4-niveau klinisk sandsynlighedsscore for lungeemboli (4PEPS)

Klinisk baggrund

4PEPS blev udviklet for at samle flere tidligere adskilte strategier til udelukkelse af lungeemboli i ét enkelt instrument. Det problem, det skal løse, er overforbruget af CT-angiografi af lungearterierne (CTPA): symptomerne ved lungeemboli er uspecifikke, D-dimer har lav specificitet, og billeddiagnostik er let tilgængelig. Resultatet bliver mange falsk positive D-dimer-test, som fører til CTPA, der hverken påvirker mortaliteten eller er klinisk nødvendig, men som medfører strålingsrisiko og kontrastnefropati [1]. Flere tidligere strategier, som Wells-scoren, den reviderede Genève-score, PERC og YEARS-algoritmen, fungerer godt hver for sig, men bygger på forskellige måder at estimere den kliniske sandsynlighed på og på forskellige D-dimer-tærskler, hvilket vanskeliggør kombination og øger risikoen for fejlanvendelse [1]. 4PEPS integrerer dem i én vurdering med fire niveauer og graduerede D-dimer-grænser.

Beregning af den 4-niveau kliniske sandsynlighedsscore for lungeemboli (4PEPS)

4PEPS er en vægtet sum af 12 kliniske variable:

$$\text{4PEPS} = P_{\text{alder}} + P_{\text{kronisk lungesygdom}} + P_{\text{HF}<80} + P_{\text{brystsmerter+åndenød}} + P_{\text{mandligt køn}} + P_{\text{østrogen}} + P_{\text{tidligere VTE}} + P_{\text{synkope}} + P_{\text{immobilisering}} + P_{\text{SpO}$$2<95%} + P{\text{lægsmerter/ødem}} + P_{\text{PE mest sandsynlig}}

Point for de enkelte variable:

Scoren spænder teoretisk fra −4 til +22 (de negative vægte summerer til −4, de positive til +22). De højeste værdier ses ikke i praksis, fordi enkelte højt vægtede variable sjældent optræder sammen; i valideringskohorterne strakte de faktiske point sig fra −4 til +18. Nogle variable er negativt vægtede, hvilket afspejler, at de variable, som er stærkt associeret med fravær af lungeemboli (ung alder, kronisk lungesygdom, lav hjertefrekvens), sænker den estimerede sandsynlighed.

Udledningskohorten bestod af 5.588 patienter (60% af i alt 11.114) fra tre sammenlagte prospektive databaser fra akutmodtagelser i Frankrig, Belgien og USA, rekrutteret fra 2003 til 2006 [1]. Gennemsnitsalderen var 52 år (SD 18,5), og 61,8% var kvinder. Prævalensen af lungeemboli var 11% i den samlede kohorte. Variable med mere end 2% manglende data blev ekskluderet, undtagen dem som indgår i andre etablerede scoresystemer. Variablene blev valgt ved univariat analyse efterfulgt af trinvis baglæns logistisk regression, og pointtildelingen blev baseret på regressionskoefficienterne [1].

Tærsklerne for de fire sandsynlighedsniveauer blev defineret a priori med en bayesiansk tilgang og en sikkerhedstærskel for post-test-sandsynlighed under 2% [1]. Negative likelihood ratioer for D-dimer blev estimeret til 0,08 ved tærsklen 1,0 μg/mL og 0,01 ved aldersjusteret tærskel, hvilket gav øvre prævalensgrænser på 20% for lav sandsynlighed og 65% for moderat sandsynlighed.

Fortolkning i praksis

Gruppen med meget lav sandsynlighed (< 0) kræver ingen videre udredning, hvis den kliniske vurdering holder. Gruppen med lav sandsynlighed (0–5) tillader en rummelig D-dimer-grænse på 1000 ng/mL, hvilket er højere end den konventionelle grænse på 500 ng/mL og dermed giver færre falsk positive resultater. Den moderate gruppe (6–12) kræver en aldersjusteret D-dimer, hvilket også reducerer unødvendig billeddiagnostik blandt ældre. Den høje gruppe (≥ 13) går direkte til CTPA eller V/Q-skintigrafi, fordi D-dimer ikke kan understøtte en sikker udelukkelse ved denne sandsynlighed.

Validering og performance

I udledningsstudiet blev 4PEPS valideret i to eksterne kohorter [1]. Den første omfattede 1.548 patienter med høj prævalens af lungeemboli (21,5%) og den anden 1.669 patienter med moderat prævalens (11,7%). AUC var henholdsvis 0,79 (95% CI 0,76–0,82) og 0,78 (95% CI 0,74–0,81). De falsk negative testfrekvenser var 0,71% (95% CI 0,37–1,23) og 0,89% (95% CI 0,53–1,49), begge under sikkerhedstærsklen. Den absolutte reduktion af billeddiagnostik var henholdsvis 22% (95% CI −26 til −19) og 19% (95% CI −22 til −16) sammenlignet med den konventionelle strategi [1].

En uafhængig ekstern validering af Chiang m.fl. anvendte 4PEPS på en prospektiv europæisk kohorte på 734 patienter med høj prævalens af lungeemboli (26%) [2]. AUC var 0,85 (95% CI 0,82–0,88), og den samlede falsk negative frekvens var 1,2% (95% CI 0,59–2,23), under den ISTH-baserede sikkerhedstærskel på 1,95% for denne prævalens. 4PEPS reducerede antallet af CTPA med 17 procentpoint sammenlignet med strategien baseret på den reviderede Genève-score (53% mod 70%). Prævalensen af PE i gruppen med meget lav sandsynlighed (< 0) var dog 5,6% (5 ud af 90 patienter, 95% CI 2,4–12,4), hvilket langt overstiger den forventede grænse under 2% [2]. Af de fem falsk negative patienter havde to subsegmentære og to segmentære embolier og én en central emboli. I intet af tilfældene havde bedømmeren anset lungeemboli for den mest sandsynlige diagnose, hvilket tyder på, at variablen kan opføre sig anderledes, når den anvendes prospektivt med konsekvenser for den videre håndtering, end ved retrospektiv kodning [2].

En anden ekstern validering var en post hoc-analyse af YEARS-studiet med 3.465 patienter fra hollandske akutmodtagelser, hvor 14% havde venøs tromboemboli [3]. Diskriminationen var god med AUC 0,82 (95% CI 0,80–0,84), og kalibreringen var tilfredsstillende. Effektiviteten, altså den andel af patienterne hvor PE kunne udelukkes uden billeddiagnostik, var 58% (95% CI 57–60). Den falsk negative frekvens var 1,3% (95% CI 0,86–1,9), noget højere end i udledningsstudiet, men inden for acceptable marginer efter ISTH's kriterier [3].

Begrænsninger

Den vigtigste usikkerhed vedrører gruppen med meget lav sandsynlighed (< 0), hvor Chiang m.fl. fandt en PE-prævalens på 5,6% i en højprævalenskohorte, langt over det forventede niveau under 2% [2]. Det rejser spørgsmålet, om 4PEPS sikkert kan udelukke PE alene på kliniske kriterier i populationer med høj prævalens. I en beslægtet diskussion har Freund m.fl. fremført, at sikkerheden bør vurderes for hver sandsynlighedskategori for sig snarere end som en samlet falsk negativ frekvens, da sidstnævnte maskerer risiko i specifikke undergrupper [2].

4PEPS mangler prospektiv understøttelse på udfald. Udledningen og alle valideringer er retrospektive analyser af allerede indsamlede data. Et prospektivt klyngerandomiseret studie (SPEED&PEPS) med planlagt inklusion af 2.560 patienter på 20 akutmodtagelser er under opstart, men har endnu ikke publiceret resultater [4].

Instrumentet er udledt til ambulante og akutte patienter med mistænkt lungeemboli. Det gælder ikke for indlagte patienter, patienter i antikoagulansbehandling eller patienter, hvor lungeemboli allerede er diagnosticeret. Variablen "lungeemboli er den mest sandsynlige diagnose" er subjektiv og kan variere mellem bedømmere, særligt i retrospektive analyser, hvor den ikke har konsekvenser for den videre håndtering [2]. Instrumentet indgår ikke i de aktuelle store retningslinjer, da ESC's retningslinjer fra 2019 ligger før publiceringen af 4PEPS.

Kilder

1. Roy PM m.fl. Derivation and Validation of a 4-Level Clinical Pretest Probability Score for Suspected Pulmonary Embolism to Safely Decrease Imaging Testing. JAMA Cardiol. 2021;6(6):669–677. PMID: 33656522
2. Chiang P m.fl. Pulmonary embolism risk stratification: external validation of the 4-level Clinical Pretest Probability Score (4PEPS). Res Pract Thromb Haemost. 2024;8(2):102348. PMID: 38444614
3. Stals MAM m.fl. Performance of the 4-Level Pulmonary Embolism Clinical Probability Score (4PEPS) in the diagnostic management of pulmonary embolism: An external validation study. Thromb Res. 2023;231:65–75. PMID: 37816274
4. Roy PM m.fl. Diagnostic Strategy for Suspected Pulmonary Embolism in Emergency Departments Based on the 4-Level Pulmonary Embolism Clinical Probability Score: Study Protocol of SPEED&PEPS Trial. Diagnostics (Basel). 2022;12(12):3101. PMID: 36553108