A–a-gradient (alveolo-arteriel iltgradient)

Klinisk baggrund

A-a-gradienten har en specifik funktion i udredningen af hypoksæmi: at adskille hypoksæmi forårsaget af ren hypoventilation fra hypoksæmi forårsaget af nedsat alveolær gasudveksling. Ved hypoventilation stiger PaCO₂, og PAO₂ falder proportionalt, men gradienten mellem det alveolære og det arterielle ilttryk forbliver normal. Ved V/Q-mismatch, shunt eller diffusionsskade stiger gradienten derimod, fordi PaO₂ falder mere, end hypoventilationen alene kan forklare. Det er den centrale kliniske skelnen: en normal A-a-gradient ved hypoksæmi peger på en ekstrapulmonal årsag (hypoventilation, lav FiO₂), mens en forhøjet gradient peger på intrapulmonal patologi.

Den beslutning, instrumentet understøtter, er altså ikke en specifik diagnose, men en forgrening i det diagnostiske træ: skal udredningen fortsætte mod hypoventilation eller mod parenkymsygdom?

Beregning af A-a-gradienten

Beregningen bygger på den alveolære gasligning, en fysisk udledning fra indåndet gas og alveolær ventilation [1]:

$$\text{PAO}$$2 = \text{FiO}2 \times (\text{P}{\text{atm}} - \text{P}{\text{H}_2\text{O}}) - \frac{\text{PaCO}_2}{R}

ved havoverfladen:

$$\text{PAO}_2 = \text{FiO}_2 \times (760 - 47) - \frac{\text{PaCO}_2}{0{,}8}$$

$$\text{A–a-gradient} = \text{PAO}_2 - \text{PaO}_2$$

FiO₂ angives i beregneren i procent (21–100), men bruges som decimaltal i formlen. Patm er det barometriske atmosfæretryk (760 mmHg ved havoverfladen), PH₂O er vanddamptrykket i alveolerne (47 mmHg ved 37 °C), og R er den respiratoriske kvotient, sat til 0,8 som standardantagelse ved en blandet kost.

Den forventede normalværdi stiger med alderen og kan tilnærmes med:

$$\text{Forventet A–a-gradient} \approx \frac{\text{alder}}{4} + 4$$

Denne alderskorrektion hviler på iagttagelsen af, at ventilations-perfusionsmatchningen gradvis forringes med stigende alder også hos raske personer, sandsynligvis på grund af tab af lungeelasticitet og øget basal shunt [4]. En 20-årig har således en forventet normalværdi omkring 9 mmHg og en 80-årig omkring 24 mmHg.

Fortolkning i praksis

Beregneren returnerer A-a-gradienten i mmHg og den alderskorrigerede forventede normalværdi. Fortolkningen styres af, om gradienten er under eller over den forventede værdi.

Den praktiske nytte af at beregne gradienten ligger i to specifikke situationer. For det første ved ukompliceret hypoksæmi, hvor spørgsmålet er, om patienten har en ekstrapulmonal årsag, som kan håndteres med ventilatorisk støtte eller respirationsstimulering frem for iltbehandling. For det andet som et beslutningspunkt ved mistanke om lungeemboli, hvor en normal gradient hos en patient uden tidligere tromboemboli sænker sandsynligheden for diagnosen betydeligt.

Validering og performance

Den alveolære gasligning er en fysisk relation og valideres ikke som en risikoscore i traditionel forstand. Derimod er den kliniske nytte af A-a-gradienten, særligt til at udelukke lungeemboli, evalueret i prospektive studier.

McFarlane og Imperiale [2] undersøgte 540 patienter, som fik foretaget ventilations-perfusionsskintigrafi på mistanke om lungeemboli, og som samtidig fik taget en arteriepunktur på atmosfærisk luft. En normal A-a-gradient, defineret som ≤ alder/4 + 4, fandtes hos 57 patienter uden tidligere lungeemboli eller dyb venetrombose, og kun 1 af disse (1,8 %, 95 % KI 0,9–10,7 %) havde lungeemboli. Resultatet blev reproduceret i en valideringskohorte på 489 patienter, hvor 1 ud af 54 (1,9 %, 95 % KI 0,1–11,2 %) med normal gradient og ingen tidligere tromboemboli havde lungeemboli. En normal gradient har således en høj negativ prædiktiv værdi for lungeemboli hos patienter uden tidligere venøs tromboemboli.

Specificiteten er derimod lav. Jones m.fl. [3] undersøgte 123 patienter over 64 år, som fik foretaget pulmonal angiografi på mistanke om lungeemboli. Af 54 patienter med angiografisk bekræftet lungeemboli havde tre en A-a-gradient, der var normal for deres alder. Gennemsnittet for A-a-gradienten adskilte sig ikke signifikant mellem dem med lungeemboli (46,6 mmHg) og dem uden (46,0 mmHg). En forhøjet gradient er altså uspecifik i en ældre population med mistanke om lungeemboli og kan ikke skelne lungeemboli fra anden pulmonal patologi. Det er forventeligt: gradienten måler nedsat gasudveksling og ikke emboli specifikt.

Begrænsninger

Kræver FiO₂ svarende til atmosfærisk luft. Den alderskorrigerede normalværdiformel gælder for patienter, som indånder atmosfærisk luft (FiO₂ 21 %). Ved højt FiO₂ stiger den normale A-a-gradient i sig selv, og tærskelværdierne for normalt bliver ugyldige. Beregneren accepterer ganske vist FiO₂ op til 100 %, men fortolkningen over for alder/4 + 4 gælder strengt taget kun ved atmosfærisk luft.

Havoverflade og RQ. Beregningen antager et atmosfæretryk på 760 mmHg og en respiratorisk kvotient på 0,8. I stor højde falder Patm og dermed PAO₂, hvilket beregneren ikke tager højde for. RQ varierer med kost og metabolisk status (0,7 ved ren fedtoxidation, 1,0 ved ren glukoseoxidation), men afvigelsen er i praksis lille.

Uspecifik ved forhøjelse. En forhøjet gradient indikerer nedsat gasudveksling, men peger ikke på nogen bestemt diagnose. Pneumoni, lungeødem, ARDS, interstitiel lungesygdom og lungeemboli giver alle en forhøjet gradient. Gradienten kan derfor ikke bruges som diagnostisk test for en enkelt sygdom.

Aldersformlens oprindelse. Formlen alder/4 + 4 er en klinisk tommelfingerregel og ikke en formel udledning fra en defineret population. Den tilnærmer den aldersrelaterede stigning i basalt V/Q-mismatch, som er dokumenteret hos raske personer [4], men giver et groft estimat snarere end et statistisk konfidensinterval.

Kilder

1. Story DA. Alveolar oxygen partial pressure, alveolar carbon dioxide partial pressure, and the alveolar gas equation. Anesthesiology. 1996;84(4):1011. PMID: 8638826
2. McFarlane MJ, Imperiale TF. Use of the alveolar-arterial oxygen gradient in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Med. 1994;96(1):57–62. PMID: 8304364
3. Jones JS, VanDeelen N, White L, m.fl. Alveolar-arterial oxygen gradients in elderly patients with suspected pulmonary embolism. Ann Emerg Med. 1993;22(7):1177–1181. PMID: 8517570
4. Cardús J, Burgos F, Diaz O, m.fl. Increase in pulmonary ventilation-perfusion inequality with age in healthy individuals. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(4 Pt 1):1124–1129. PMID: 9279253