Viral hepatitis: diagnostik og tolkning af serologi

Sammenfatning

Diagnostik af viral hepatitis bygger på at skelne eksponering og immunitet fra igangværende virusreplikation. Serologi er tilstrækkelig til at diagnosticere typisk akut hepatitis A, mens påvisning af nukleinsyre er central ved hepatitis C, D og E samt ved vurdering af aktivitet ved hepatitis B [1]. Ved akut hepatitis bør den initiale prøvetagning normalt omfatte anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HCV med refleksanalyse af HCV RNA samt, ved epidemiologisk eller klinisk mistanke, anti-HEV IgM og HEV RNA. Hos HBsAg-positive skal hepatitis D udelukkes med anti-HDV, efterfulgt af HDV RNA ved positiv serologi.

Ved hepatitis B giver kombinationen af HBsAg, total anti-HBc og anti-HBs en grundlæggende klassifikation. HBsAg og anti-HBc uden anti-HBs taler for aktuel infektion, mens anti-HBc sammen med anti-HBs sædvanligvis betyder gennemgået infektion. Anti-HBs alene taler for vaccination. Isoleret anti-HBc er et uspecifikt mønster, som kan skyldes gennemgået infektion med aftagende anti-HBs, falsk positiv test, vinduesfase eller okkult HBV-infektion. Suppler afhængigt af situationen med anti-HBc IgM, HBV DNA og gentaget serologi.

Positiv anti-HCV viser, at patienten på et tidspunkt har været eksponeret for HCV, men ikke om infektionen er aktiv. Igangværende infektion kræver påviseligt HCV RNA, alternativt HCV-coreantigen, hvor en valideret test af denne type anvendes. Negativ HCV-serologi udelukker ikke tidlig akut infektion eller infektion hos en udtalt immunsupprimeret patient. Bestil i så fald HCV RNA direkte.

Serologiske resultater skal altid vurderes sammen med tid siden mulig eksponering, immunkompetence, levertal, tidligere prøvesvar og behandling. Ved ikterus, stigende INR, hypoglykæmi, encefalopati eller mistanke om akut leversvigt kræves akut specialistvurdering, uanset om den ætiologiske serologi foreligger.

Klinisk afgrænsning og diagnostisk princip

Hepatitis A, B, C, D og E er hepatotrope virus med forskellige smitteveje og forskellig evne til at forårsage kronisk infektion. HAV forårsager ikke kronisk infektion. HBV og HCV kan blive kroniske. HDV er afhængig af samtidig HBV-infektion. HEV forårsager sædvanligvis en selvlimiterende akut infektion, men kan persistere hos immunsupprimerede, først og fremmest efter organtransplantation [1].

Levertal angiver skademønster og sværhedsgrad, men ikke ætiologi. Et hepatocellulært mønster betyder, at ALAT og ASAT er uforholdsmæssigt mere forhøjede end basisk fosfatase. Konjugeret hyperbilirubinæmi kan ses både ved hepatocellulær skade og kolestase. INR, albumin, glukose, kreatinin og klinisk encefalopati er vigtigere for den akutte prognosevurdering end aminotransferasernes absolutte niveau [2].

Tre diagnostiske spørgsmål bør holdes adskilt:

1. Har patienten tidligere været eksponeret eller blevet vaccineret?
2. Foreligger der aktuel infektion og virusreplikation?
3. Er infektionen akut, kronisk eller reaktiveret?

Antistoffer besvarer primært det første spørgsmål. Antigen og virusnukleinsyre besvarer primært det andet. Det tredje spørgsmål kræver ofte tidligere prøvesvar eller opfølgende prøvetagning.

Oversigt over markørerne

Hvornår skal viral hepatitis mistænkes?

Akut hepatitis

Akut viral hepatitis kan give træthed, anoreksi, kvalme, opkastning, feber, muskelsmerter, smerter under højre kurvatur, mørk urin, affarvet afføring, kløe og ikterus. Klinikken skelner sjældent sikkert mellem de forskellige virus. HAV og HEV giver ofte en tydelig akut hepatitis, mens akut HCV ofte er asymptomatisk. Akut HBV kan gå forud af serumsygdomslignende symptomer med artralgier og udslæt [3].

Viral diagnostik bør overvejes ved:

• nyopstået hepatocellulær leverpåvirkning
• ikterus uden sikker galdevejsårsag
• ALAT eller ASAT over 5 gange øvre referencegrænse
• akut leversvigt
• mistanke om blodbåren smitte eller seksuelt overført smitte
• intravenøst stofbrug eller delt injektionsudstyr
• eksponering for smittet blod, herunder stikskade
• rejse eller ophold i område med høj forekomst af HAV eller HEV
• indtagelse af utilstrækkeligt varmebehandlet svine-, vildsvine- eller hjortekød
• graviditet med hepatitis efter ophold i HEV-endemisk område
• immunsuppression og uforklaret leverpåvirkning
• kendt kronisk HBV med pludseligt stigende ALAT, især hvis HBV DNA er lavt
• ekstrahepatiske fund som kryoglobulinæmi, glomerulonefritis eller neuralgisk amyotrofi.

Kronisk eller asymptomatisk infektion

Kronisk HBV og HCV kan foreligge trods normal ALAT og fravær af symptomer. Testning skal derfor ikke begrænses til patienter med forhøjede levertal. Vigtige indikationer er tidligere intravenøst stofbrug, hiv-infektion, hæmodialyse, blodtransfusion i et miljø eller en tidsperiode, hvor donorscreeningen har været utilstrækkelig, migration fra højendemisk område, partner eller husstandskontakt med HBV samt børn af en person med HBV eller HCV under graviditeten.

Forud for kemoterapi, stamcelletransplantation, organtransplantation eller anden betydelig immunsuppression skal HBV-status afklares, også når levertallene er normale. Både HBsAg-positive og HBsAg-negative, anti-HBc-positive patienter kan få reaktivering af infektionen.

Initial håndtering ved mistanke om akut viral hepatitis

flowchart TD
A["Akut hepatitis eller ikterus"] --> B["Vurder INR, glukose,<br>bilirubin, kreatinin og mental status"]
B -->|"Leversvigt eller hurtig forværring"| C["Akut kontakt med<br>levercenter"]
B -->|"Stabil patient"| D["Optag målrettet anamnese<br>og tag hepatitisserologi"]
D --> E["Anti-HAV IgM,<br>HBsAg og anti-HBc IgM"]
D --> F["Anti-HCV med refleks<br>til HCV RNA"]
D --> G["Overvej anti-HEV IgM<br>og HEV RNA"]
E --> H["HBsAg positiv"]
H --> I["HBV DNA, HBeAg,<br>anti-HBe og anti-HDV"]
I --> J["Anti-HDV positiv"]
J --> K["Bekræft med<br>HDV RNA"]
F --> L["Anti-HCV negativ men<br>nylig eksponering"]
L --> M["Analyser HCV RNA<br>og gentag serologi"]

Den samtidige basale udredning omfatter hæmatologisk status, ALAT, ASAT, basisk fosfatase, GGT, bilirubin med konjugeret fraktion, albumin, INR, glukose og kreatinin. Ultralyd anvendes ved ikterus eller kolestatisk mønster for at udelukke galdevejsobstruktion og vurdere lever, milt og tegn på portal hypertension. Billeddiagnostik verificerer derimod ikke viral ætiologi.

Hepatitis A

Serologisk forløb

HAV overføres hovedsageligt fækal-oralt. Inkubationstiden er sædvanligvis omkring 2 til 6 uger. Børn er ofte asymptomatiske, mens voksne oftere udvikler ikterisk hepatitis. Anti-HAV IgM bliver sædvanligvis påviseligt omkring symptomdebut og persisterer oftest i nogle måneder. Total anti-HAV, som omfatter IgM og IgG, persisterer efter gennemgået infektion og efter vaccination [4].

Tolkning

Ved typisk akut hepatitis og positiv anti-HAV IgM er diagnosen sædvanligvis sikker. HAV RNA anvendes primært ved specialiseret udredning, smitteopsporing eller når serologien er vanskelig at tolke.

En positiv anti-HAV IgM hos en asymptomatisk person med normale levertal skal ikke automatisk tolkes som akut hepatitis A. Mulige forklaringer er uspecifik reaktivitet, persisterende IgM efter tidligere infektion eller en prøve taget i en epidemiologisk sammenhæng med lav sandsynlighed for aktuel sygdom. Gentag prøven og drøft om nødvendigt med klinisk mikrobiologi.

Total anti-HAV kan ikke skelne vaccination fra gennemgået infektion. Det er uden betydning ved akut diagnostik, hvis IgM analyseres separat.

Hepatitis B

HBV-serologi er den del af diagnostikken af viral hepatitis, hvor kombinationen af markører er mest afgørende. HBsAg, anti-HBs, total anti-HBc, anti-HBc IgM, HBeAg og anti-HBe beskriver forskellige aspekter af infektionen. HBV DNA måler igangværende replikation og skal ikke erstattes af HBeAg [5].

Markørernes betydning

HBsAg angiver aktuel HBV-infektion, men skelner ikke akut fra kronisk infektion. Persisterende HBsAg i mindst 6 måneder definerer kronisk HBV-infektion. Et initialt positivt resultat kan kræve bekræftelse med laboratoriets neutralisationstest eller i en ny prøve, især ved lav klinisk sandsynlighed.

Anti-HBs opstår efter udhelet infektion eller vaccination. Efter vaccination er en koncentration på mindst 10 mIE/ml sædvanligvis den anvendte grænse for dokumenteret vaccinationsrespons, når prøven tages på det anbefalede tidspunkt efter afsluttet vaccinationsserie. Et aftagende niveau betyder ikke nødvendigvis, at immunologisk hukommelse mangler.

Total anti-HBc omfatter uden for den akutte fase hovedsageligt IgG. Det opstår kun efter naturlig infektion, ikke efter vaccination, og persisterer sædvanligvis livslangt.

Anti-HBc IgM taler for akut eller nyligt erhvervet infektion, men kan også blive positiv ved kraftig reaktivering eller opblussen af kronisk hepatitis B. Resultatet skal derfor vurderes i forhold til tidligere HBsAg, HBV DNA og sygdomsforløb.

HBeAg korrelerer ofte med høj replikation og smitsomhed. HBeAg-negativ infektion kan dog have højt HBV DNA på grund af pre-core- eller basal core promoter-varianter.

Anti-HBe viser serokonversion fra HBeAg, men betyder ikke med sikkerhed inaktiv infektion.

HBV DNA bekræfter og kvantificerer replikation. Det anvendes til faseinddeling, behandlingsindikation, opfølgning og vurdering af smitsomhed. En enkelt værdi skal tolkes sammen med ALAT, fibrosegrad og gentagne målinger, da aktiviteten kan fluktuere [6,7].

Grundlæggende serologisk tolkning

Akut hepatitis B

Typisk ses HBsAg og anti-HBc IgM. HBeAg og HBV DNA er ofte positive tidligt. Efter udheling forsvinder HBsAg, og anti-HBs kommer til. I en overgangsperiode kan både HBsAg og anti-HBs mangle. Den såkaldte vinduesfase er sædvanligvis karakteriseret ved positiv anti-HBc IgM, undertiden sammen med anti-HBe.

Akut HBV kan ikke altid diagnosticeres ud fra en enkelt prøve. Positiv anti-HBc IgM hos en patient med tidligere kendt HBsAg-positivitet taler snarere for opblussen eller reaktivering end for ny infektion. Dokumenteret negativ HBsAg før sygdomsdebut, nyopstået positivitet og efterfølgende tab af HBsAg understøtter akut infektion.

Kronisk hepatitis B

Kronisk infektion defineres ved HBsAg i mindst 6 måneder. Hvis tidligere prøver mangler, kan kombinationen af negativ anti-HBc IgM, lavgradige eller langvarige afvigelser i levertal og kliniske tegn på kronisk leversygdom understøtte diagnosen, men opfølgende HBsAg er nødvendig for formel tidsmæssig klassifikation.

Den videre udredning omfatter:

• kvantitativt HBV DNA
• HBeAg og anti-HBe
• ALAT og ASAT ved gentagne lejligheder
• hæmatologisk status, albumin, bilirubin og INR
• vurdering af fibrose og cirrose
• anti-HDV
• anti-HCV og hiv-test
• nyrefunktion forud for eventuel antiviral behandling
• ultralyd og stillingtagen til overvågning for hepatocellulært karcinom.

Betegnelser som immuntolerant fase og inaktiv bærer kan give et fejlagtigt indtryk af statiske tilstande. Moderne klassifikation sammenholder HBeAg-status, HBV DNA, ALAT og tilstedeværelse af leverskade. Patienter kan skifte mellem faser, hvorfor en enkelt normal ALAT eller et lavt HBV DNA ikke er tilstrækkeligt til permanent klassifikation [7].

Isoleret anti-HBc

Isoleret anti-HBc betyder positiv total anti-HBc, men negativ HBsAg og anti-HBs. Mulige forklaringer er:

1. gennemgået infektion, hvor anti-HBs er faldet under detektionsgrænsen
2. falsk positiv anti-HBc
3. akut HBV i vinduesfase
4. okkult HBV-infektion
5. sjælden infektion med HBsAg-variant, som ikke detekteres af den aktuelle analyse.

Ved akut hepatitis analyseres anti-HBc IgM og HBV DNA. Hos asymptomatiske kan hele panelet gentages, gerne med en anden analyseplatform, hvis den er tilgængelig. Forud for betydelig immunsuppression skal HBV DNA analyseres, også selvom ALAT er normal [8].

Okkult HBV-infektion defineres ved replikationskompetent HBV DNA i leveren hos en HBsAg-negativ person, med eller uden påviseligt HBV DNA i serum. I klinisk rutine mistænkes tilstanden primært ved påviseligt lavgradigt HBV DNA hos en HBsAg-negativ patient, ved reaktivering eller i transplantationssammenhæng [9]. Anti-HBc er en ufuldstændig surrogatmarkør. I en metaanalyse var dens samlede sensitivitet 77 procent og specificitet 76 procent for at identificere okkult infektion [10].

Forud for immunsuppression

Test som minimum HBsAg og total anti-HBc før behandling, der kan medføre HBV-reaktivering. Anti-HBs er et værdifuldt supplement, men udelukker ikke reaktivering. Hvis HBsAg eller anti-HBc er positiv, suppleres prøvetagningen med HBV DNA og levertal.

Risikoen er særlig vigtig ved B-celledepleterende behandling, eksempelvis anti-CD20-antistoffer, hæmatopoietisk stamcelletransplantation og intensiv hæmatologisk behandling. Profylakse og overvågning styres af serologi, HBV DNA og immunsuppressionens risikoniveau. En tidligere udhelet infektion efterlader kovalent lukket cirkulært DNA i hepatocytterne, hvilket forklarer, hvorfor reaktivering kan opstå trods negativ HBsAg [11].

Graviditet og nyfødte

HBsAg skal analyseres under graviditeten i henhold til det lokale svangreprogram. Ved positiv HBsAg er HBV DNA nødvendigt for vurdering af transmissionsrisiko og behandlingsbehov samt planlægning af neonatal profylakse. HBeAg kan give supplerende information, men erstatter ikke HBV DNA.

Serologi hos spædbørn påvirkes af passivt overførte maternelle antistoffer. Kontrol af HBsAg og anti-HBs skal derfor foretages på det tidspunkt, der er angivet i det nationale profylakseprogram, ikke umiddelbart efter fødslen.

Hepatitis C

Grundprincip

HCV-serologi og HCV RNA besvarer forskellige spørgsmål. Anti-HCV viser eksponering. HCV RNA viser aktuel infektion. Diagnostikken bør organiseres som refleksanalyse, hvor en reaktiv anti-HCV automatisk efterfølges af HCV RNA i samme prøve. Det mindsker risikoen for, at patienter med positiv serologi ikke får deres infektion verificeret [12].

Anti-HCV persisterer ofte efter spontan udheling og efter vellykket behandling. Det skal derfor ikke anvendes til behandlingsopfølgning eller til diagnostik af reinfektion hos en tidligere anti-HCV-positiv person. Ved mistanke om reinfektion bestilles HCV RNA direkte.

Akut HCV-infektion

HCV RNA kan påvises før anti-HCV. Ved nylig eksponering, akut hepatitis eller igangværende højrisikoeksponering skal HCV RNA derfor analyseres, også selvom anti-HCV er negativ. Serokonversion fra dokumenteret negativ til positiv anti-HCV understøtter akut infektion. En positiv anti-HCV sammen med positivt HCV RNA skelner derimod ikke akut fra kronisk infektion.

Fund, der understøtter akut infektion, er:

• dokumenteret serokonversion
• HCV RNA positivt, mens anti-HCV endnu er negativ
• kraftige fluktuationer i HCV RNA
• nyopståede ALAT-stigninger efter kendt eksponering
• spontan negativisering af HCV RNA under opfølgningen.

Kronisk infektion foreligger, når HCV RNA persisterer. Traditionelt har 6 måneders viræmi været anvendt til tidsmæssig klassifikation, men antiviral behandling skal ikke udsættes alene for at afvente denne grænse. Direkte virkende antivirale lægemidler helbreder mere end 90 procent af de behandlede patienter, og aktuel specialistpraksis anbefaler behandling af i princippet alle med bekræftet aktiv infektion [13,14].

HCV-coreantigen

HCV-coreantigen kan anvendes som markør for aktiv infektion, når en valideret test er tilgængelig. Den er enklere og undertiden billigere end nukleinsyreanalyse, men mindre følsom ved lav viræmi. En systematisk oversigt fandt for en velundersøgt analyse en sensitivitet på 93,4 procent og en specificitet på 98,8 procent sammenlignet med nukleinsyrepåvisning. Korrelationen var bedst ved HCV RNA over cirka 3 000 IE/ml [15]. En senere metaanalyse rapporterede en samlet sensitivitet på 96 procent og specificitet på 99 procent, men understregede, at positive fund i lavprævalensmiljøer kan kræve verifikation [16].

HCV RNA er førstevalg ved:

• mistanke om akut infektion
• immunsuppression
• mistanke om meget lav viræmi
• behandlingsopfølgning
• diagnostik af reinfektion
• diskrepans mellem klinik og HCV-coreantigen.

Børn med perinatal eksponering

Maternel anti-HCV kan persistere hos barnet op til 18 måneders alderen. Anti-HCV før denne alder kan derfor ikke bekræfte infektion hos barnet. HCV RNA kan analyseres fra 2 måneders alderen. Internationale anbefalinger angiver nukleinsyreanalyse ved 2 til 6 måneders alderen for at mindske frafald fra opfølgningen. Et tidligere utestet barn fra 18 måneders alderen kan undersøges med anti-HCV og refleksanalyse af HCV RNA [17]. Tidspunkt og opfølgning skal koordineres med pædiatrisk infektionsmediciner og regionale retningslinjer.

Hepatitis D

HDV kræver HBsAg til dannelse og spredning af infektiøse viruspartikler. Diagnosen er derfor kun relevant hos personer med igangværende HBV-infektion. HDV kan erhverves samtidig med HBV, koinfektion, eller tilkomme hos en person med kronisk HBV, superinfektion.

Koinfektion giver ofte akut hepatitis og heler i de fleste tilfælde sammen med HBV. Superinfektion medfører høj risiko for kronisk HDV-infektion og hurtigere progression til cirrose.

Diagnostisk algoritme

Alle HBsAg-positive bør testes for total anti-HDV mindst én gang. Målrettet testning overser infektion, fordi anamnestiske risikofaktorer ofte mangler, og HDV ikke kan skelnes klinisk fra HBV-monoinfektion [18].

1. Analyser total anti-HDV.
2. Ved positivt resultat analyseres HDV RNA.
3. Ved stærk klinisk mistanke, men negativ anti-HDV, gentages serologien, og HDV RNA overvejes.
4. Ved etableret infektion kvantificeres HDV RNA med samme metode og helst på samme laboratorium under opfølgningen.

Anti-HDV viser tidligere eller aktuel eksponering, men ikke aktiv replikation. HDV RNA er referencemarkør for aktiv infektion. Anti-HDV IgM kan forekomme ved både akut og aktiv kronisk infektion og skelner ikke pålideligt koinfektion fra superinfektion.

Serum-HDV-antigen har et kort diagnostisk vindue og begrænset klinisk anvendelighed. Kvantitative HDV RNA-analyser har historisk haft betydelig variation mellem laboratorier og genotyper. Vurdering af udvikling over tid bør derfor foretages med samme analyse [18].

Et typisk mønster ved HDV-superinfektion er kraftigt forhøjet ALAT trods lavt eller faldende HBV DNA. HDV kan undertrykke HBV-replikationen. Lavt HBV DNA hos en HBsAg-positiv patient med aktiv hepatitis skal altså vække, ikke mindske, mistanken om HDV [19].

Hepatitis E

Hvornår skal der testes for HEV?

HEV er en vigtig og ofte overset årsag til akut hepatitis. I Europa dominerer zoonotisk smitte, især gennem utilstrækkeligt varmebehandlet svine- eller vildsvinekød. Rejse er derfor ikke en forudsætning for prøvetagning. HEV bør overvejes ved uforklaret akut hepatitis, mistanke om lægemiddelinduceret leverskade, akut forværring af kronisk leversygdom og uforklaret leverpåvirkning hos immunsupprimerede [20].

Genotype 1 og 2 spredes hovedsageligt fækal-oralt via forurenet vand i endemiske områder. Genotype 3 og 4 er zoonotiske og forekommer også i højindkomstlande. Svær akut infektion ses især hos ældre personer, patienter med kronisk leversygdom og gravide med genotype 1-infektion. Kronisk HEV forekommer primært ved genotype 3 eller 4 hos immunsupprimerede [20,21].

Serologi og RNA

Anti-HEV IgM opstår ved akut infektion og persisterer sædvanligvis omkring 3 til 4 måneder, undertiden længere. Anti-HEV IgG kommer til omtrent samtidig og kan persistere længe, men niveauerne kan aftage. HEV RNA kan påvises i blod og afføring i den viræmiske fase.

Hos immunkompetente med typisk akut hepatitis bør anti-HEV IgM kombineres med HEV RNA, når dette er tilgængeligt. Hos immunsupprimerede skal HEV RNA bestilles direkte, fordi antistofresponset kan være forsinket eller udeblive. Kronisk HEV defineres sædvanligvis som persisterende HEV RNA i mindst 3 måneder [20].

Kommercielle serologiske HEV-analyser varierer i følsomhed og specificitet. Anti-HEV IgM kan krydsreagere ved EBV- og CMV-infektion. I et studie var 33,3 procent af HEV IgM-positive prøver også EBV IgM-positive og 24,2 procent CMV IgM-positive, mens kun 13,3 procent havde påviseligt HEV RNA [22]. Isoleret HEV IgM-positivitet uden forenelig klinik bør derfor verificeres med HEV RNA, gentaget prøve og om nødvendigt en alternativ serologisk metode.

Differentialdiagnoser og hyppige faldgruber

Ikke-hepatotrope virus

EBV og CMV kan give hepatitis, især med feber, lymfadenopati, atypiske lymfocytter eller immunsuppression. HSV, VZV og adenovirus kan forårsage svær hepatitis, primært hos gravide eller immunsupprimerede. HSV-hepatitis kan være anikterisk og hurtigt progrediere til leversvigt. Ved en sådan mistanke skal PCR-baseret diagnostik og specialistkontakt ikke afvente rutineserologi.

Ikke-infektiøse årsager

Vigtige differentialdiagnoser er:

• lægemiddelinduceret leverskade, herunder paracetamolforgiftning
• autoimmun hepatitis
• iskæmisk hepatitis
• alkoholrelateret hepatitis
• metabolisk dysfunktionsassocieret steatotisk leversygdom
• galdevejsobstruktion
• Budd-Chiari syndrom
• Wilsons sygdom, især hos yngre med akut leversvigt
• hæmokromatose og alfa-1-antitrypsinmangel ved kronisk leverpåvirkning
• graviditetsrelateret leversygdom.

Udredningen skal styres af skademønster og klinik. Ved hepatocellulær skade anbefales, ud over viral diagnostik, målrettet vurdering af alkohol, lægemidler og naturlægemidler samt prøvetagning for autoimmun og metabolisk leversygdom [2].

Diagnostiske faldgruber

Positivt antistof er ikke altid aktiv infektion. Dette gælder især anti-HCV og anti-HDV.

Negativt antistof udelukker ikke tidlig infektion. HCV RNA og HEV RNA kan være positive før eller uden målbart antistofrespons.

Anti-HBc IgM betyder ikke altid ny HBV-infektion. Markøren kan vende tilbage ved reaktivering eller kraftig opblussen af kronisk hepatitis B.

Normal ALAT udelukker ikke kronisk HBV eller HCV. Levertal er ikke screeningstest for viræmi.

HBeAg-negativitet betyder ikke lav smitsomhed. HBV DNA er afgørende.

Anti-HBs udelukker ikke tidligere naturlig infektion. Hvis anti-HBc også er positiv, er mønsteret gennemgået infektion, ikke alene vaccination.

HEV IgM har begrænset positiv prædiktiv værdi i lavprævalensmiljøer. Bekræft, når klinik og epidemiologi ikke stemmer overens.

En negativ virusprøve sent i forløbet udelukker ikke nyligt gennemgået infektion. Viræmivinduet kan være kort, især ved HAV og HEV.

Opfølgning efter det første prøvesvar

Positiv HBsAg

Bekræft resultatet og suppler med total anti-HBc, anti-HBc IgM, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, kvantitativt HBV DNA, anti-HDV, HDV RNA ved positiv anti-HDV, anti-HCV og hiv-test. Vurder leverfunktion og fibrose. Hvis infektionens varighed er ukendt, gentages HBsAg efter 6 måneder, medmindre tidligere dokumentation allerede viser kronisk infektion.

Positiv anti-HCV

HCV RNA skal analyseres uden nyt ambulant besøg, helst som refleksprøve. Ved positivt HCV RNA henvises patienten til behandlingsvurdering og stadieinddeling. Ved negativt HCV RNA og nylig eksponering gentages HCV RNA. Hvis eksponeringen ikke er nylig, og levertallene er normale, er der normalt ikke behov for yderligere HCV-udredning, men patienten skal informeres om, at anti-HCV kan forblive positiv og ikke beskytter mod reinfektion.

Efter behandling verificeres udheling med HCV RNA mindst 12 uger efter afsluttet behandling, såkaldt vedvarende virologisk respons. Anti-HCV skal ikke følges.

Positiv anti-HDV

Analyser HDV RNA. Positivt RNA betyder aktiv infektion og skal føre til specialistvurdering. Negativt RNA kan betyde udhelet infektion, intermitterende lav viræmi eller falsk positiv anti-HDV. Gentag RNA, hvis den kliniske mistanke består.

Mistanke om HEV

Hos immunkompetente følges levertallene til normalisering. Ved persisterende afvigelser eller immunsuppression gentages HEV RNA. Persisterende RNA i mindst 3 måneder taler for kronisk infektion og kræver specialistvurdering.

Smitteforebyggelse og kontaktopsporing

Akut og kronisk viral hepatitis kan være omfattet af anmeldelses- og smitteopsporingspligt i henhold til national lovgivning. Aktuelle nationale smitteforebyggende informationsblade og regionale laboratorievejledninger skal følges. Prøvetagning af partner, husstandskontakter og børn samt vaccination mod HAV eller HBV planlægges ud fra virus, smittemåde og modtagelighed. Internationale retningslinjer kan afvige fra nationale anbefalinger med hensyn til screeningsintervaller, prøvetagning under graviditet og neonatal opfølgning.

Kilder

1. Prasidthrathsint K, Stapleton JT. Laboratory Diagnosis and Monitoring of Viral Hepatitis. Gastroenterology Clinics of North America 2019. PMID: 31046974
2. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. American Journal of Gastroenterology 2017. PMID: 27995906
3. Castaneda D et al. From hepatitis A to E: A critical review of viral hepatitis. World Journal of Gastroenterology 2021. PMID: 33967551
4. Abutaleb A, Kottilil S. Hepatitis A: Epidemiology, Natural History, Unusual Clinical Manifestations, and Prevention. Gastroenterology Clinics of North America 2020. PMID: 32389358
5. Song JE, Kim DY. Diagnosis of hepatitis B. Annals of Translational Medicine 2016. PMID: 27761442
6. Terrault NA et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018. PMID: 29405329
7. Riveiro-Barciela M, Pericàs JM, Buti M. How to interpret viral markers in the management of chronic hepatitis B infection. Clinical Microbiology and Infection 2022. PMID: 34768018
8. Wang Q, Klenerman P, Semmo N. Significance of anti-HBc alone serological status in clinical practice. Lancet Gastroenterology and Hepatology 2017. PMID: 28403982
9. Saitta C, Pollicino T, Raimondo G. Occult Hepatitis B Virus Infection: An Update. Viruses 2022. PMID: 35891484
10. Im YR et al. Prevalence of occult hepatitis B virus infection in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterology and Hepatology 2022. PMID: 35961359
11. Shi Y, Zheng M. Hepatitis B virus persistence and reactivation. BMJ 2020. PMID: 32873599
12. Roger S et al. HCV virology and diagnosis. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology 2021. PMID: 33636428
13. Manns MP et al. Hepatitis C virus infection. Nature Reviews Disease Primers 2017. PMID: 28252637
14. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. Journal of Hepatology 2020. PMID: 32956768
15. Freiman JM et al. Hepatitis C Core Antigen Testing for Diagnosis of Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of Internal Medicine 2016. PMID: 27322622
16. Sepúlveda-Crespo D et al. Diagnostic performance of hepatitis C core antigen assay to identify active infections: A systematic review and meta-analysis. Reviews in Medical Virology 2023. PMID: 36811353
17. Panagiotakopoulos L et al. CDC Recommendations for Hepatitis C Testing Among Perinatally Exposed Infants and Children, United States, 2023. MMWR Recommendations and Reports 2023. PMID: 37906518
18. Liu WH et al. A comprehensive review of diagnostic approaches for hepatitis D. Frontiers in Molecular Biosciences 2025. PMID: 40469079
19. Cornberg M et al. Best practices for screening, testing, diagnosing, and treating patients with hepatitis D virus based on global expert review and recent guidelines. Antiviral Therapy 2025. PMID: 41024346
20. Aslan AT, Balaban HY. Hepatitis E virus: Epidemiology, diagnosis, clinical manifestations, and treatment. World Journal of Gastroenterology 2020. PMID: 33071523
21. Songtanin B et al. Hepatitis E Virus Infections: Epidemiology, Genetic Diversity, and Clinical Considerations. Viruses 2023. PMID: 37376687
22. Hyams C et al. Serological cross reactivity to CMV and EBV causes problems in the diagnosis of acute hepatitis E virus infection. Journal of Medical Virology 2014. PMID: 24402843