Non-compaction-kardiomyopati (LVNC)

Sammenfatning

Non-compaction, i dag fortrinsvis betegnet hypertrabekulering af venstre ventrikel, er et morfologisk træk med fremtrædende trabekler, dybe intertrabekulære fordybninger og en tolaget venstre ventrikelvæg med tyndt kompakt myokardium [1]. Fundet kan være en normal eller forbigående tilpasning, for eksempel hos idrætsudøvere og under graviditet, men sygdom mistænkes ved samtidig dilatation af venstre ventrikel, systolisk dysfunktion, fibrose, arytmier, symptomer eller positiv familieanamnese [1,3,4]. Ekkokardiografi er førstevalgsundersøgelsen og skal vurdere både morfologi, ventrikelfunktion og eventuel intrakardiel trombe. Hjerte-MR anvendes ved vanskeligt vurderbar ekkokardiografi eller mistanke om kardiomyopati og kan bekræfte morfologien, kvantificere ventrikelfunktionen samt påvise trombe og fibrose med sen gadoliniumopladning (LGE) [1]. Prognosen bestemmes af ejektionsfraktion og fibrose, ikke af trabekuleringens omfang [11,12]. Håndteringen styres derfor af den associerede kardiomyopatifænotype og af komplikationer som hjertesvigt, ventrikulære takyarytmier og tromboemboli, mens isoleret hypertrabekulering med normal ventrikelfunktion ikke i sig selv kræver behandling som kardiomyopati [1].

Definition og aktuel nomenklatur

Morfologisk definition

Det, der traditionelt er blevet kaldt non-compaction-kardiomyopati, non-compaction af venstre ventrikel eller LVNC, beskriver en morfologi af venstre ventrikel med:

• fremtrædende trabekler
• dybe intertrabekulære recesser, der kommunikerer med venstre ventrikels kavitet
• en tolaget myokardievæg med et tyndt kompakt subepikardielt lag og et tykkere, udtalt trabekuleret subendokardielt lag

Diagnostiske definitioner forudsætter således både hypertrabekulering og et tilgrænsende abnormt tyndt kompakt myokardielag [6]. Synlige eller fremtrædende trabekler alene er ikke tilstrækkeligt, da trabekulering forekommer normalt og kan være udtalt også hos hjertesunde [7]. Morfologien er oftest mest udtalt apikalt og i de laterale og inferiore midtsegmenter [6,7].

Embryologisk hypotese og dens begrænsninger

Under den tidlige hjerteudvikling er ventrikelmyokardiet spongiøst og kraftigt trabekuleret, hvilket øger myokardiets overflade og letter tilførslen af ilt og næringsstoffer fra blodet i ventrikelkaviteten. Ifølge den klassiske hypotese tilbagedannes trabeklerne derefter, samtidig med at ventrikelvæggen bliver mere kompakt, og non-compaction er blevet tolket som et ophør af denne proces.

Mekanismen er imidlertid ikke fastslået. Der mangler morfometrisk evidens for, at en sådan kompaktering faktisk finder sted i menneskets ventrikelmyokardium, og betegnelsen non-compaction kan derfor fejlagtigt antyde en bevist udviklingsforstyrrelse [1,10]. Da voksne kardiomyocytter er terminalt differentierede, kan trabekler, der tilkommer i voksenalderen, ikke med rimelighed svare til nydannede strukturer. De tolkes i stedet som udtryk for, at en eksisterende, grundlæggende normal trabekulær arkitektur bliver mere fremtrædende gennem remodellering og ændret belastning [1].

Fra kardiomyopati til fænotypisk træk

LVNC er tidligere blevet klassificeret som en genetisk eller uklassificeret kardiomyopati. Ifølge ESC's guideline for kardiomyopatier (2023) betragtes fundet ikke som en selvstændig kardiomyopati, og hypertrabekulering af venstre ventrikel anbefales som betegnelse for det morfologiske træk, især når det er forbigående eller er opstået i voksenalderen [1].

Hypertrabekulering kan forekomme:

• isoleret, uden anden hjertesygdom
• som del af dilateret, hypertrofisk, restriktiv, arytmogen eller ikke-dilateret venstre ventrikel-kardiomyopati
• sammen med medfødte hjertemisdannelser eller ved syndromer
• som et erhvervet og ofte forbigående fund ved graviditet, udholdenhedstræning og andre tilstande med øget preload [1,4,10]

Den kliniske betegnelse bør derfor angive både morfologi og eventuel associeret kardiomyopatifænotype, eksempelvis hypertrabekulering af venstre ventrikel med dilateret kardiomyopati. Isoleret hypertrabekulering med normal ventrikelfunktion bør ikke automatisk sidestilles med sygdom [1].

Epidemiologi og fysiologisk hypertrabekulering

Prævalensen afhænger af metode og population

Den reelle prævalens af sygdomsassocieret hypertrabekulering er ukendt, da den rapporterede forekomst styres af den undersøgte population, den billeddiagnostiske metode og de valgte kriterier. I en metaanalyse af 59 studier var den poolede prævalens 1,28 % ved ekkokardiografi, men 14,79 % ved hjerte-MR, da MR afbilder trabeklerne betydeligt bedre [2]. Prævalensen af billeddiagnostisk hypertrabekulering er altså meget højere end prævalensen af klinisk relevant kardiomyopati, og risikoen for overdiagnostik er betydelig [2].

Også i hjertesvigtspopulationer er kriterierne uspecifikke. I en kohorte med systolisk venstre ventrikel-dysfunktion opfyldte 23,6 % mindst ét af tre ekkokardiografiske kriteriesystemer, og også raske kontrolpersoner, især sorte, opfyldte kriterier [5].

Fysiologisk og belastningsrelateret hypertrabekulering

Isoleret hypertrabekulering med normal systolisk funktion og uden kliniske sygdomstegn har god prognose [10,12]. Klinisk betydning bliver først sandsynlig, når morfologien forekommer sammen med dilatation af venstre ventrikel, systolisk dysfunktion, fibrose, arytmier, symptomer eller positiv familieanamnese.

Genetik og familiær forekomst

Genetisk heterogenitet

Hypertrabekulering er ofte familiær, men har ingen egen specifik genetisk profil. Sygdomsfremkaldende varianter er identificeret i gener, der koder for proteiner i sarkomeren, Z-disken, cytoskelettet og kernemembranen, og flere af disse gener er også associeret med dilateret, hypertrofisk og arytmogen kardiomyopati [1]. Den samme variant kan inden for en familie give hypertrabekulering hos ét individ, dilateret kardiomyopati hos et andet og hypertrofisk kardiomyopati hos et tredje. Varianter i blandt andet MYH7, MYBPC3 og TTN er beskrevet, sædvanligvis med autosomal dominant nedarvning [1,10].

Udbyttet af genetisk testning hos indekspatienter med isoleret hypertrabekulering er lavt. En negativ gentest udelukker ikke arvelig sygdom, og en variant af usikker klinisk betydning skal ikke anvendes til diagnostik eller prædiktiv testning af slægtninge [1]. Hos patienter med samtidig ventrikeldilatation, hypertrofi, systolisk dysfunktion eller arytmier skal den samlede fænotype styre den genetiske udredning. Genotypen kan også have prognostisk betydning; LMNA-associeret dilateret kardiomyopati medfører eksempelvis øget risiko for AV-blok, ventrikulære arytmier og pludselig død, uafhængigt af graden af trabekulering [1].

Familieanamnese og kardiogenetisk vurdering

Optag en struktureret familieanamnese omfattende mindst tre generationer [1]. Spørg især efter:

• kendt dilateret, hypertrofisk, arytmogen eller anden kardiomyopati
• hjertesvigt eller hjertetransplantation, især i yngre alder
• pludselig eller uforklaret død
• ventrikulære arytmier, pacemaker eller ICD
• muskelsygdom eller andre tegn på syndromisk sygdom

Oplysninger om, at en slægtning er død af ”hjerteinfarkt”, kan dække over pludselig hjertedød eller ukendt kardiomyopati, og journaler eller obduktionsfund kan derfor være værdifulde. Henvisning til en kardiogenetisk enhed bør overvejes ved familiær kardiomyopati, pludselig hjertedød i familien, tidlig eller alvorlig sygdom eller udtalte arytmier. Genetisk rådgivning skal gå forud for testning [1].

Undersøgelse af slægtninge

Førstegradsslægtninge bør tilbydes klinisk screening med anamnese, klinisk undersøgelse, EKG og ekkokardiografi, når indekspatienten har en sikker eller mistænkt kardiomyopati, også selvom der ikke er identificeret nogen sygdomsfremkaldende variant. Da penetransen ofte er ufuldstændig og aldersafhængig, udelukker en normal enkeltundersøgelse ikke senere sygdom [1].

Kliniske fænotyper

Det kliniske spektrum strækker sig fra et asymptomatisk tilfældigt fund med god prognose til avanceret kardiomyopati med hjertesvigt, ventrikulære takyarytmier eller tromboemboliske hændelser. Patienten opdages ofte efter debut af hjertesvigt eller arytmi, ved et tilfældigt billeddiagnostisk fund eller ved familiescreening.

Klassifikationen følger ESC's fænotypebaserede inddeling [1].

Diagnostik med ekkokardiografi og hjerte-MR

Diagnostisk princip

Der findes intet enkelt, almindeligt accepteret kriterium, der alene fastslår sygdom. Forskellige kriteriesystemer identificerer delvis forskellige individer, og alle opfyldes af en del raske [2,5,7]. Billedfundene skal derfor sammenholdes med venstre ventrikels funktion, vævskarakterisering, symptomer, arytmier, familieanamnese og eventuel genetisk information [1].

Kriterierne er ikke indbyrdes udskiftelige, og det anvendte kriteriesystem skal angives i beskrivelsen. Forskelle i hjertefase, snitplan og segmentvalg kan give betydelig variation.

Ekkokardiografi

Ekkokardiografi er førstevalgsundersøgelsen. Ud over forekomst og udbredning af trabekulering skal undersøgelsen beskrive:

• venstre ventrikels volumener og ejektionsfraktion
• regionale bevægeforstyrrelser og global longitudinel strain (GLS)
• diastolisk funktion
• klapfunktion og højre ventrikels funktion
• forekomst af intrakardiel trombe

Hjerte-MR

Hjerte-MR bør udføres, når ekkokardiografien er vanskeligt vurderbar, når morfologien er udtalt, men den kliniske betydning uklar, eller når samtidig kardiomyopati mistænkes. MR afbilder apex bedre, giver mere reproducerbare volumen- og funktionsmål og er ekkokardiografi overlegen til påvisning af apikale aneurismer og tromber [1,7].

Den vigtigste supplerende information er vævskarakterisering. LGE kan påvise fokal fibrose, bidrage til differentialdiagnostikken og har stor prognostisk værdi (se Risikovurdering) [12]. Beskrivelsen bør redegøre for morfologi, ventrikelfunktion, trombe og LGE hver for sig.

Vurdering hos idrætsudøvere

Da op til 8 % af idrætsudøvere opfylder ekkokardiografiske LVNC-kriterier, skal diagnosen ikke baseres på morfologien alene [3]. Ifølge ESC's guideline for idrætskardiologi bør sygdomsassocieret hypertrabekulering overvejes hos en idrætsudøver, der opfylder de billeddiagnostiske kriterier i kombination med mindst ét af følgende [9,10]:

• symptomer, der taler for hjertesygdom
• familieanamnese med LVNC eller kardiomyopati
• systolisk dysfunktion med EF < 50 %
• diastolisk dysfunktion med gennemsnitlig E′ < 9 cm/s
• tyndt kompakt lag, < 8 mm i systolen ved ekkokardiografi eller < 5 mm i endediastolen ved hjerte-MR
• afvigende 12-afledningers EKG

Differentialdiagnostik

Den centrale faldgrube er, at fremtrædende trabekler og dybe recesser ikke er specifikke for sygdom. Omvendt udelukker normal ventrikelstørrelse ikke myokardiesygdom; ved EF < 50 % eller ikke-iskæmisk arvævsdannelse uden dilatation kan fænotypen svare til ikke-dilateret venstre ventrikel-kardiomyopati [1].

Risikovurdering, prognose og behandling

Prognosen styres af fænotypen, ikke af trabekelmængden

I en metaanalyse af 28 studier med 2 501 patienter med LVNC var den kardiovaskulære mortalitet 1,92 pr. 100 personår, sammenlignelig med mortaliteten ved dilateret kardiomyopati. Incidensen af apopleksi og systemisk embolisering var 1,54 og af ventrikulære arytmier 2,17 pr. 100 personår. Variationen blev forklaret af ejektionsfraktionen, ikke af trabekuleringens omfang [11].

LGE har særlig prognostisk værdi. I en metaanalyse af fire studier med 574 patienter var LGE associeret med et kombineret endepunkt (oddsratio 4,9) og hjertedød (oddsratio 9,8). Hos patienter med bevaret ejektionsfraktion var LGE associeret med alvorlige kardielle hændelser, defineret som hjertedød, pludselig hjertedød, relevant ICD-behandling, genoplivet hjertestop, hjertetransplantation eller mekanisk cirkulatorisk støtte (oddsratio 6,1; 95 % KI 2,1 til 17,5). Der indtraf ingen alvorlige hændelser hos patienter med bevaret ejektionsfraktion og uden LGE [12].

Praktisk risikovurdering

Risikovurderingen skal fokusere på funktion, elektrisk instabilitet, myokardieskade og genetisk baggrund:

• symptomer på hjertesvigt, synkope eller palpitationer
• venstre ventrikels størrelse og systoliske funktion, især LVEF < 50 %
• dokumenterede ventrikulære arytmier ved langtids-EKG eller arbejdstest
• LGE ved hjerte-MR
• familieanamnese med kardiomyopati eller pludselig hjertedød
• påvist sygdomsfremkaldende variant
• atrieflimren, intrakardiel trombe eller tidligere tromboembolisk hændelse

Der findes ingen valideret risikomodel, der er specifik for hypertrabekulering.

Behandling efter fænotype og komplikation

Der findes ingen behandling, der retter sig mod selve trabekuleringen. Håndteringen styres af den associerede kardiomyopatifænotype og patientens komplikationer [1].

Hjertesvigt. Ved nedsat ejektionsfraktion gives sædvanlig prognoseforbedrende hjertesvigtsbehandling i henhold til guidelines med ACE-hæmmer eller angiotensinreceptor-neprilysinhæmmer (ARNI), betablokker, mineralokortikoidreceptorantagonist og SGLT2-hæmmer. Kardiel resynkroniseringsterapi (CRT) vurderes efter sædvanlige kriterier [14].

Tromboemboli. Langvarig peroral antikoagulation anbefales ved atrieflimren og efter tidligere tromboembolisk hændelse samt ved påvist trombe i venstre ventrikel og forekommer rimelig ved udtalt systolisk venstre ventrikel-dysfunktion [13]. Om hypertrabekulering med normal ventrikelfunktion i sig selv begrunder antikoagulation, er ikke dokumenteret [13].

ICD. ICD skal ikke implanteres alene på grund af hypertrabekulering. Sekundærprofylaktisk ICD vurderes efter samme principper som ved andre kardiomyopatier. Ved primærprofylakse baseres beslutningen på den underliggende fænotype, hvor ejektionsfraktion, LGE, ventrikulære arytmier og genotype indgår i vurderingen [1].

Avanceret hjertesvigt. Ved avanceret hjertesvigt trods optimal behandling bør patienten vurderes med henblik på hjertetransplantation eller mekanisk cirkulatorisk støtte [14].

Fysisk aktivitet

Træningsråd individualiseres. Ifølge ESC's guideline for idrætskardiologi kan højintensiv træning og konkurrenceidræt overvejes hos asymptomatiske personer med hypertrabekulering, LVEF ≥ 50 % og uden hyppige eller komplekse ventrikulære arytmier. Ved LVEF 40 til 49 % kan træning med lav til moderat intensitet overvejes, hvis synkope og komplekse arytmier ikke foreligger. Højintensiv træning og konkurrenceidræt frarådes ved symptomer, LVEF < 40 % eller hyppige eller komplekse ventrikulære arytmier [9,10]. Isoleret hypertrabekulering uden symptomer, familieanamnese eller systolisk dysfunktion skal altså ikke automatisk medføre aktivitetsforbud.

Kilder

1. Arbelo E m.fl. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J 2023. PMID: 37622657
2. Ross SB m.fl. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of left ventricular non-compaction in adults. Eur Heart J 2020. PMID: 31143950
3. Gati S m.fl. Increased left ventricular trabeculation in highly trained athletes: do we need more stringent criteria for the diagnosis of left ventricular non-compaction in athletes? Heart 2013. PMID: 23393084
4. Gati S m.fl. Reversible de novo left ventricular trabeculations in pregnant women: implications for the diagnosis of left ventricular noncompaction in low-risk populations. Circulation 2014. PMID: 25006201
5. Kohli SK m.fl. Diagnosis of left-ventricular non-compaction in patients with left-ventricular systolic dysfunction: time for a reappraisal of diagnostic criteria? Eur Heart J 2008. PMID: 17993472
6. Jenni R m.fl. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart 2001. PMID: 11711464
7. Petersen SE m.fl. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 2005. PMID: 15992642
8. Jacquier A m.fl. Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compaction. Eur Heart J 2010. PMID: 20089517
9. Pelliccia A m.fl. 2020 ESC Guidelines on sports cardiology and exercise in patients with cardiovascular disease. Eur Heart J 2021. PMID: 32860412
10. Jagminas R m.fl. Left Ventricular Hypertrabeculation (LVHT) in Athletes: A Negligible Finding? Medicina (Kaunas) 2024. PMID: 39859014
11. Aung N m.fl. Prognostic Significance of Left Ventricular Noncompaction: Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Circ Cardiovasc Imaging 2020. PMID: 31959004
12. Grigoratos C m.fl. Meta-Analysis of the Prognostic Role of Late Gadolinium Enhancement and Global Systolic Impairment in Left Ventricular Noncompaction. JACC Cardiovasc Imaging 2019. PMID: 30878415
13. Chimenti C m.fl. A proposed strategy for anticoagulation therapy in noncompaction cardiomyopathy. ESC Heart Fail 2022. PMID: 34918480
14. McDonagh TA m.fl. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021. PMID: 34447992