Gillmores stadieinddeling for transthyretin-amyloid kardiomyopati (ATTR-CM)

Klinisk baggrund

Transtyretin-amyloid kardiomyopati (ATTR-CM) er en progressiv og potentielt dødelig sygdom, hvor prognosen spænder fra flere års overlevelse ved tidlig diagnose til måneder ved fremskreden sygdom. Behandlingslandskabet har ændret sig grundlæggende, siden tafamidis blev godkendt, og der er kommet yderligere sygdomsmodificerende behandlinger til. I dette landskab er det afgørende ved diagnosen at kunne placere patienten i et prognostisk stadie, dels for at kunne vejlede i samtaler om prognosen, dels for at vurdere, hvornår og hvor hurtigt sygdomsmodificerende behandling bør påbegyndes.

Gillmores stadieinddeling blev netop udviklet til dette formål: med to biomarkører, som måles rutinemæssigt ved diagnosen, NT-proBNP og eGFR, hurtigt og reproducerbart at placere patienten i et af tre prognostiske stadier. Systemet kaldes i litteraturen også NAC-staging (National Amyloidosis Centre) og er det mest udbredte stadiesystem for ATTR-CM i Europa.

Beregning af Gillmores stadieinddeling

Inddelingen bygger på to variable, som ved diagnosen allerede foreligger i de fleste patienters journal: NT-proBNP i ng/L og den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) i mL/min/1,73 m². Tærsklerne er faste og binære:

$$\text{Stadie I:} \quad \text{NT-proBNP} \leq 3000 \ \text{ng/L} \ \text{og} \ \text{eGFR} \geq 45 \ \text{mL/min}$$

$$\text{Stadie III:} \quad \text{NT-proBNP} > 3000 \ \text{ng/L} \ \text{og} \ \text{eGFR} < 45 \ \text{mL/min}$$

$$\text{Stadie II:} \quad \text{kun én af variablerne afvigende}$$

Udledningskohorten bestod af 869 patienter med bekræftet ATTR-CM (553 med wild type-ATTR og 316 med arvelig variant-ATTR), som blev behandlet på UK National Amyloidosis Centre [1]. Systemet blev valideret eksternt i en fransk kohorte på 318 patienter fra Henri Mondor Teaching Hospital i Créteil [1]. Kohorterne stammer fra perioden før almindelig adgang til sygdomsmodificerende behandling, hvilket er vigtigt at have med i fortolkningen af de absolutte overlevelsestal.

Medianoverlevelsen i udledningskohorten var 69,2 måneder for stadie I, 46,7 måneder for stadie II og 24,1 måneder for stadie III (p < 0,0001) [1]. Efter justering for alder var hazard ratio for død 2,05 (95 % KI 1,54 til 2,72) for stadie II og 3,80 (95 % KI 2,73 til 5,28) for stadie III sammenlignet med stadie I [1]. Hazard ratioerne blev ikke påvirket nævneværdigt af transtyretingenotypen og blev fastholdt i den eksterne valideringskohorte [1].

Fortolkning i praksis

Stadieinddelingen omsættes til klinisk handling først og fremmest ved at styre tidspunktet for opstart af sygdomsmodificerende behandling og intensiteten i opfølgningen. En post hoc-analyse af ATTR-ACT og dens langtidsopfølgning, som omfattede 350 patienter med tilgængelig NAC-stadieinddeling, viste, at tafamidis reducerede mortaliteten signifikant i stadie I (HR 0,43, p < 0,001) og stadie II (HR 0,51, p = 0,003) med en numerisk tendens i stadie III (HR 0,75, p = 0,298) [2]. Ved studiets afslutning var den samlede dødelighed 36 % vs. 61 % i stadie I, 55 % vs. 74 % i stadie II og 69 % vs. 88 % i stadie III for henholdsvis kontinuerlig tafamidis og placebo efterfulgt af tafamidis [2].

Et vigtigt budskab fra behandlingsdataene er, at overlevelseskurverne for tafamidis vs. placebo skilles tidligt i stadie I, men først senere i stadie II og III [2]. Det understreger værdien af tidlig diagnose og hurtig behandlingsstart.

Validering og performance

Den oprindelige eksterne validering i den franske kohorte (318 patienter) bekræftede, at hazard ratioerne blev fastholdt [1]. Siden er systemet afprøvet i en nutidig kohorte i tafamidis-æraen. Skov m.fl. undersøgte 441 patienter med nydiagnosticeret ATTR-CM på Mayo Clinic fra 2019 til 2023, hvoraf 85 % startede tafamidis, og 94 % havde wild type-ATTR [3]. Treårsoverlevelsen efter NAC-systemet var 92,0 % for stadie I, 67,5 % for stadie II og 47,0 % for stadie III [3]. Sammenlignet med det modificerede Mayo-system (som anvender højsensitiv troponin T >65 ng/L og NT-proBNP >3000 ng/L) præsterede NAC-systemet ligeværdigt: de tilsvarende treårsoverlevelser for Mayo-stadierne var 92,3 %, 71,6 % og 43,5 % [3]. Begge systemer adskilte altså klinisk meningsfulde prognostiske grupper, også i en kohorte, hvor størstedelen var i sygdomsmodificerende behandling.

Der er foreslået en udvidet version af NAC-systemet med fire stadier, hvor stadie IV defineres ved NT-proBNP >10.000 ng/L [2,3]. I den nutidige Mayo-kohorte havde stadie IV en treårsoverlevelse på 34,4 %, hvilket identificerede en gruppe med meget høj mortalitet, som ikke adskilles inden for stadie III i det oprindelige tretrinssystem [3]. Denne udvidelse indgår dog ikke i den beregner, der præsenteres her.

Der findes ingen publiceret c-statistik eller formel kalibreringsanalyse for NAC-systemet i den oprindelige udledningsartikel, da systemet er en tærskelbaseret inddeling og ikke en kontinuert risikomodel. Performance er i stedet evalueret ved Kaplan-Meier-analyse og Cox-regression i samtlige publicerede kohorter.

Begrænsninger

Systemet er valideret til ATTR-CM (både wild type og arvelig variant) og skal ikke anvendes ved letkædeamyloidose (AL-amyloidose), hvor biomarkørmønstret og prognosen er anderledes. Det kan heller ikke anvendes hos patienter, hvor NT-proBNP eller eGFR ikke kan fortolkes meningsfuldt, for eksempel ved terminalt nyresvigt i dialyse, hvor eGFR ikke afspejler den underliggende nyrefunktion, og hvor NT-proBNP er kumulativt forhøjet uafhængigt af amyloidsygdommens sværhedsgrad.

En grundlæggende begrænsning er, at udledningskohorten blev indsamlet før æraen med sygdomsmodificerende behandling [1,4]. De absolutte overlevelsestal fra 2018 afspejler altså en naturhistorie, som ikke længere gælder for patienter, der starter tafamidis eller andre behandlinger i et tidligt stadie. Den nutidige validering af Skov m.fl. viser, at overlevelsen i samtlige stadier er betydeligt bedre i dag end i udledningskohorten [3], men at den relative rækkefølge mellem stadierne bevares.

NT-proBNP påvirkes af alder, nyrefunktion, atrieflimren og ubehandlet hjertesvigt af anden genese. En patient med ATTR-CM og samtidig kronisk nyresygdom af anden årsag kan havne i stadie III på grund af et nyresvigt, som ikke er amyloidrelateret, hvilket overdriver den amyloidspecifikke prognose. Omvendt kan en patient med tidlig ATTR-CM, men samtidig atrieflimren have et moderat forhøjet NT-proBNP, som skubber værdien over 3000 ng/L og dermed flytter patienten til stadie II trods begrænset amyloidinfiltration.

Systemet tager ikke højde for funktionsklasse (NYHA), diuretikadosis eller skrøbelighed, som alle bærer uafhængig prognostisk information [4]. Columbia-risikomodellen, som føjer NYHA-klasse og diuretikadosis ved baseline til de biomarkørbaserede stadiesystemer, har vist sig at forbedre den prognostiske performance [4]. Til klinisk beslutningstagning bør Gillmores stadieinddeling derfor suppleres med en vurdering af funktionskapacitet og komorbiditet og ikke bruges som eneste grundlag.

Kilder

1. Gillmore JD, Damy T, Fontana M, m.fl. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2018;39(30):2799-2806. PMID: 29048471
2. Damy T, Wang R, Maurer MS, m.fl. Long-term efficacy of tafamidis in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy by National Amyloidosis Centre stage. Eur J Heart Fail. 2025;27(12):2998-3009. PMID: 40488446
3. Skov JK, Clemmensen TS, Scott CG, m.fl. Utility of Prognostic Staging Systems in Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy in the Era of Available Disease-Modifying Treatment. J Am Heart Assoc. 2026;15(16):e048585. PMID: 42568056
4. Vaishnav J, Bampatsias D, Boursiquot BC, m.fl. Disease Prognosis and Progression in Transthyretin Amyloidosis: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2026;4:120-136. PMID: 42017563