Erytropoietin og jern ved anæmi: indikationer og dosering

Sammenfatning

Jernbehandling er indiceret ved verificeret absolut jernmangel og, ved visse sygdomstilstande, ved funktionel jernmangel. Erytropoiese-stimulerende lægemidler, ESA, er derimod primært relevante ved anæmi ved kronisk nyresygdom, palliativ kemoterapi og udvalgte tilfælde af myelodysplastisk syndrom. Før ESA påbegyndes, skal jernmangel og andre behandlelige årsager til anæmien korrigeres.

Ved ukompliceret jernmangelanæmi hos voksne er peroralt jern førstevalgsbehandling, sædvanligvis 50 til 100 mg elementært jern én gang dagligt. Dosering hver anden dag kan forbedre tolerancen. Intravenøst jern anvendes, når peroralt jern ikke tåles eller absorberes, ved utilstrækkelig effekt, udtalt inflammation, hæmodialyse eller behov for hurtig korrektion. Behandlingen skal kombineres med udredning af årsagen til jernmanglen.

ESA skal anvendes i laveste dosis, der reducerer symptomer og transfusionsbehov. Normalisering af Hb skal ikke tilstræbes. Ved kronisk nyresygdom er et Hb omkring 100 til 120 g/L et almindeligt behandlingsinterval, med individualisering efter symptomer og risikofaktorer. Ved cancer anbefales ESA som regel kun ved kemoterapiassocieret anæmi, Hb under 100 g/L og ikke-kurativ behandlingsintention. Vigtige risici ved ESA er hypertension, tromboemboli og apopleksi. Vigtige risici ved intravenøst jern er infusionsreaktioner, hypofosfatæmi og muligvis øget infektionsrisiko.

Klinisk afgrænsning

Artiklen omhandler voksne og fokuserer på:

• diagnostik af absolut og funktionel jernmangel
• valg mellem peroralt og intravenøst jern
• indikationer og praktisk dosering af jern
• indikationer, mål og dosisprincipper for ESA ved kronisk nyresygdom, cancer og myelodysplastisk syndrom
• perioperativ anvendelse i særligt udvalgte tilfælde

Akut blodtab, massiv blødning, hæmolytiske anæmier, aplastisk anæmi, hæmoglobinopatier og transfusionsmedicinske grænser behandles ikke fuldstændigt. Produktstyrker og højeste enkeltdoser varierer mellem præparater og kan ændres. Aktuelt svensk produktresumé og lokale nefrologiske, hæmatologiske eller onkologiske retningslinjer skal derfor altid kontrolleres.

Baggrund og virkningsprincip

Jern er nødvendigt for hæmsyntese og erytrocytproduktion. Absolut jernmangel indebærer, at kroppens jerndepoter er tømte. Hyppige årsager er menstruationsblødning, gastrointestinal blødning, graviditet, bloddonation, utilstrækkeligt indtag og malabsorption. Hos omtrent en tredjedel af mænd og postmenopausale kvinder med jernmangelanæmi påvises en bagvedliggende gastrointestinal sygdom [1].

Funktionel jernmangel indebærer, at der er oplagret jern, men at det ikke er tilgængeligt for erytropoiesen. Inflammation øger hepcidin, hvilket hæmmer ferroportin og dermed både den intestinale jernoptagelse og frigørelsen af jern fra makrofager. Tilstanden forekommer især ved kronisk nyresygdom, inflammatorisk tarmsygdom, hjertesvigt og cancer. Ferritin kan da være normalt eller forhøjet trods jernbegrænset erytropoiese [2].

Endogent erytropoietin produceres hovedsageligt i nyrerne og stimulerer erytroide progenitorceller i knoglemarven. Ved fremskreden kronisk nyresygdom er erytropoietinresponset utilstrækkeligt i forhold til anæmiens sværhedsgrad. Rekombinante ESA forstærker erytropoiesen, men kræver tilgængeligt jern. Opstart af ESA hos en jernmanglende patient giver derfor ofte dårligt respons, hurtigt faldende jerndepoter og behov for højere ESA-dosis.

Udredning før behandling

Bekræft anæmien og klassificér den

Tag udgangspunkt i laboratoriets referenceinterval. Som vejledning defineres anæmi ofte som Hb under 130 g/L hos mænd og under 120 g/L hos ikke-gravide kvinder. Hb skal vurderes sammen med:

• MCV og MCH
• leukocytter og trombocytter
• retikulocytter
• ferritin og transferrinmætning, TSAT
• CRP
• kreatinin og eGFR
• vitamin B12 og folat
• ved indikation bilirubin, LD, haptoglobin og direkte antiglobulintest
• ved mistanke proteinelektroforese, frie lette kæder, thyroideaprøver eller knoglemarvsundersøgelse

Mikrocytose støtter jernmangel, men er hverken nødvendig eller specifik. Jernmangel kan være normocytær, især tidligt eller ved samtidig inflammation. Mikrocytose med normale jernparametre bør give anledning til overvejelse af thalassæmi eller anden hæmoglobinopati.

Fortolk jernstatus

Ferritin er den enkeltstående mest anvendelige prøve i fravær af inflammation. Ferritin under 15 µg/L taler stærkt for tømte depoter og ferritin under 30 µg/L for jernmangel. En grænseværdi omkring 45 µg/L giver bedre sensitivitet i klinisk diagnostik, men lavere specificitet [1].

Ved inflammation, kronisk nyresygdom, cancer eller leversygdom skal ferritin kombineres med TSAT. Ferritin under 100 µg/L eller TSAT under 20 procent taler da for jernmangel eller jernrestriktion. Hvis ferritin er 100 til 300 µg/L, kræves sædvanligvis TSAT under 20 procent for at understøtte diagnosen [2].

En Hb-stigning på mindst 10 g/L inden for to uger efter opstart af jernbehandling taler stærkt for absolut jernmangel, forudsat adhærens [1].

Udred årsagen, ikke kun manglen

Jernbehandling kan normalt indledes, mens årsagsudredningen pågår. Hos mænd og postmenopausale kvinder med nyopstået jernmangelanæmi bør gastroskopi og udredning af colon overvejes, hvis forklaringen ikke er åbenlys. Cøliaki forekommer hos ca. 3 til 5 procent af patienter med jernmangelanæmi og bør som regel screenes serologisk [1].

Hos menstruerende kvinder vurderes blødningsmængde, graviditet, kost og gynækologiske symptomer. Udtalt, recidiverende eller uforholdsmæssig anæmi kræver bredere udredning, også hos yngre kvinder. Der skal spørges til tidligere bariatrisk kirurgi, protonpumpehæmmere, NSAID, antikoagulantia, bloddonation, hæmaturi og inflammatorisk tarmsygdom.

flowchart TD
A["Anæmi verificeret"] --> B["Hæmatologisk status, retikulocytter,<br>ferritin, TSAT, CRP,<br>kreatinin, B12 og folat"]
B --> C["Absolut eller funktionel<br>jernmangel sandsynlig"]
C -->|"Ja"| D["Udred blødningskilde,<br>malabsorption og øget behov"]
D --> K["Førstevalgsindikation for intravenøst jern,<br>f.eks. hæmodialyse, malabsorption,<br>udtalt anæmi med behov for<br>hurtig korrektion, funktionel<br>jernmangel med ESA-behov,<br>pågående blodtab eller<br>kort tid til kirurgi eller fødsel"]
K -->|"Ja"| F["Intravenøst jern"]
K -->|"Nej"| E["Peroralt jern, hvis absorption<br>og tid tillader det"]
E -->|"Utilstrækkelig effekt<br>eller intolerans"| F
C -->|"Nej"| G["Udred nyresygdom,<br>inflammation, hæmolyse,<br>knoglemarvssygdom"]
G --> H["ESA-indikation foreligger"]
H -->|"Ja"| I["Korrigér jernmangel,<br>start lav ESA-dosis,<br>følg Hb og blodtryk"]
H -->|"Nej"| J["Årsagsrettet behandling<br>eller transfusion ved behov"]

Jernbehandling

Peroralt jern

Peroralt jern er førstevalg ved ukompliceret jernmangelanæmi, når den intestinale absorption er tilstrækkelig, og hurtig Hb-korrektion ikke er påkrævet. Jernsulfat, jernfumarat og jernglukonat har principielt ligeværdig effekt. Præparatet vælges ud fra mængden af elementært jern, tolerance, pris og tilgængelighed. En ekspertoversigt anbefaler højst én dosis dagligt og angiver, at dosering hver anden dag kan give ligeværdig optagelse med bedre tolerance hos visse patienter [3].

En passende startdosis er 50 til 100 mg elementært jern én gang dagligt. Ved bivirkninger kan dosis gives hver anden dag. Højere eller opdelte døgndoser giver ofte flere gastrointestinale gener uden forholdsmæssigt bedre optagelse, fordi hver dosis forbigående øger hepcidin.

Jernet absorberes bedst fastende, men kan tages sammen med mad, hvis det er nødvendigt for adhærensen. Kaffe, te, calcium, antacida og visse lægemidler nedsætter optagelsen og bør adskilles tidsmæssigt. C-vitamin kan øge optagelsen, men er ikke nødvendigt for alle patienter.

Hyppige bivirkninger er kvalme, mavesmerter, obstipation, diarré og mørk afføring. I en metaanalyse øgede jernsulfat risikoen for gastrointestinale bivirkninger sammenlignet med placebo, OR 2,32, og sammenlignet med intravenøst jern, OR 3,05 [4].

Kontrollér Hb efter to til fire uger. Hvis Hb ikke stiger med ca. 10 g/L inden for to til fire uger, skal adhærens, diagnose, fortsat blødning, malabsorption og inflammation revurderes. Behandlingen fortsættes sædvanligvis ca. tre måneder efter normaliseret Hb for at fylde jerndepoterne [1].

Intravenøst jern

Intravenøst jern bør overvejes ved:

• intolerans over for adækvat afprøvet peroralt jern
• manglende laboratoriemæssig effekt trods adhærens
• malabsorption, eksempelvis efter bariatrisk kirurgi
• aktiv inflammatorisk tarmsygdom med nedsat absorption
• hæmodialyse
• funktionel jernmangel med behov for ESA
• udtalt anæmi, hvor hurtig korrektion er nødvendig
• pågående blodtab, der overstiger mulig peroral optagelse
• sen graviditet eller perioperativ situation, hvor tiden er begrænset

Nyere præparater kan erstatte hele eller størstedelen af jernunderskuddet ved én eller to infusioner. Ferricarboxymaltose og ferriderisomaltose kan gives i højere enkeltdoser end jernsucrose. Den præcise maksimale dosis afhænger af vægt, Hb, præparat og produktresumé.

Jernunderskuddet kan estimeres med Ganzonis formel:

Jernunderskud i mg = legemsvægt i kg × (målværdi for Hb minus aktuelt Hb i g/dL) × 2,4 + depotjern

Depotjern angives ofte som 500 mg hos voksne over 35 kg. I praksis anvendes ofte præparatspecifikke doseringstabeller.

Dosering af jern og ESA

Doserne nedenfor er typiske voksendoser fra undersøgte og internationalt anbefalede regimer. Produktresumé, indikation og lokal svensk praksis har forrang.

Sikkerhed ved intravenøst jern

Infusionen skal gives, hvor der er personale og udstyr til behandling af alvorlig overfølsomhedsreaktion. De fleste akutte reaktioner er ikke IgE-medieret anafylaksi, men infusionsreaktioner med eksempelvis rødme, trykken i brystet, rygsmerter eller hypotension. Ved reaktion afbrydes infusionen, og patienten vurderes før eventuel langsommere genstart.

Intravenøst jern bør udsættes ved aktiv systemisk infektion. En metaanalyse af 154 randomiserede studier fandt en øget infektionsrisiko sammenlignet med peroralt jern eller intet jern, RR 1,16, samtidig med at Hb i gennemsnit steg 5,7 g/L og transfusionsbehovet faldt, RR 0,83 [5]. Infektionsdefinitionerne varierede dog mellem studierne.

Ferricarboxymaltose kan forårsage FGF23-medieret renalt fosfattab. I en metaanalyse var hypofosfatæmi betydeligt hyppigere efter ferricarboxymaltose end efter ferriderisomaltose, henholdsvis 47 og 4 procent. Risikoen var størst ved udtalt jernmangel og bevaret nyrefunktion [6]. Kontrollér fosfat før gentagne højdosisinfusioner hos risikopatienter og efter behandling ved tiltagende træthed, muskelsvaghed, myalgi eller knoglesmerter.

ESA ved kronisk nyresygdom

Kronisk nyresygdom kan bidrage til anæmi allerede ved eGFR under 60 ml/min/1,73 m², men er en mere sandsynlig hovedårsag ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m², eller under 45 ml/min/1,73 m² ved diabetes, når anden årsag ikke foreligger [7].

ESA overvejes, når anæmien persisterer efter korrektion af jernmangel og andre årsager, især ved Hb omkring eller under 100 g/L, anæmisymptomer eller betydelig transfusionsrisiko. Beslutningen individualiseres under hensyn til tidligere apopleksi, tromboemboli, malignitet, transplantationsplan, symptomer og Hb-fald. Serum-erytropoietin behøver ikke at blive målt rutinemæssigt ved renal anæmi [7].

Peroralt roxadustat, en hypoxi-inducerbar faktor-prolylhydroxylasehæmmer (HIF-PHI), er et godkendt alternativt lægemiddel til ESA ved renal anæmi. Den citerede britiske retningslinje giver vejledning om anvendelsen, og patientudvælgelsen styres af lokale nefrologiske retningslinjer [8].

Patienten skal være jernmættet før og under ESA-behandling. En opdateret nefrologisk retningslinje definerer praktisk jernmætning som ferritin over 100 µg/L og TSAT over 20 procent hos patienter uden hæmodialyse samt ferritin over 200 µg/L ved hæmodialyse. Funktionel jernmangel kan dog foreligge også ved højere ferritin [8].

De fleste hæmodialysepatienter har behov for intravenøst vedligeholdelsesjern. En proaktiv strategi med intravenøst jern kan reducere ESA-behov og transfusioner, men jern skal pauseres eller revurderes ved højt ferritin, høj TSAT, pågående infektion eller mistænkt jernoverskud [8].

Hb-mål og opfølgning

Et almindeligt målinterval ved ESA-behandlet renal anæmi er Hb 100 til 120 g/L. Hurtig stigning skal undgås, og dosis bør hellere reduceres end seponeres helt, når Hb nærmer sig den øvre målgrænse [7]. Højere Hb-mål har ikke reduceret mortalitet eller progression til terminal nyresvigt. I en metaanalyse øgede de risikoen for apopleksi, RR 1,74, og trombose i karadgang, RR 1,34 [9].

Kontrollér Hb hver anden til hver fjerde uge i korrektionsfasen og hver første til tredje måned i stabil fase. Kontrollér blodtryk ved hver relevant kontakt. Dosisændringer bør sædvanligvis ikke foretages hyppigere end hver fjerde uge, medmindre Hb stiger hurtigt, eller der opstår en akut risikosituation.

Ved utilstrækkeligt respons skal man undersøge for jernmangel, inflammation, infektion, pågående blødning, dialyseproblemer, sekundær hyperparathyreoidisme, B12- eller folatmangel, hæmolyse, malignitet og knoglemarvssygdom. Undgå gentagne dosisøgninger til meget høje ESA-doser uden fornyet årsagsudredning.

ESA ved cancer

ESA kan tilbydes ved kemoterapiassocieret anæmi, når:

• Hb er under 100 g/L
• kemoterapien forårsager eller bidrager til anæmien
• cancerbehandlingen ikke har kurativ intention
• reduceret transfusionsbehov vurderes at veje tungere end tromboserisiko og mulig påvirkning af tumorudfald

ESA bør som regel ikke gives ved anæmi hos cancerpatienter, der ikke behandles med myelosuppressiv kemoterapi. Undtagelser kan være udvalgte patienter med myelodysplastisk syndrom. Ved kurativ behandlingsintention bør ESA undgås [10].

Målet er det laveste Hb, der gør, at erytrocyttransfusion kan undgås, ikke et normalt Hb. Kontrollér Hb mindst hver anden til hver fjerde uge i begyndelsen. Hvis Hb stiger mere end ca. 10 g/L på to uger, skal dosis reduceres i henhold til præparatets produktresumé. Seponér ESA, når kemoterapien ophører, eller hvis der ikke ses klinisk eller hæmatologisk respons efter seks til otte uger.

Jernstatus skal vurderes før og under behandlingen. Jern, ofte intravenøst, kan forbedre Hb-responset og reducere transfusionsbehovet, også når absolut jernmangel ikke er tydeligt verificeret [10].

ESA ved myelodysplastisk syndrom

Ved lavrisiko-MDS og symptomgivende anæmi er ESA en etableret førstevalgsmulighed, især ved lav transfusionsbyrde og serum-erytropoietin under 200 til 500 E/L. Ved serum-erytropoietin over 500 E/L er sandsynligheden for respons under 10 procent. Den samlede responsrate ligger omkring 30 til 60 procent, og responset varer ofte et til to år [11].

Behandlingen varetages af hæmatolog. Jern-, B12- og folatmangel skal korrigeres. Respons vurderes efter omtrent 8 til 12 uger under hensyn til Hb, symptomer og transfusionsbehov. Manglende respons bør føre til revurdering af diagnose, dosis og alternative behandlinger snarere end ubegrænset ESA-eskalering.

Særlige kliniske situationer

Hjertesvigt

Jernmangel ved hjertesvigt defineres i studier sædvanligvis som ferritin under 100 µg/L, eller ferritin 100 til 299 µg/L sammen med TSAT under 20 procent. Intravenøst jern kan forbedre funktionsniveauet og reducere gentagne indlæggelser, også uden udtalt anæmi. En metaanalyse af studier med ferricarboxymaltose eller ferriderisomaltose fandt en reduktion af det kombinerede endepunkt gentagne hjertesvigtsindlæggelser og kardiovaskulær død, rate ratio 0,73 [12]. ESA anbefales ikke som behandling af hjertesvigtsassocieret anæmi uden anden etableret ESA-indikation.

Graviditet

Peroralt jern er førstevalg ved let til moderat jernmangelanæmi under graviditet. Intravenøst jern kan overvejes ved intolerans, malabsorption, svær anæmi eller utilstrækkelig tid til fødslen. I en netværksmetaanalyse gav intravenøst jernsucrose omkring 7 g/L større Hb-stigning efter fire uger end peroralt jernsulfat. Ferricarboxymaltose gav omkring 9 g/L større stigning, men evidensgrundlaget var mindre sikkert [13]. Intravenøst jern undgås sædvanligvis i første trimester. ESA har ingen rutinemæssig indikation ved graviditetsrelateret jernmangelanæmi.

Perioperativ anæmi

Elektiv større kirurgi bør forudgås af anæmiudredning så tidligt som muligt. Jernmangel behandles primært med jern. Intravenøst jern er rimeligt, når operationen er nært forestående, inflammationen er udtalt, eller peroral behandling ikke virker.

ESA sammen med jern kan overvejes i selekterede højrisikotilfælde, eksempelvis når transfusion er uhensigtsmæssig eller afslås, men er ikke rutinebehandling. En Cochrane-oversigt fandt, at præoperativt erytropoietin plus jern reducerede andelen af patienter, der havde behov for transfusion, RR 0,55, men studierne var heterogene og viste ingen sikker mortalitetsgevinst [14]. Tromboseprofylakse, blodtryk og individuel tromboserisiko skal tages i betragtning.

Opfølgning og behandlingssvigt

Efter afsluttet jernbehandling kontrolleres hæmatologisk status og ferritin efter ca. 8 til 12 uger, fordi ferritin bliver forbigående forhøjet efter intravenøst jern. Ved risiko for recidiv kan hæmatologisk status følges omtrent hver sjette måned initialt [1].

Recidiverende jernmangel kræver fornyet vurdering af blødning, malabsorption og adhærens. Langvarigt vedligeholdelsesjern kan være rimeligt, når årsagen er irreversibel, eksempelvis efter visse former for gastrointestinal kirurgi eller ved vedvarende kontrolleret blodtab.

Ved ESA-behandling skal følgende monitoreres:

• Hb og ændringshastighed
• blodtryk
• ferritin og TSAT
• transfusionsbehov
• trombotiske hændelser
• symptomer og fysisk funktion
• aktivitet af den bagvedliggende sygdom

Pludseligt Hb-fald under langvarig ESA-behandling med meget lave retikulocytter og normale leukocytter og trombocytter skal vække mistanke om erytropoietin-antistofmedieret erytroblastopeni. ESA skal da stoppes, og patienten udredes hurtigst muligt i hæmatologisk eller nefrologisk regi [7].

Kilder

1. Snook J et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
2. Dignass A et al. Limitations of Serum Ferritin in Diagnosing Iron Deficiency in Inflammatory Conditions. International Journal of Chronic Diseases 2018. PMID: 29744352
3. DeLoughery TG et al. AGA Clinical Practice Update on Management of Iron Deficiency Anemia: Expert Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2024. PMID: 38864796
4. Tolkien Z et al. Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015. PMID: 25700159
5. Shah AA et al. Risk of Infection Associated With Administration of Intravenous Iron: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open 2021. PMID: 34767026
6. Schaefer B et al. Hypophosphataemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology 2021. PMID: 33188534
7. Mikhail A et al. Renal association clinical practice guideline on Anaemia of Chronic Kidney Disease. BMC Nephrology 2017. PMID: 29191165
8. Bhandari S et al. UK kidney association clinical practice guideline: update of anaemia of chronic kidney disease. BMC Nephrology 2025. PMID: 40240983
9. Vinhas J et al. Treatment of anaemia with erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease does not lower mortality and may increase cardiovascular risk: a meta-analysis. Nephron Clinical Practice 2012. PMID: 23182871
10. Bohlius J et al. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. Blood Advances 2019. PMID: 30971397
11. Brunner AM et al. Management of patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. Blood Cancer Journal 2022. PMID: 36517487
12. Anker SD et al. Effect of intravenous iron replacement on recurrent heart failure hospitalizations and cardiovascular mortality in patients with heart failure and iron deficiency: A Bayesian meta-analysis. European Journal of Heart Failure 2023. PMID: 37062867
13. Rogozińska E et al. Iron preparations for women of reproductive age with iron deficiency anaemia in pregnancy: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Haematology 2021. PMID: 34171281
14. Kaufner L et al. Erythropoietin plus iron versus control treatment including placebo or iron for preoperative anaemic adults undergoing non-cardiac surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32790892