Grogans stadieinddeling for transthyretin-amyloid kardiomyopati (ATTR-CM)

Klinisk baggrund

Wild type-transtyretin-amyloid kardiomyopati (ATTRwt) er en progressiv sygdom med dårlig prognose. I udledningskohorten var medianoverlevelsen fra diagnosen 3,6 år, og den blev ikke bedre i løbet af studieperioden [1]. Med tafamidis som eneste godkendte sygdomsmodificerende behandling er behovet for et enkelt prognostisk instrument steget. Tafamidis forbedrer overlevelsen, men effekten viser sig først efter cirka 18 måneders behandling [2]. Beslutningen handler derfor ikke kun om at identificere patienter med høj risiko, men om at udskille dem, hvis prognose er så dårlig, at en langsomt virkende behandling sandsynligvis ikke når at få effekt. Grogans stadieinddeling udfylder denne funktion ved med to alment tilgængelige biomarkører at inddele patienterne i tre prognostiske grupper på diagnosetidspunktet.

Beregning af Grogans stadieinddeling

Stadieinddelingen bygger på to biomarkører målt ved diagnosen: troponin T og NT-proBNP. Grænseværdierne er troponin T 0,05 ng/mL og NT-proBNP 3.000 pg/mL.

$$\text{Stadie I: Troponin T} < 0{,}05 \text{ ng/mL og NT-proBNP} < 3,000 \text{ pg/mL}$$

$$\text{Stadie II: én af biomarkørerne over grænseværdien}$$

$$\text{Stadie III: begge biomarkører over grænseværdien}$$

Udledningskohorten bestod af 360 patienter med ATTRwt diagnosticeret på Mayo Clinic til og med 2013 [1]. Medianalderen var 75 år (interval 47 til 94), og 91 % var mænd. De hyppigste symptomer ved præsentationen var dyspnø eller hjertesvigt (67 %) og atrieflimren eller anden atriearytmi (62 %). De multivariable prædiktorer for mortalitet var alder, ejektionsfraktion, perikardievæske, NT-proBNP og troponin T. Af disse blev troponin T og NT-proBNP udvalgt til et praktisk stadiesystem, fordi de er objektive, reproducerbare og alment tilgængelige.

Fortolkning i praksis

De tre stadier oversættes til tydeligt forskellige prognoser. I udledningskohorten var den estimerede 4-årsoverlevelse 57 % for stadie I, 42 % for stadie II og 18 % for stadie III [1]. Hazard ratio for stadie III sammenlignet med stadie I var 3,6 efter justering for alder og køn (p < 0,001).

Stadie III er ikke et absolut kontraindikationsstadie for tafamidis, men det markerer, at patienten kan have for kort forventet overlevelse til, at en langsomt virkende behandling når at få effekt. Et italiensk studie af 691 patienter med ATTRwt viste, at stadie III efter Mayo-systemet kunne stratificeres yderligere: patienter med NT-proBNP >4.200 ng/L, troponin I >92 ng/L, alder >80 år og ECOG performance status >1 havde en medianoverlevelse på kun 17 måneder mod 57 måneder for de øvrige patienter i stadie III [2]. Dette "stadie IIIb"-koncept indgår ikke i Grogans oprindelige inddeling, men illustrerer, at stadie III er en heterogen gruppe.

Validering og performance

Et japansk studie validerede Mayo-stadiesystemet hos 176 patienter med ATTRwt (medianalder 78 år, 85 % mænd) [3]. Da NT-proBNP ikke blev anvendt rutinemæssigt i Japan, blev det erstattet af BNP med en tærskel på 250 pg/mL, mens troponin T-tærsklen blev fastholdt på 0,05 ng/mL. Systemet stratificerede signifikant for både den samlede mortalitet og hjertesvigtsrelaterede indlæggelser. Patienter med to eller tre biomarkører over tærskelværdierne (svarende til stadie II og III) havde en justeret hazard ratio for død på 6,96 (95 % KI 2,88 til 16,83) sammenlignet med patienter med nul eller én afvigende biomarkør. Medianoverlevelsen i højrisikogruppen var 32,0 måneder. Studiet viste også, at stadie II kunne stratificeres yderligere med eGFR, mens stadie I og III ikke blev påvirket af at tilføje en tredje variabel.

Det italienske multicenterstudie af Milani m.fl. bekræftede, at både Mayo- og NAC/Mondor-stadiesystemerne stratificerede signifikant i en kohorte på 691 patienter med ATTRwt [2]. Da en højrisikodefinition baseret på NT-proBNP, troponin I, alder og ECOG-PS blev føjet til stadie III, blev evnen til at identificere patienter, som døde inden for 3 måneder, forbedret (AUC 0,79 mod 0,76 for det traditionelle Mayo-stadie, p = 0,012).

Et multicenterstudie fra 2025 undersøgte, om højsensitiv troponin I (hs-cTnI) kunne erstatte troponin T i Mayo-systemet [4]. Med en tærskel på 80 ng/L for hs-cTnI og NT-proBNP >3.000 ng/L blev de tre stadier reproduceret med signifikant forskellig prognose i en uafhængig valideringskohorte på 345 patienter. Det er relevant, fordi mange laboratorier i dag anvender hs-cTnI i stedet for konventionel troponin T.

Begrænsninger

Grogans stadieinddeling er udledt specifikt til ATTRwt og skal ikke anvendes ved arvelig (variant) ATTR-kardiomyopati uden separat validering. Gillmore-systemet (NAC-staging), som anvender NT-proBNP og eGFR, er valideret til både wild type og arvelig ATTR og kan være et bedre valg, når patientpopulationen er blandet [5].

Systemet bygger på biomarkører målt på ét tidspunkt og indfanger ikke sygdomsprogressionen over tid. En patient, som ved diagnosen ligger i stadie I, kan hurtigt flytte sig til stadie II eller III ved forværring, og en revurdering ved klinisk forværring er berettiget.

Stadie II er en bred mellemkategori. Som den japanske validering viste, kan eGFR tilføjes for at stratificere patienterne i stadie II yderligere, men det indgår ikke i Grogans oprindelige system [3]. En klinisk vurdering af skrøbelighed og funktionsniveau bør altid supplere stadieinddelingen, særligt ved beslutninger om tafamidis.

Nyrefunktionen indgår ikke i systemet, selv om nedsat eGFR er en uafhængig prædiktor for mortalitet ved ATTR-CM og påvirker NT-proBNP-niveauerne. Det er en svaghed, særligt hos ældre patienter med samtidigt nyresvigt, hvor et forhøjet NT-proBNP delvis kan afspejle nedsat clearance i stedet for alene hjertesvigtets sværhedsgrad.

Tærskelværdien for troponin T (0,05 ng/mL) vedrører den konventionelle troponin T-analyse. Mange laboratorier anvender i dag højsensitive metoder. Et tilpasningsstudie har vist, at hs-cTnI med en tærskel på 80 ng/L kan erstatte troponin T i systemet, men tærsklen er assayspecifik og kan ikke overføres direkte til andre hs-cTnI-metoder uden validering [4].

Kilder

1. Grogan M m.fl. Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System. J Am Coll Cardiol 2016. PMID: 27585505
2. Milani P m.fl. Predictors of Early Death in Patients With Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis. J Am Heart Assoc 2025. PMID: 39719432
3. Nakashima N m.fl. A simple staging system using biomarkers for wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy in Japan. ESC Heart Fail 2022. PMID: 35191205
4. De Michieli L m.fl. High-Sensitivity Cardiac Troponin I for Risk Stratification in Wild-Type Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2025. PMID: 40371473
5. Gillmore JD m.fl. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J 2018. PMID: 29048471