management of Lupus Nephritis: A Case-Based Narrative Review. Kidney Med 2024. PMID: 38317756
2. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 37827694
3. Sammaritano LR, Askanase A, Bermas BL et al. 2024 American College of Rheumatology Guideline for the Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis. Arthritis Rheumatol 2025. PMID: 40331662
4. Sales GTM, Macedo NJ, Reis Neto ETD et al. Current treatment of lupus nephritis: an overview of the new guidelines. J Bras Nefrol 2025. PMID: 41082628
5. Mahajan A, Amelio J, Gairy K et al. Systemic lupus erythematosus, lupus nephritis and end-stage renal disease: a pragmatic review mapping disease severity and progression. Lupus 2020. PMID: 32571142
6. Moroni G, Calatroni M, Ponticelli C. Severe lupus nephritis in the present days. Front Nephrol 2022. PMID: 37675028
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Risk of End-Stage Renal Disease in Patients With Lupus Nephritis, 1971-2015: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. Arthritis Rheumatol 2016. PMID: 26815601
8. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int 2018. PMID: 29459092
9. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D et al. Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis: lessons from long-term followup of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum 2004. PMID: 15593207
10. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lupus Nephritis Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the management of Lupus Nephritis. Kidney Int 2024. PMID: 38182286
11. Isenberg D, Appel GB, Contreras G et al. Influence of race/ethnicity on response to lupus nephritis treatment: the ALMS study. Rheumatology 2010. PMID: 19933596
12. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D et al. The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2010. PMID: 19155235
13. Furie R, Rovin BH, Houssiau F et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med 2020. PMID: 32937045
14. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM et al. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis: the AURORA 1 trial. Lancet 2021. PMID: 33971155
15. Saxena A, Ginzler EM, Gibson K et al. Safety and Efficacy of Long-Term Voclosporin Treatment for Lupus Nephritis in the Phase 3 AURORA 2 Clinical Trial. Arthritis Rheumatol 2024. PMID: 37466424
16. Dong Y, Shi J, Wang S et al. The efficacy of immunosuppressive drugs induction therapy for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis. Ren Fail 2023. PMID: 38087473
17. Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med 2011. PMID: 22087680
18. Jourde-Chiche N, Costedoat-Chalumeau N, Baumstarck K et al. Weaning of maintenance immunosuppressive therapy in lupus nephritis: results of the WIN-Lupus randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2022. PMID: 35725295
19. Rovin BH, Furie R, Latinis K et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the LUNAR study. Arthritis Rheum 2012. PMID: 22231479
20. Furie RA, Rovin BH, Garg JP et al. Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis. N Engl J Med 2025. PMID: 39927615
21. Rovin BH, Furie RA, Ross Terres JA et al. Kidney Outcomes and Preservation of Kidney Function With Obinutuzumab in Patients With Lupus Nephritis: A Post Hoc Analysis of the NOBILITY Trial. Arthritis Rheumatol 2024. PMID: 37947366
22. Nagy S, Kesselman MM. The Role of Sodium-Glucose Co-Transporter-2 Inhibitors in Treating Lupus Nephritis: A Systematic Review. Cureus 2024. PMID: 39835073
23. Tarter L, Bermas BL. Expert Perspective on a Clinical Challenge: Lupus and Pregnancy. Arthritis Rheumatol 2024. PMID: 37975160
24. Jiang W, Xu Y, Yin Q. Graft survival and mortality outcomes after kidney transplant in patients with lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail 2024. PMID: 38178546