Aldersjusteret D-dimer for VTE

Klinisk baggrund

D-dimer har høj sensitivitet, men lav specificitet for venøs tromboemboli, og specificiteten falder yderligere med stigende alder. En betydelig andel af ældre patienter har forhøjet D-dimer uden tromboemboli, hvilket betyder, at den konventionelle grænseværdi på 500 ng/mL fører til en høj andel falsk positive resultater og unødvendig billeddiagnostik hos netop den patientgruppe, som har den største risiko. Aldersjusteret D-dimer har til formål at øge specificiteten hos patienter over 50 år og dermed øge den andel af patienterne, hvor VTE kan udelukkes alene ud fra D-dimer og klinisk sandsynlighed, uden behov for yderligere billeddiagnostik. Instrumentet er ikke en fritstående diagnostisk test, men skal kombineres med en vurderet klinisk præ-test-sandsynlighed.

Beregning af aldersjusteret D-dimer

Grænseværdien beregnes som:

$$\text{Grænseværdi} = \begin{cases} 500 \text{ ng/mL} & \text{hvis alder} \leq 50 \ \text{alder} \times 10 \text{ ng/mL} & \text{hvis alder} > 50 \end{cases}$$

Variablene er alder i hele år og D-dimer (FEU) i ng/mL, udtrykt i fibrinogenækvivalente enheder. En D-dimer-værdi under den aldersjusterede grænseværdi anses for negativ og kan ved lav eller intermediær præ-test-sandsynlighed anvendes til at udelukke VTE. For analyser, som rapporterer i DDU (D-dimer-enheder), halveres både værdien og grænserne, så 500 ng/mL FEU svarer til 250 ng/mL DDU, og den aldersjusterede grænse bliver $\text{alder} \times 5$ ng/mL DDU.

Udledningskohorten for lungeemboli var ADJUST-PE-studiet, et prospektivt multicenterstudie på 19 centre i Belgien, Frankrig, Holland og Schweiz (2010 til 2013), som inkluderede 3.346 konsekutive akutte patienter med mistænkt lungeemboli [1]. Prævalensen af PE var 19 %. Af de 2.898 patienter med lav eller usandsynlig klinisk sandsynlighed havde 817 (28,2 %) D-dimer under 500, og 337 (11,6 %) havde D-dimer mellem 500 og deres aldersjusterede grænseværdi. Af patienterne i denne zone blev 331 fulgt uden antikoagulation, og 1 udviklede tromboemboli i løbet af tre måneder (fejlrate 0,3 %, 95 % KI 0,1 til 1,7 %) [1].

Udledningskohorten for dyb venetrombose var ADJUST-DVT-studiet (2026), et prospektivt multicenterstudie på 27 centre i Belgien, Canada, Frankrig og Schweiz (2015 til 2022) med 3.205 akutte patienter med mistænkt DVT [2]. Prævalensen af DVT var 14 %, medianalderen 59 år, og 54 % var kvinder. Af 2.169 patienter med lav eller usandsynlig klinisk sandsynlighed havde 531 (24,5 %) D-dimer under 500, og 161 (7,4 %) havnede i den aldersjusterede zone. I denne gruppe forekom der ingen tromboemboliske hændelser i løbet af tre måneder (0 %, 95 % KI 0 til 2,3 %) [2].

Fortolkning i praksis

Aldersjusteret D-dimer gælder kun ved lav eller intermediær præ-test-sandsynlighed. Ved høj præ-test-sandsynlighed må D-dimer ikke anvendes til at udelukke VTE, og patienten går direkte til billeddiagnostik uanset D-dimer-værdien.

I praksis betyder anvendelsen, at andelen af patienter, hvor VTE kan udelukkes alene med D-dimer, stiger markant hos ældre. I ADJUST-PE steg andelen, hvor PE blev udelukket, blandt patienter på 75 år og derover med lav/usandsynlig sandsynlighed fra 6,4 % til 29,7 %, når den aldersjusterede grænseværdi blev anvendt i stedet for 500, uden at der kom falsk negative resultater til [1]. Den tilsvarende stigning i ADJUST-DVT var fra 8,7 % til 26,1 % blandt patienter på 75 år og derover [2].

Validering og performance

I ADJUST-PE var fejlraten i den aldersjusterede zone 0,3 % (1 ud af 331 patienter) ved tre måneders opfølgning [1]. I ADJUST-DVT var den tilsvarende fejlrate 0 % (0 ud af 161 patienter, 95 % KI 0 til 2,3 %) [2]. En post hoc-analyse af PALLADIO-studiet, et multicenterstudie med 1.162 patienter med mistænkt DVT, viste, at aldersjustering reducerede behovet for kompressionsultralyd med 5,1 procentpoint sammenlignet med en fast grænseværdi, ved en VTE-incidens under opfølgningen på 0,24 % i gruppen med lav sandsynlighed og negativ D-dimer [3].

Der er ikke konsensus blandt internationale retningslinjer om, hvilken D-dimer-grænseværdi der skal anvendes, men den aldersjusterede grænseværdi er integreret i flere retningslinjer. American College of Physicians anbefaler i sin Best Practice Advice fra 2015 en aldersjusteret grænseværdi (alder × 10 ng/mL) hos patienter over 50 år og undlader billeddiagnostik ved værdier under denne grænse [4]. I en gennemgang af internationale retningslinjer fra 2024 konstateres det, at aldersjusteret og præ-test-justeret D-dimer betragtes som sikker på tværs af foruddefinerede patientundergrupper, men forfatterne påpeger, at klinikere skal være opmærksomme på, at forskellige D-dimer-assays har forskellige performanceegenskaber [5].

Begrænsninger

Instrumentet kræver en højsensitiv D-dimer-analyse. Clinical and Laboratory Standards Institute anbefaler immunoassays med en sensitivitet på mindst 97 % og en negativ prædiktiv værdi på mindst 98 % for sikkert at kunne udelukke VTE [5]. Anvendes et assay med lavere sensitivitet, risikerer den aldersjusterede strategi at overse diagnoser.

Ved høj præ-test-sandsynlighed må D-dimer aldrig anvendes til udelukkelse, uanset værdi. En normal D-dimer hos en patient med høj sandsynlighed udelukker ikke VTE, og billeddiagnostik skal udføres under alle omstændigheder [4].

Grænseværdien er udledt og valideret hos akutte patienter med mistænkt PE eller DVT. Den mangler validering under graviditet, og da D-dimer er fysiologisk forhøjet under graviditet, kan aldersjustering ikke anvendes der. Hos patienter med aktiv cancer, svær inflammation, sepsis eller nylig kirurgi kan D-dimer være forhøjet af andre årsager end tromboemboli, hvilket sænker specificiteten, men ikke sensitiviteten. Aldersjustering øger ganske vist også specificiteten i disse grupper, men andelen af falsk positive forbliver høj.

D-dimer kan ikke anvendes til at bekræfte VTE. En forhøjet værdi er, uanset om den ligger over den aldersjusterede grænseværdi eller over 500, ikke specifik for tromboemboli og må ikke fortolkes som diagnostisk uden videre billeddiagnostik.

Den aldersjusterede strategi er særligt værdifuld hos patienter over 75 år, hvor den faste grænse kun udelukker et lille mindretal. Hos patienter under 50 år giver aldersjustering ingen fordel, og den konventionelle grænseværdi på 500 ng/mL skal anvendes uændret.

Kilder

1. Righini M m.fl. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: the ADJUST-PE study. JAMA 2014;311(11):1117-1124. PMID: 24643601
2. Le Gal G m.fl. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out deep vein thrombosis. JAMA 2026;335(5):416-424. PMID: 41490105
3. Riva N m.fl. Age-adjusted D-dimer to rule out deep vein thrombosis: findings from the PALLADIO algorithm. J Thromb Haemost 2018;16(2):271-278. PMID: 29125695
4. Raja AS m.fl. Evaluation of patients with suspected acute pulmonary embolism: best practice advice from the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Ann Intern Med 2015;163(9):701-711. PMID: 26414967
5. Fan BE, Lippi G, Favaloro EJ. D-dimer levels for the exclusion of pulmonary embolism: making sense of international guideline recommendations. J Thromb Haemost 2024;22(3):604-608. PMID: 38135252