Covid-19: klinisk billede, diagnostik og behandling

Sammenfatning

Covid-19 forårsages af SARS-CoV-2 og spænder fra asymptomatisk infektion til viral luftvejsinfektion, pneumonitis, hypoksæmisk respirationssvigt og multiorgansvigt. Inkubationstiden for omikronvarianterne BA.1, BA.2 og BA.5 var i gennemsnit omkring 3,5 til 4 dage, og smitte kan ske før symptomdebut [1]. Høj alder er den vigtigste risikofaktor for svær sygdom. Risikoen øges også ved immunsuppression, svær overvægt, diabetes, kronisk hjerte-, lunge- eller nyresygdom, graviditet og flere samtidige sygdomme. Vaccination beskytter bedre og mere varigt mod sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse, og mod død end mod infektion [2,3].

Diagnosen bekræftes i første række med nukleinsyreamplifikationstest, sædvanligvis RT-PCR. Antigentest har høj specificitet men lavere sensitivitet, især tidligt eller sent i forløbet. En negativ antigentest udelukker derfor ikke covid-19 ved tydelig klinisk mistanke [4,5]. Røntgen af thorax eller computertomografi (CT) anvendes til at vurdere pneumoni og komplikationer, ikke til alene at fastslå infektionen.

Patienter med let sygdom og lav risiko har behov for symptomatisk behandling. Patienter med høj risiko for progression bør vurderes tidligt med henblik på antiviral behandling. Nirmatrelvir med ritonavir inden for 5 dage er sædvanligvis førstevalg, når interaktioner og nyrefunktion tillader det. Intravenøst remdesivir i 3 dage, påbegyndt inden for 7 dage, er et alternativ. Systemiske kortikosteroider skal ikke gives alene mod covid-19 uden hypoksæmi. Ved covid-19, der kræver hospitalsindlæggelse med iltbehov, gives dexamethason 6 mg dagligt i højst 10 dage. Ved hurtigt progredierende hypoksæmi og systemisk inflammation bør yderligere immunmodulering med baricitinib eller tocilizumab overvejes. Alle indlagte patienter skal risikovurderes for venøs tromboemboli og blødning.

Baggrund og epidemiologi

SARS-CoV-2 er et kappebærende RNA-virus, der hovedsageligt spredes via virusholdige luftvejspartikler. Risikoen for overførsel er størst ved tæt, langvarig kontakt, især indendørs og ved mangelfuld ventilation. Smitsomhed før symptomdebut bidrager væsentligt til spredningen.

Virussets egenskaber har ændret sig i løbet af pandemien. I en systematisk oversigt var den estimerede gennemsnitlige inkubationstid 6,5 dage for den oprindelige virusstamme, 4,6 dage for delta og 3,5 til 4,1 dage for tidlige omikronvarianter. Det serielle interval var kortere end inkubationstiden, hvilket understøtter betydelig præsymptomatisk smitte [1]. Inkubationstid og smitteperiode påvirkes også af tidligere infektion, vaccination, alder og immunsuppression.

Den individuelle risiko for et alvorligt forløb er i dag betydeligt lavere end i pandemiens første år. Dette skyldes vaccination, immunitet efter gennemgået infektion, ændrede virusvarianter og effektiv behandling. Risikoen er dog ulige fordelt. En europæisk metaanalyse omfattende mere end 56 millioner personer estimerede vaccineeffektiviteten mod alvorlige udfald til 87 procent efter basisvaccination og 88 procent efter booster-dosis. Beskyttelsen mod omikroninfektion var betydeligt lavere og aftog hurtigere end beskyttelsen mod svær sygdom [2].

Risikofaktorer for svær covid-19

Risikovurderingen skal sammenholde alder, vaccinationsstatus, tid siden seneste vaccinedosis eller infektion, komorbiditet, grad af immunsuppression og aktuel klinisk tilstand. Risikoen er især øget ved:

• høj alder, først og fremmest over 75 år
• organ- eller stamcelletransplantation
• hæmatologisk malignitet eller igangværende kemoterapi
• B-celledepleterende behandling
• højdosis kortikosteroider eller anden betydende immunsuppression
• kronisk nyresygdom, især fremskreden nyresvigt
• kronisk lungesygdom, herunder kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og svær interstitiel lungesygdom
• hjertesvigt, iskæmisk hjertesygdom eller cerebrovaskulær sygdom
• diabetes
• svær overvægt
• graviditet
• flere samtidige kroniske sygdomme.

I omikronæraen har cerebrovaskulær sygdom, KOL, diabetes, hjertesygdom og hjertesvigt fortsat været associeret med øget risiko for hospitalsindlæggelse eller død. De rapporterede relative risici lå i en metaanalyse mellem 1,27 og 1,78 afhængigt af sygdom og udfald [3]. En enkelt diagnose indebærer dog ikke automatisk behandlingsindikation. Den absolutte gevinst ved antiviral behandling er størst, når flere risikofaktorer forekommer samtidig, eller når immunresponset på vaccination sandsynligvis er nedsat.

Patofysiologi

SARS-CoV-2 binder via sit spikeprotein til ACE2 og anvender blandt andet proteasen TMPRSS2 til celleindtrængning. Virusset replikerer initialt primært i de øvre luftvejes epitel. Ved sværere sygdom involveres de nedre luftveje og alveolerne.

Tidligt i forløbet dominerer virusreplikationen. Dette forklarer, hvorfor antivirale lægemidler har størst effekt, når de gives i de første dage. Ved svær sygdom tilkommer dysreguleret inflammation, alveolær skade, endoteldysfunktion og immunotrombose. Disse processer kan forårsage diffus alveolær skade, ventilations-perfusions-mismatch, mikrovaskulær trombose og akut lungesvigt (ARDS).

Covid-19 kan også give ekstrapulmonal sygdom. Foreslåede mekanismer er direkte viral vævsskade, endotelskade, komplement- og koagulationsaktivering, dysreguleret immunrespons samt forstyrrelse af renin-angiotensin-systemet. De kliniske manifestationer omfatter venøs og arteriel trombose, myokardieskade, arytmi, akut nyreskade, leverpåvirkning, neurologiske komplikationer og gastrointestinale symptomer [6].

Den kliniske konsekvens er, at behandlingen skal tilpasses sygdomsfasen. Antiviral behandling skal iværksættes tidligt. Immunmodulerende behandling anvendes ved hypoksæmisk inflammatorisk sygdom, men kan være virkningsløs eller skadelig ved let infektion uden iltbehov.

Klinisk billede

Almindelige symptomer

Symptombilledet overlapper med andre virale luftvejsinfektioner. Almindelige manifestationer er:

• ondt i halsen
• hoste
• feber eller kulderystelser
• snue og tilstoppet næse
• hovedpine
• træthed
• muskel- og ledsmerter
• dyspnø
• nedsat lugte- eller smagssans
• kvalme, opkastning eller diarré.

I en systematisk oversigt over tidligere pandemifaser var feber og hoste hyppigst. Medianprævalensen var 73 procent for feber og 52 procent for hoste. Tab af lugte- eller smagssans blev rapporteret hos omkring 45 procent, men er mindre fremtrædende ved senere omikronvarianter [7]. Symptomhyppigheder fra tidlige pandemifaser kan ikke direkte overføres til nutidens vaccinerede befolkning.

Hos ældre og immunsupprimerede kan feber mangle. Konfusion, fald, nedsat almentilstand eller forværring af en kronisk sygdom kan dominere. Hypoksæmien kan være mere udtalt end den subjektive åndenød.

Klinisk sværhedsgrad

Grænsen for alvorlig hypoksæmi skal vurderes i forhold til patientens normale saturation. En tidligere lungerask patient med saturation under 94 procent i hvile bør vurderes hurtigt. Hos patienter med kronisk hypoksæmi anvendes et individuelt målinterval.

Tegn på forværring

Akut vurdering er påkrævet ved:

• nytilkommen eller tiltagende dyspnø
• saturation under individuel målværdi
• hurtigt stigende iltbehov
• respirationsfrekvens over 24 til 30 pr. minut
• cyanose eller udtalt respirationsarbejde
• nytilkommen konfusion eller bevidsthedspåvirkning
• hypotension, oliguri eller andre tegn på organsvigt
• brystsmerter, hæmoptyse eller ensidig hævelse af benet
• forværring efter initial bedring.

Klinisk forværring i anden sygdomsuge taler for pneumonitis, inflammatorisk progression, tromboemboli eller sekundær infektion. Ved senere varianter og eksisterende immunitet kan tidsforløbet være kortere.

Laboratoriemønster ved svær sygdom

Lymfopeni, trombocytopeni og forhøjede niveauer af CRP, D-dimer, LDH, kreatinin, transaminaser og procalcitonin er associeret med dårligere prognose. I en metaanalyse var forhøjet CRP associeret med godt firedoblet odds for ugunstigt udfald, lymfopeni med godt tredoblet odds og forhøjet LDH med omtrent femdoblet odds [8]. Disse markører er prognostiske, men ikke specifikke, og skal ikke alene styre behandlingen.

Børn

Børn har oftest asymptomatisk eller let infektion. Feber, hoste, hovedpine, tilstoppet næse og muskelsmerter er almindelige symptomer. I perioden før omikron var omkring halvdelen af de rapporterede infektioner lette og omkring 30 procent asymptomatiske. Svær eller kritisk sygdom blev rapporteret hos ca. 6 procent, men estimaterne var stærkt påvirket af selektion af hospitalspatienter og overvurderer sandsynligvis risikoen i befolkningen [9].

Børn med kronisk neurologisk sygdom, svær overvægt, hjerte- eller lungesygdom, immunsuppression eller flere komorbiditeter har højere risiko. Spædbørn kan have behov for vurdering på hospital ved spisebesvær, apnø, dehydrering eller påvirket almentilstand.

Multisystemisk inflammatorisk syndrom hos børn, MIS-C, er en sjælden postinfektiøs komplikation, der sædvanligvis optræder flere uger efter infektionen. Langvarig feber sammen med gastrointestinale symptomer, mukokutan inflammation, kredsløbspåvirkning eller multiorganpåvirkning skal føre til akut pædiatrisk vurdering.

Udredning og diagnostik

Initial vurdering

Anamnesen bør omfatte:

• symptomdebut og dynamik
• kendt eksposition
• tidligere covid-19 og vaccination
• lægemidler og interaktionsrisiko
• nyre- og leverfunktion
• komorbiditet og immunsuppression
• graviditet
• patientens normale funktionsniveau og saturation.

Undersøgelsen skal som minimum omfatte almentilstand, respirationsfrekvens, saturation, puls, blodtryk, temperatur og lungeauskultation. Vurder respirationsarbejde, væskestatus, bevidsthedsniveau og tegn på tromboembolisk eller bakteriel komplikation.

Virologisk diagnostik

RT-PCR eller anden nukleinsyreamplifikation er referencemetoden ved klinisk diagnostik. Testen har høj analytisk sensitivitet og kan udføres på prøve fra nasopharynx, næse, svælg eller spyt afhængigt af den validerede metode. Nukleinsyreamplifikation anbefales til symptomatiske patienter, når resultatet har betydning for behandling, infektionshygiejne eller differentialdiagnostik [4].

En negativ test udelukker ikke infektion. Falsk negative resultater kan skyldes prøvetagning for tidligt eller for sent, mangelfuld prøvetagning eller infektion hovedsageligt i de nedre luftveje. Ved stærk mistanke og negativ prøve fra de øvre luftveje kan en ny prøve efter 24 til 48 timer eller en prøve fra de nedre luftveje overvejes.

PCR-testen kan forblive positiv i uger efter gennemgået infektion og påviser ikke nødvendigvis smitsomt virus. Lave cyklustærskelværdier kan tale for en større mængde virus-RNA, men resultater fra forskellige platforme er ikke direkte sammenlignelige og skal ikke alene anvendes til at afgøre smitsomhed eller behandlingsbehov.

Antigentest

Antigentest giver hurtigt svar og har høj specificitet, men lav til moderat sensitivitet sammenlignet med nukleinsyreamplifikation. Sensitiviteten er bedst i de første symptomdage, når virusmængden er høj. En positiv antigentest hos en symptomatisk person kan sædvanligvis betragtes som bekræftende. En negativ test ved tydelig mistanke bør gentages eller følges op af RT-PCR [5].

Serologi har ingen central rolle i diagnostikken af akut infektion. Antistofresponset udvikles for sent og påvirkes af vaccination og tidligere infektion. Serologi kan i udvalgte tilfælde bidrage ved retrospektiv diagnostik, immundefektudredning eller mistanke om postinfektiøst syndrom.

flowchart TD
A["Mistænkt covid-19"] --> B["Antigentest eller<br>RT-PCR; gentag ved<br>negativ test og<br>stærk mistanke"]
B --> C["Hypoksæmi eller<br>almenpåvirkning?"]
C -->|Nej| D["Høj risiko og højst<br>5 dage siden<br>symptomdebut?"]
D -->|Ja| E["Nirmatrelvir med<br>ritonavir, ellers<br>remdesivir inden for<br>7 dage"]
D -->|Nej| F["Symptomatisk<br>behandling og<br>alarmsymptomer"]
C -->|Ja| G["Vurdering på hospital<br>med blodprøver<br>og røntgen af thorax"]
G --> H["Behov for ilt?"]
H -->|Nej| I["Tromboseprofylakse<br>uden rutinemæssig<br>kortikosteroid"]
H -->|Ja| J["Dexamethason 6 mg<br>dagligt, ilt<br>og tromboseprofylakse"]
J --> K["Tillæg af<br>baricitinib eller<br>tocilizumab ved<br>stigende iltbehov"]

Håndtering ved mistænkt covid-19. Forløbet deles af spørgsmålet om hypoksæmi eller almenpåvirkning: den stabile patient vurderes med henblik på tidlig antiviral behandling, mens den påvirkede patient udredes på hospital og behandles efter iltbehov. Kortikosteroid gives ved iltbehov, ikke ved positiv test i sig selv [4,5,11,13,16].

Laboratorieudredning

Ved let ambulant infektion er der sædvanligvis ikke behov for laboratorieudredning. Før antiviral behandling kan det være nødvendigt at kontrollere kreatinin, eGFR og levertal.

Ved sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse, er følgende ofte relevante:

• hæmatologiske tal med differentialtælling
• CRP
• natrium, kalium og kreatinin
• levertal og albumin
• glukose
• blodgas ved hypoksæmi eller udtalt respirationsarbejde
• troponin og NT-proBNP ved mistanke om hjertepåvirkning
• D-dimer, når lungeemboli eller anden tromboemboli mistænkes.

D-dimer er ofte forhøjet ved covid-19 og skal ikke anvendes som generel screening for lungeemboli. En normal værdi kan, sammen med lav klinisk sandsynlighed og en valideret diagnostisk algoritme, bidrage til at udelukke venøs tromboemboli.

Billeddiagnostik

Røntgen af thorax er førstevalgsundersøgelsen ved luftvejssymptomer, der kræver hospitalsindlæggelse. Typiske fund er bilaterale perifere eller basale infiltrater, men et normalt røntgen af thorax udelukker ikke tidlig pneumoni.

CT af lungerne kan overvejes ved diskrepans mellem klinik og røntgen af thorax, mistanke om komplikation eller behov for anden differentialdiagnostik. CT-pulmonal angiografi udføres ved klinisk mistanke om lungeemboli. Billeddiagnostik skal ikke anvendes som eneste metode til at bekræfte SARS-CoV-2-infektion.

Mikrobiologisk udredning

Ved luftvejsinfektion, der kræver hospitalsindlæggelse, bør samtidig influenza og RSV overvejes, gerne med multiplexanalyse, når en sådan er tilgængelig. Bloddyrkning, ekspektoratdyrkning og urinantigen tages ved klinisk mistanke om bakteriel pneumoni eller sepsis.

Differentialdiagnoser

Bakteriel infektion samtidig med den initiale virusinfektion er betydeligt mindre almindelig end sekundær, hospitalserhvervet infektion hos langvarigt indlagte eller respiratorbehandlede patienter. De publicerede prævalenser varierer betydeligt afhængigt af definition, og om sekundære infektioner medregnes [10]. Antibiotika skal derfor ikke gives rutinemæssigt ved ukompliceret covid-19.

Behandling

Grundprincipper

Behandlingen styres af to spørgsmål:

1. Er der høj risiko for progression, så tidlig antiviral behandling kan mindske hospitalsindlæggelse eller død?
2. Har patienten hypoksæmisk inflammatorisk sygdom, der begrunder kortikosteroid og eventuelt yderligere immunmodulering?

Tilgængelighed, godkendte indikationer og prioriteringsregler for antivirale lægemidler kan være forskellige i Sverige og i den internationale litteratur. Kontrollér gældende regionale retningslinjer, produktresumé og tilgængelighed.

Let sygdom uden risikofaktorer

Anbefal væske, mobilisering efter evne og paracetamol ved feber eller smerter. NSAID kan anvendes, hvis det i øvrigt er hensigtsmæssigt. Patienten skal have tydelig information om alarmsymptomer, og om hvor vedkommende skal henvende sig ved forværring.

Antibiotika, systemiske kortikosteroider, inhalationssteroider, antikoagulantia eller trombocythæmmere skal ikke iværksættes rutinemæssigt alene på grund af en positiv SARS-CoV-2-test.

Tidlig antiviral behandling

Nirmatrelvir med ritonavir

Nirmatrelvir hæmmer SARS-CoV-2-proteasen. Ritonavir hæmmer CYP3A og øger eksponeringen for nirmatrelvir. Behandlingen skal startes så hurtigt som muligt og senest inden for 5 dage fra symptomdebut.

I EPIC-HR-studiet med uvaccinerede højrisikopatienter reducerede behandling inden for 5 dage risikoen for covid-19-relateret hospitalsindlæggelse eller død fra 6,31 til 0,77 procent. Den relative risikoreduktion var 87,8 procent [11]. Den absolutte gevinst er mindre i en vaccineret befolkning med lavere baselinerisiko. Observationelle data fra omikronperioden understøtter dog færre hospitalsindlæggelser og lavere mortalitet hos højrisikopatienter [12].

Ritonavir giver omfattende lægemiddelinteraktioner. Kontrollér altid samtlige ordinationer, herunder antiarytmika, antikoagulantia, immunsupprimerende lægemidler, antiepileptika, statiner og naturlægemidler. Nogle interaktioner kan håndteres med midlertidig pause eller dosisjustering, andre udgør en kontraindikation.

Ved eGFR 30 til 59 ml/min anvendes reduceret dosis nirmatrelvir. Ved eGFR under 30 ml/min, herunder hæmodialyse, gives ifølge produktresuméet nirmatrelvir 300 mg plus ritonavir 100 mg én gang dag 1, derefter 150 mg plus 100 mg én gang dagligt dag 2 til 5. På dialysedage gives dosis efter dialysen. Leverinsufficiens kan også begrænse anvendelsen.

Remdesivir

Remdesivir hæmmer viral RNA-polymerase. Til ambulante højrisikopatienter gives intravenøs behandling i 3 dage, påbegyndt inden for 7 dage fra symptomdebut. I PINETREE-studiet blev hospitalsindlæggelse eller død reduceret fra 5,3 til 0,7 procent, svarende til en relativ risikoreduktion på 87 procent [13].

Remdesivir er særligt relevant, når nirmatrelvir med ritonavir ikke kan anvendes på grund af interaktioner, men kræver intravenøs administration tre dage i træk. Levertal bør kontrolleres før og under behandlingen. Der skal tages hensyn til nyrefunktion og gældende produktinformation.

Molnupiravir

Molnupiravir har svagere og mere usikker klinisk effekt end nirmatrelvir med ritonavir og remdesivir. Netværksmetaanalyser har fundet nirmatrelvir med ritonavir mere effektivt til at forebygge hospitalsindlæggelse [14]. Betydelige upublicerede studiedata og inkonsistente resultater begrænser evidensen yderligere [15]. Præparatet bør derfor kun overvejes, når mere effektive alternativer ikke findes, og når det er godkendt og tilgængeligt. Det må ikke anvendes under graviditet.

Hospitalsindlæggelse uden iltbehov

Systemisk kortikosteroid skal ikke gives alene på grund af covid-19. I RECOVERY sås ingen mortalitetsgevinst hos patienter uden behov for ilt, og resultatet var foreneligt med mulig skade [16].

Remdesivir kan overvejes tidligt hos udvalgte højrisikopatienter, der er indlagt, men endnu ikke har udviklet fremskredent respirationssvigt. Behandlingsbeslutningen bør tage højde for symptomvarighed, sandsynlig aktiv virusreplikation og grad af immunsuppression.

Hospitalsindlæggelse med iltbehov

Dexamethason

Dexamethason 6 mg én gang dagligt, peroralt eller intravenøst, gives i op til 10 dage eller til udskrivelse. I RECOVERY reducerede behandlingen 28-dagesmortaliteten hos patienter i invasiv ventilation og hos patienter i iltbehandling uden invasiv ventilation [16].

Højere dosis er ikke rutinemæssigt bedre. Hos patienter, der kun havde behov for almindelig iltbehandling, øgede dexamethason 20 mg dagligt efterfulgt af 10 mg dagligt mortaliteten sammenlignet med sædvanlig lavdosisbehandling, fra 12 til 19 procent. Højdosisgruppen havde også mere hyperglykæmi og sekundær pneumoni [17].

Kontrollér glukose, og vær opmærksom på delirium, væskeretention, sekundær infektion og gastrointestinal blødning. Hvis patienten allerede har en anden indikation for kortikosteroid, tilpasses behandlingen individuelt.

Remdesivir under indlæggelse

I ACTT-1 forkortede remdesivir mediantiden til restitution fra 15 til 10 dage hos indlagte patienter med nedre luftvejsinfektion. Den tydeligste effekt sås hos patienter i lavflow-iltbehandling. Studiet viste ingen statistisk signifikant mortalitetsreduktion [18]. Gevinsten er sandsynligvis størst, når behandlingen iværksættes tidligt og før invasiv ventilation er påbegyndt.

Tocilizumab

Tocilizumab, en IL-6-receptorhæmmer, kan gives til patienter med hypoksæmi, systemisk inflammation og hurtigt stigende iltbehov, sædvanligvis som tillæg til dexamethason. I RECOVERY blev patienter med saturation under 92 procent eller iltbehov samt CRP på mindst 75 mg/L inkluderet. Mortaliteten faldt fra 35 til 31 procent [19]. En metaanalyse af 27 randomiserede studier fandt lavere 28-dagesmortalitet med IL-6-hæmmere, især når der samtidig blev givet kortikosteroid [20].

Behandlingen bør gives tidligt ved klinisk forværring. Undgå eller individualiser ved ukontrolleret bakteriel infektion, udtalt neutropeni, trombocytopeni, kraftigt forhøjede transaminaser eller kendt risiko for gastrointestinal perforation.

Baricitinib

Baricitinib hæmmer JAK1 og JAK2 og kan anvendes som tillæg til dexamethason hos patienter med iltbehov og progredierende inflammation. I RECOVERY faldt 28-dagesmortaliteten fra 14 til 12 procent. En opdateret metaanalyse af ni studier viste omkring 20 procents relativ mortalitetsreduktion [21]. Placebokontrollerede data har givet særligt stærk støtte til baricitinib blandt de immunmodulerende alternativer [22].

Dosisreduktion er påkrævet ved nedsat nyrefunktion, og præparatet bør sædvanligvis undgås ved fremskreden nyresvigt. Kontrollér hæmatologiske tal, levertal og infektionsrisiko.

Baricitinib og tocilizumab betragtes som regel som alternative tillæg til kortikosteroid. Samtidig anvendelse af begge kræver særlig specialistvurdering, da sikkerhedsdata er begrænsede.

Lægemiddeldoser

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Absolut andel patienter med udfaldet i behandlings- og kontrolgruppe i fire randomiserede studier ved covid-19",
  "width": "container",
  "height": 250,
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "Nirmatrelvir med ritonavir, ambulant|hospitalsindlæggelse eller død inden for 28 dage", "grupp": "Kontrol", "andel": 6.31, "etikett": "6,31 %"},
      {"studie": "Nirmatrelvir med ritonavir, ambulant|hospitalsindlæggelse eller død inden for 28 dage", "grupp": "Behandling", "andel": 0.77, "etikett": "0,77 %"},
      {"studie": "Remdesivir, ambulant|hospitalsindlæggelse eller død inden for 28 dage", "grupp": "Kontrol", "andel": 5.3, "etikett": "5,3 %"},
      {"studie": "Remdesivir, ambulant|hospitalsindlæggelse eller død inden for 28 dage", "grupp": "Behandling", "andel": 0.7, "etikett": "0,7 %"},
      {"studie": "Tocilizumab, indlagte|død inden for 28 dage", "grupp": "Kontrol", "andel": 35, "etikett": "35 %"},
      {"studie": "Tocilizumab, indlagte|død inden for 28 dage", "grupp": "Behandling", "andel": 31, "etikett": "31 %"},
      {"studie": "Baricitinib, indlagte|død inden for 28 dage", "grupp": "Kontrol", "andel": 14, "etikett": "14 %"},
      {"studie": "Baricitinib, indlagte|død inden for 28 dage", "grupp": "Behandling", "andel": 12, "etikett": "12 %"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "studie",
      "type": "nominal",
      "sort": null,
      "title": null,
      "axis": {"labelLimit": 250, "labelFontSize": 11, "labelExpr": "split(datum.label, '|')", "domain": false, "ticks": false}
    },
    "yOffset": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Kontrol", "Behandling"]},
    "color": {
      "field": "grupp",
      "type": "nominal",
      "title": null,
      "sort": ["Kontrol", "Behandling"],
      "scale": {"domain": ["Kontrol", "Behandling"], "range": ["#b0442c", "#0e7490"]},
      "legend": {"orient": "top", "labelFontSize": 12}
    }
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "height": {"band": 0.8}},
      "encoding": {
        "x": {
          "field": "andel",
          "type": "quantitative",
          "title": "Andel med udfaldet (procent)",
          "scale": {"domain": [0, 40]},
          "axis": {"values": [0, 10, 20, 30, 40], "grid": true, "titleFontSize": 12}
        }
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 5, "fontSize": 11.5},
      "encoding": {
        "x": {"field": "andel", "type": "quantitative"},
        "text": {"field": "etikett"},
        "color": {"value": "#4a4a55"}
      }
    }
  ]
}

Absolut andel patienter med udfaldet i henholdsvis behandlings- og kontrolgruppen i fire randomiserede studier, som artiklen citerer. De to øverste rækker angiver hospitalsindlæggelse eller død inden for 28 dage hos ambulante højrisikopatienter, de to nederste 28-dagesmortalitet hos indlagte patienter med hypoksæmi, og rækkerne skal derfor ikke sammenlignes med hinanden. Figuren viser, at en relativ risikoreduktion på næsten 90 procent ved tidlig antiviral behandling svarer til en absolut forskel på nogle få procentpoint, og at EPIC-HR omfattede uvaccinerede patienter [11,13,19,21].

Ilt og respirationsstøtte

Ilt titreres sædvanligvis til en saturation på 92 til 96 procent. Hos patienter med risiko for hyperkapnisk respirationssvigt anvendes ofte målintervallet 88 til 92 procent.

Ved utilstrækkelig iltning med konventionel iltbehandling bør high flow-iltbehandling overvejes. Retningslinjen fra European Respiratory Society (ERS) foreslår high flow-iltbehandling frem for konventionel iltbehandling ved akut hypoksæmisk respirationssvigt [23]. Non-invasiv ventilation er særligt relevant ved samtidig KOL-eksacerbation med hyperkapni eller kardiogent lungeødem.

Vågent bugleje kan forsøges hos samarbejdsvillige patienter med hypoksæmisk respirationssvigt, især ved high flow-iltbehandling. En metaanalyse af 17 randomiserede studier fandt reduceret risiko for intubation, 24,2 sammenlignet med 29,8 procent, men ingen sikker effekt på mortaliteten [24]. Tiltaget må ikke forsinke intubation ved udtrætning, forværret gasudveksling eller kredsløbssvigt.

Invasiv ventilation følger etablerede principper for lungeprotektiv ventilation ved ARDS, med lavt tidalvolumen, individualiseret PEEP og bugleje ved moderat eller svær ARDS. ECMO kan overvejes ved refraktær hypoksæmi hos nøje udvalgte patienter.

Tromboseprofylakse og antikoagulation

Alle indlagte patienter skal vurderes med henblik på farmakologisk tromboseprofylakse, medmindre der foreligger kontraindikation. Lavmolekylært heparin er sædvanligvis førstevalg. Doseringen følger præparatets produktresumé og lokale retningslinjer under hensyntagen til vægt, nyrefunktion og blødningsrisiko.

Ved kritisk sygdom uden bekræftet trombose anbefales profylaktisk intensitet frem for intermediær eller terapeutisk intensitet. Hos ikke-kritisk syge patienter på sengeafsnit kan terapeutisk heparindosis overvejes ved høj tromboserisiko og lav blødningsrisiko, men evidensen er usikker. Rutinemæssig antikoagulerende profylakse efter udskrivelse anbefales ikke [25].

Bekræftet lungeemboli, dyb venetrombose, atrieflimren eller anden etableret indikation behandles i henhold til de sædvanlige retningslinjer. Ved samtidig behandling med nirmatrelvir med ritonavir skal der tages hensyn til interaktioner med direkte orale antikoagulantia.

Antibiotika

Giv ikke antibiotika rutinemæssigt. Start empirisk behandling, når klinik, mikrobiologi eller radiologi taler for bakteriel pneumoni eller sepsis. Hvis dyrkninger og klinisk forløb ikke understøtter bakteriel infektion, skal behandlingen revurderes tidligt. Sekundære infektioner er hyppigere ved langvarig intensiv behandling, invasiv ventilation og immunsuppression [10].

Behandlinger, der ikke anbefales rutinemæssigt

Følgende skal ikke anvendes som specifik covid-19-behandling uden for kliniske studier eller anden etableret indikation:

• hydroxychloroquin
• ivermectin
• azithromycin uden mistanke om bakteriel infektion
• colchicin
• fluconazol eller andre antimykotika uden svampeinfektion
• rekonvalescentplasma til immunkompetente patienter
• rutinemæssige vitaminer eller kosttilskud i farmakologiske doser.

Neutraliserende monoklonale antistoffer har hurtigt mistet effekt, efterhånden som virusvarianterne har ændret sig. Ved den seneste opgørelse fandtes der ingen generelt anbefalede behandlingsantistoffer med sikker aktivitet mod de dengang cirkulerende varianter [12]. Eventuelle fremtidige præparater skal vurderes i forhold til aktuel variantfølsomhed og svensk tilgængelighed.

Graviditet

Graviditet øger risikoen for svær covid-19. Behandlingsindikationerne bør grundlæggende være de samme som for ikke-gravide, men valget af antiviralt og immunmodulerende lægemiddel kræver obstetrisk og infektionsmedicinsk vurdering.

Hospitalsindlæggelse skal styres af moderens kliniske tilstand, ikke af en positiv test i sig selv. Kejsersnit eller igangsættelse af fødsel er ikke indiceret alene på grund af infektion. I en systematisk gennemgang af retningslinjer blev lavmolekylært heparin ofte anbefalet til symptomatiske indlagte gravide, mens praksis for kontrol af fostervækst og opfølgning varierede [26]. Kortikosteroid til føtal lungemodning gives på obstetrisk indikation og må ikke forveksles med dexamethasonbehandling af hypoksæmisk covid-19.

Opfølgning og prognose

Efter let infektion

De fleste kommer sig uden planlagt medicinsk opfølgning. Risikopatienter bør kontaktes eller have mulighed for hurtig revurdering i den første sygdomsuge, især hvis antiviral behandling ikke har kunnet gives.

Efter antiviral behandling kan symptomer eller en positiv test vende tilbage efter initial bedring. Et sådant rebound er oftest let og indebærer ikke automatisk behov for en ny behandlingskur. Patienten skal revurderes ved dyspnø, hypoksæmi eller nytilkommen almenpåvirkning.

Efter hospitalsindlæggelse

Planlæg opfølgning ud fra vedvarende iltbehov, lungepåvirkning, organsvigt, trombose, fysisk funktionsnedsættelse og kognitive eller psykiske symptomer. Vurder behovet for fysioterapi, ergoterapi og rehabilitering. Røntgen af thorax eller lungefunktionsundersøgelse er begrundet ved vedvarende dyspnø, hypoksæmi eller udbredte radiologiske forandringer, men er ikke nødvendig rutinemæssigt efter ukompliceret infektion.

Opfølgningen bør aktivt søge efter alternative eller behandlelige årsager til vedvarende symptomer, eksempelvis:

• lungeemboli
• hjertesvigt eller iskæmisk hjertesygdom
• astma eller KOL
• anæmi
• thyreoideasygdom
• søvnforstyrrelse
• depression eller angst
• post-intensivt syndrom
• lægemiddelbivirkning.

Postcovid

Ifølge WHO's kliniske definition for voksne foreligger postcovid hos personer med sandsynlig eller bekræftet SARS-CoV-2-infektion, sædvanligvis 3 måneder efter debut, med symptomer, der varer ved i mindst 2 måneder og ikke kan forklares af en anden diagnose [27]. Almindelige symptomer er træthed, anstrengelsesintolerance, dyspnø, kognitiv svækkelse, hovedpine, lugteforstyrrelse, søvnproblemer, brystsmerter og palpitationer. Forløbet kan fluktuere, og symptomerne kan forværres efter fysisk eller kognitiv belastning.

Forskningen har anvendt meget varierende definitioner og opfølgningstider. I en systematisk oversigt anvendte kun 19 procent af studierne kriterier fra større folkesundhedsorganisationer. Træthed var det hyppigst undersøgte symptom hos både voksne og børn [28]. Diagnosen er klinisk, og der findes ingen enkeltstående laboratorietest, der bekræfter postcovid.

Udredningen skal være symptomstyret. Rehabiliteringen skal individualiseres. Ved udtalt forværring efter anstrengelse bør rigid optrapning af fysisk aktivitet undgås. Behandl identificeret autonom dysfunktion, søvnforstyrrelse, smerter, depression, tromboembolisk sygdom eller anden specifik komplikation i henhold til etableret praksis.

Vaccination før infektion er associeret med lavere risiko for postcovid. To vaccinedoser før infektion var i en metaanalyse associeret med 24 procent lavere odds for postcovid, men evidensen byggede på observationelle studier [29].

Prognostiske faktorer

Prognosen bestemmes først og fremmest af:

• alder og skrøbelighed
• vaccinations- og immunitetsstatus
• immunsuppression
• komorbiditet
• grad og varighed af hypoksæmi
• behov for respirations- eller kredsløbsstøtte
• akut nyreskade, trombose eller hjertepåvirkning
• sekundær infektion
• funktionsniveau før sygdomsdebut.

Tidligt iværksat antiviral behandling hos den rette patient, kortikosteroid ved iltbehov og selektiv yderligere immunmodulering har forbedret prognosen. Samtidig ændres den absolutte behandlingsgevinst, når virusvarianter, immunitet og befolkningens baselinerisiko ændrer sig. Behandlingsbeslutninger skal derfor baseres på aktuel individuel risiko og opdaterede svenske anbefalinger.

Kilder

1. Xu X et al. Assessing changes in incubation period, serial interval, and generation time of SARS-CoV-2 variants of concern: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine 2023. PMID: 37775772
2. Zhou G et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against SARS-CoV-2 infection and severe outcomes in adults: a systematic review and meta-analysis of European studies published up to 22 January 2024. European Respiratory Review 2025. PMID: 39971395
3. Chapman A et al. Risk of severe outcomes from COVID-19 in comorbid populations in the Omicron era: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases 2025. PMID: 40571116
4. Hayden MK et al. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Molecular Diagnostic Testing. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38112284
5. Hayden MK et al. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Antigen Testing. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 36702617
6. Gupta A et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nature Medicine 2020. PMID: 32651579
7. Lee B et al. Clinical features of COVID-19 for integration of COVID-19 into influenza surveillance: A systematic review. Journal of Global Health 2022. PMID: 35567582
8. Malik P et al. Biomarkers and outcomes of COVID-19 hospitalisations: systematic review and meta-analysis. BMJ Evidence-Based Medicine 2021. PMID: 32934000
9. Kulkarni D et al. Epidemiology and clinical features of SARS-CoV-2 infection in children and adolescents in the pre-Omicron era: A global systematic review and meta-analysis. Journal of Global Health 2024. PMID: 38419461
10. Che Yusof R et al. Bacterial coinfection and antibiotic resistance in hospitalized COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. PeerJ 2023. PMID: 37128208
11. Hammond J et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35172054
12. Lau KTK et al. Comparative Effectiveness of Antivirals and Monoclonal Antibodies for Treating COVID-19 Patients Infected With Omicron Variant: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Influenza and Other Respiratory Viruses 2024. PMID: 39722466
13. Gottlieb RL et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 34937145
14. Pitre T et al. Antiviral drug treatment for nonsevere COVID-19: a systematic review and network meta-analysis. CMAJ 2022. PMID: 35878897
15. Lawrence JM et al. Evaluation of publication bias for 12 clinical trials of molnupiravir to treat SARS-CoV-2 infection in 13 694 patients with meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2023. PMID: 36611248
16. RECOVERY Collaborative Group et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 32678530
17. RECOVERY Collaborative Group. Higher dose corticosteroids in patients admitted to hospital with COVID-19 who are hypoxic but not requiring ventilatory support. Lancet 2023. PMID: 37060915
18. Beigel JH et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19, Final Report. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32445440
19. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19. Lancet 2021. PMID: 33933206
20. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies Working Group et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA 2021. PMID: 34228774
21. RECOVERY Collaborative Group. Baricitinib in patients admitted to hospital with COVID-19: a randomised, controlled, open-label, platform trial and updated meta-analysis. Lancet 2022. PMID: 35908569
22. Sweeney DA et al. Choosing immunomodulating therapies for the treatment of COVID-19: recommendations based on placebo-controlled trial evidence. Clinical Microbiology and Infection 2024. PMID: 38182048
23. Oczkowski S et al. ERS clinical practice guidelines: high-flow nasal cannula in acute respiratory failure. European Respiratory Journal 2022. PMID: 34649974
24. Weatherald J et al. Efficacy of awake prone positioning in patients with covid-19 related hypoxemic respiratory failure: systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ 2022. PMID: 36740866
25. Siegal DM et al. American Society of Hematology living guidelines on use of anticoagulation for thromboprophylaxis for patients with COVID-19: executive summary. Blood Advances 2025. PMID: 39437797
26. Di Girolamo R et al. Systematic review and critical evaluation of quality of clinical practice guidelines on the management of SARS-CoV-2 infection in pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology MFM 2022. PMID: 35504493
27. Soriano JB et al. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infectious Diseases 2022. PMID: 34951953
28. Yang J et al. Definition and measurement of post-COVID-19 conditions in real-world practice: a global systematic literature review. BMJ Open 2024. PMID: 38233057
29. Chow NKN et al. The effect of pre-COVID and post-COVID vaccination on long COVID: A systematic review and meta-analysis. Journal of Infection 2024. PMID: 39580033