POMPE-C-værktøj til lungeembolimortalitet ved kræft

Klinisk baggrund

Patienter med aktiv cancer har markant forhøjet risiko for at få lungeemboli og har samtidig dårligere prognose efter embolien end patienter uden cancer. Det stiller klinikken over for to vanskelige beslutninger: hvor aggressivt skal en patient med fremskreden cancersygdom behandles for sin emboli, og hvilke patienter kan sikkert håndteres ambulant? Det generiske prognoseinstrument PESI, som anvendes til den almindelige lungeembolipopulation, præsterer dårligt hos cancerpatienter. I udledningskohorten klassificerede PESI kun 0,8 procent af cancerpatienterne som lavrisiko, og diskriminationen faldt til en AUC på 0,68 [1]. POMPE-C-værktøjet blev udviklet for at udfylde dette tomrum og give et kvantitativt grundlag for netop beslutningen om behandlingsniveau hos patienter med aktiv cancer og lungeemboli.

Beregning af POMPE-C-værktøjet

POMPE-C er en logistisk regressionsmodel med otte variable, hvoraf tre er kontinuerlige og fem dikotome. Modellen beregner en logit $L$, som derefter omregnes til en procentuel mortalitetsrisiko:

$$L = 3{,}718 + 1{,}55171 \times \text{DNR} + 0{,}79961 \times \text{respirationspåvirkning} + 0{,}73433 \times \text{hævelse} + 1{,}47345 \times \text{bevidsthedspåvirkning} + 1{,}02789 \times \text{HR>100} + 0{,}04422 \times \text{respirationsfrekvens} - 0{,}063 \times \text{SpO}_2 - 0{,}01161 \times \text{vægt}$$

$$\text{Mortalitet }$$

Variablene er: kropsvægt i pounds (lbs), respirationsfrekvens i vejrtrækninger per minut, iltmætning i procent, hjertefrekvens >100/min (dikotom), respirationspåvirkning (dikotom), bevidsthedspåvirkning (dikotom), fravalg af genoplivning (DNR) (dikotom) samt ensidig hævelse af en ekstremitet (dikotom). Højere vægt og højere iltmætning sænker den beregnede risiko, mens de øvrige variable hæver den.

Modellen blev udledt som en forud planlagt sekundæranalyse af EMPEROR-registret, et prospektivt multicenterstudie på 22 akutmodtagelser i USA med dataindsamling fra januar 2005 til december 2008 [1]. Af 1.880 patienter med lungeemboli blev 408 identificeret med aktiv cancer, defineret som metastaserende sygdom eller igangværende onkologisk behandling. Af disse døde 51 (12,5 procent) inden for 30 dage. Femogtyve kandidatvariable blev ved hjælp af CART-analyse og bivariat testning reduceret til de otte, som blev bevaret i den endelige model. Alle otte var signifikante prædiktorer i den logistiske regression.

Fortolkning i praksis

POMPE-C genererer et procentuelt estimat af 30-dagesmortaliteten, ikke en kategorisk risikoklasse. I udledningsstudiet blev der foreslået to tærskler for klinisk handling [1]:

Tærsklen $\leq$ 5 procent blev valideret i udledningsstudiets uafhængige valideringsstikprøve: af 50 patienter med et estimat $\leq$ 5 procent døde ingen inden for 30 dage (0 procent, 95 procent KI 0 til 7 procent), svarende til en sensitivitet på 100 procent for at identificere dem, som dør [1]. Specificiteten ved denne tærskel var dog lav, 32 procent, hvilket betyder, at mange patienter, som overlever, havner over tærsklen. Ved tærsklen > 50 procent døde 10 ud af 13 patienter (77 procent, 95 procent KI 46 til 95 procent).

I den kinesiske valideringskohorte klassificerede POMPE-C 30,9 procent af patienterne som lavrisiko med en observeret mortalitet på 3,5 procent i denne gruppe [3]. Det indikerer, at tærsklen $\leq$ 5 procent også holder eksternt, men med en noget højere observeret mortalitet end nul.

Validering og performance

I udledningsstudiet blev POMPE-C valideret i seks uafhængige prospektive kohorter fra USA, Europa og New Zealand med i alt 182 patienter med komplette data, hvoraf 27 døde inden for 30 dage (mortalitet 15 procent) [1]. AUC i valideringsstikprøven var 0,86 (95 procent KI 0,78 til 0,93), sammenligneligt med udledningssættets 0,84 (95 procent KI 0,78 til 0,89). PESI's AUC i den samme cancerpopulation var 0,68 (95 procent KI 0,60 til 0,76).

Weeda m.fl. gennemførte en ekstern validering hos 124 patienter med aktiv cancer og lungeemboli på et amerikansk universitetshospital [2]. 30-dagesmortaliteten var 20,2 procent. POMPE-C klassificerede 32 til 43 procent af patienterne som lavrisiko, med en sensitivitet på 88 til 96 procent og en specificitet på 38 til 53 procent for de cancerspecifikke instrumenter samlet set. Generiske instrumenter som PESI og Hestia havde højere sensitivitet (>96 procent), men klassificerede færre end 19 procent som lavrisiko og havde meget lav specificitet (PESI 6,1 procent).

Li m.fl. validerede POMPE-C hos 460 patienter med aktiv cancer og lungeemboli i Kina [3]. AUC for POMPE-C var 0,78 (95 procent KI 0,74 til 0,81) sammenlignet med PESI 0,74 (95 procent KI 0,70 til 0,78) og Hestia på samme niveau. POMPE-C og RIETE klassificerede begge 30,9 procent som lavrisiko med lav mortalitet i denne gruppe (3,5 procent for POMPE-C, 1,4 procent for RIETE). De generiske instrumenter præsterede dårligere: PESI klassificerede kun 9,1 procent som lavrisiko og Hestia 65,4 procent, men med en mortalitet over 5 procent i lavrisikogruppen.

En metaanalyse af otte studier og ti kliniske prædiktionsregler fandt, at cancerspecifikke instrumenter generelt identificerede en større andel lavrisikopatienter med en sensitivitet, der var sammenlignelig med de generiske instrumenters [4]. Forfatterne bemærkede dog, at evidensgrundlaget er begrænset, og anbefalede, at prædiktionsreglerne anvendes sammen med patientspecifikke kliniske forhold og ikke som eneste beslutningsgrundlag.

Begrænsninger

POMPE-C er udledt og valideret til patienter med aktiv cancer og symptomatisk lungeemboli diagnosticeret på akutmodtagelsen. Det er ikke valideret specifikt til lungeembolier fundet tilfældigt ved cancerstadieinddeling, en population som kan adskille sig betydeligt med hensyn til symptomatologi og prognose [5]. Et britisk studie af 234 cancerpatienter med tilfældigt fundet lungeemboli fandt en 30-dagesmortalitet på kun 3,4 procent, betydeligt lavere end i POMPE-C-kohorterne, og udviklede i stedet sin egen prognosemodel baseret på performancestatus og symptomer [5].

Vægten angives i pounds (lbs), hvilket kræver omregning ved brug i klinisk praksis uden for USA. En patient, der vejer 70 kg, skal angives som cirka 154 lbs. En forkert vægtenhed påvirker estimatet direkte, da vægt er en kontinuerlig variabel med negativ koefficient.

Variablen fravalg af genoplivning (DNR) er kulturelt og juridisk kontekstafhængig. I udledningskohorten blev patienter i rent lindrende behandling ekskluderet, og DNR-status omfattede patienter, hvor beslutningen var truffet, men hvor aktiv behandling stadig blev givet. I andre sundhedssystemer kan DNR-kategorien omfatte en anden patientpopulation, hvilket kan skævvride estimatet. I den europæiske valideringskohorte manglede der eksplicitte data for DNR og bevidsthedspåvirkning, og disse variable blev antaget at være fraværende hos alle patienter [1], hvilket kan have påvirket vurderingen af performance.

Valideringskohorterne er små. Den største eksterne validering omfatter 460 patienter [3], og flere kohorter har færre end 200. Konfidensintervallerne for AUC er derfor brede. Intet studie har hidtil valideret POMPE-C i et randomiseret forsøg, hvor estimatet faktisk styrer behandlingsbeslutningerne, og instrumentet mangler dermed påvist klinisk nytte i streng forstand.

POMPE-C estimerer kun mortalitet og tager ikke højde for blødningsrisiko, cancerprognosen i form af forventet overlevelse eller patientens præferencer. Et lavt POMPE-C-estimat berettiger ikke automatisk ambulant behandling, hvis patienten har høj blødningsrisiko, nedsat nyrefunktion eller sociale forhold, som vanskeliggør opfølgning.

Kilder

1. Kline JA m.fl. Derivation and validation of a multivariate model to predict mortality from pulmonary embolism with cancer: the POMPE-C tool. Thromb Res 2012;129(5):e194-9. PMID: 22475313
2. Weeda ER m.fl. External Validation of Generic and Cancer-Specific Risk Stratification Tools in Patients With Pulmonary Embolism and Active Cancer. J Natl Compr Canc Netw 2017;15(12):1476-1482. PMID: 29223985
3. Li X m.fl. Comparison of Different Clinical Prognostic Scores in Patients with Pulmonary Embolism and Active Cancer. Thromb Haemost 2021;121(6):834-844. PMID: 33450779
4. Nguyen E m.fl. Clinical prediction rules for mortality in patients with pulmonary embolism and cancer to guide outpatient management: a meta-analysis. J Thromb Haemost 2018;16(2):279-292. PMID: 29215781
5. Bozas G m.fl. Prognostic assessment for patients with cancer and incidental pulmonary embolism. Thromb J 2018;16:1. PMID: 29445314