US (MEDPED) diagnosekriterier for familiær hyperkolesterolæmi

Klinisk baggrund

Familiær hyperkolesterolæmi (FH) er en autosomalt dominant sygdom med en prævalens på cirka 1/200 til 1/500 i befolkningen. Uden behandling fører heterozygot FH til tidlig koronarsygdom, ofte før 55-årsalderen hos mænd og før 60 hos kvinder. Diagnosen er vanskelig af to grunde. For det første overlapper kolesterolniveauerne ved FH delvis med dem, der ses ved polygen hyperkolesterolæmi, særligt hos yngre personer. For det andet er genetisk testning ikke altid tilgængelig, og 10 til 40 procent af patienterne med en klinisk FH-diagnose har ingen påviselig sygdomsforårsagende mutation i de kendte FH-gener [4].

De amerikanske MEDPED-diagnosekriterier blev netop udviklet for at håndtere den første vanskelighed. Instrumentets centrale idé er, at fortolkningen af en kolesterolværdi må afvejes mod sandsynligheden for FH, før prøven blev taget, en såkaldt a priori-sandsynlighed. Et totalkolesterol på 310 mg/dL betyder noget helt andet for en førstegradsslægtning til en bekræftet FH-patient end for en person fra almenbefolkningen. I udledningskohorten havde kun 4 procent af personerne fra almenbefolkningen FH ved det niveau mod 95 procent af førstegradsslægtningene til kendte tilfælde [1].

Beregning af US (MEDPED)

Instrumentet anvender tre variable: totalkolesterol, alder og slægtskabskategori i forhold til et kendt FH-tilfælde. Diagnosen understøttes, når totalkolesterolet når eller overskrider en alders- og slægtskabsspecifik grænse efter følgende matrix:

Alle værdier i mg/dL. At nå eller overskride den gældende grænse understøtter diagnosen FH.

Udledningskohorten bestod af FH-familier i Utah, USA, hvor diagnosen blev valideret med molekylærgenetisk testning [1]. Forfatterne anvendte et bayesiansk princip på a priori-sandsynligheder til at udlede to sæt grænser: ét for slægtninge til bekræftede tilfælde og ét for almenbefolkningen. Grænserne er lavere for nærmere slægtninge, fordi a priori-sandsynligheden er højere, og de stiger med alderen, fordi kolesterolniveauerne i befolkningen stiger med alderen uafhængigt af FH.

Fortolkning i praksis

Instrumentet giver et binært resultat: enten når patienten den gældende grænse, eller også gør patienten ikke. Der er ingen pointtrin eller risikointervaller.

Patienten når grænsen: Diagnosen FH understøttes. Det berettiger henvisning til lipidklinik, opstart af lipidsænkende behandling efter gældende retningslinjer og tilbud om genetisk testning, hvis den er tilgængelig. Ved bekræftet mutation bør kaskadescreening af førstegradsslægtninge tilbydes.

Patienten når ikke grænsen: FH-diagnosen understøttes ikke af dette kriterium. Det udelukker ikke FH, særligt ikke hos unge slægtninge, hvor kolesterolniveauet endnu ikke er steget til sit maksimale niveau. Patienten bør følges med gentagne lipidprofiler, og hvis der kommer kliniske tegn til (senexantomer, tidlig koronarsygdom i familien), bør mere fuldstændige diagnostiske kriterier overvejes, for eksempel Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) eller Simon Broome.

Validering og performance

I en asiatisk kohorte fra Malaysia (n=755, LDL-kolesterol ≥4,0 mmol/L, rekrutteret fra speciallæger og helbredsundersøgelser) blev US MEDPED sammenlignet med DLCN som reference [2]. US MEDPED identificerede kun 105 af 415 DLCN-positive tilfælde svarende til en sensitivitet på 25,3 procent. Specificiteten var 98,8 procent og den positive prædiktive værdi 98,1 procent. Blandt dem, der blev klassificeret som "ikke FH" af US MEDPED, var 91,4 procent af dem, DLCN klassificerede som "definitiv FH", falsk negative, hvilket illustrerer, at instrumentet overser en betydelig andel af de reelt syge, når det anvendes i en blandet specialistpopulation. Simon Broome-kriterierne præsterede bedre i samme population med en sensitivitet på 51,1 procent.

I en australsk kohorte af 885 patienter henvist til en lipidklinik med henblik på genetisk testning blev fire kliniske kriterier sammenlignet med påvist sygdomsforårsagende FH-mutation [3]. US MEDPED havde en odds ratio på 10,5 for at forudsige en mutation, sammenligneligt med DLCN definitiv (OR 9,4) og Simon Broome definitiv (OR 11,7). Youden-indekset var 0,457 for MEDPED, næstbedst efter DLCN definitiv (0,487). AUC var signifikant højere for DLCN definitiv og MEDPED end for de øvrige kriterier. I denne selekterede lipidklinikpopulation balancerede MEDPED altså sensitivitet og specificitet for mutationsforudsigelse bedre end flere alternativer, men fortsat dårligere end DLCN.

Sammenfattende præsterer US MEDPED godt som et specifikt screeningsværktøj med høj positiv prædiktiv værdi, men med lav sensitivitet i populationer, hvor prævalensen af FH ikke er høj nok til at opveje de høje grænser.

Begrænsninger

Instrumentet bygger udelukkende på totalkolesterol og inddrager hverken LDL-kolesterol, kliniske tegn (senexantomer, arcus cornealis), familiær forekomst af tidlig koronarsygdom eller genetisk testning. Det gør det mindre slagkraftigt end DLCN eller Simon Broome, som integrerer flere dimensioner.

De lavere grænser for slægtninge forudsætter, at indekstilfældet er molekylærgenetisk eller klinisk bekræftet. At bruge slægtskabsrækkerne på en patient, hvis "indekstilfælde" blot er en slægtning med højt kolesterol uden bekræftet FH, overvurderer sandsynligheden for FH.

Grænserne blev udledt fra en population i Utah med en vis founder-effekt og blev valideret molekylærgenetisk i 1990'erne. Overførbarheden til andre populationer er ikke selvindlysende, og den malaysiske validering viste lav sensitivitet i en asiatisk population [2].

Instrumentet anbefales ikke i de aktuelle europæiske retningslinjer. EAS' konsensusudtalelse fra 2013 anbefaler DLCN-kriterierne til diagnose og kaskadescreening af førstegradsslægtninge med LDL-kolesterolmåling og ikke MEDPED-grænserne [4]. Også i canadisk praksis anbefales Simon Broome eller DLCN frem for MEDPED [5].

Endelig er grænserne angivet i mg/dL. I dansk klinisk praksis angives kolesterol i mmol/L, hvilket kræver omregning (1 mmol/L totalkolesterol ≈ 38,7 mg/dL).

Kilder

1. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, m.fl. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993. PMID: 8328379
2. Abdul-Razak S, Rahmat R, Mohd Kasim A, m.fl. Diagnostic performance of various familial hypercholesterolaemia diagnostic criteria compared to Dutch lipid clinic criteria in an Asian population. BMC Cardiovasc Disord 2017. PMID: 29037163
3. Chan DC, Pang J, Hooper AJ, m.fl. A Comparative Analysis of Phenotypic Predictors of Mutations in Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29408959
4. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, m.fl. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013. PMID: 23956253
5. Turgeon RD, Barry AR, Pearson GJ. Familial hypercholesterolemia: Review of diagnosis, screening, and treatment. Can Fam Physician 2016. PMID: 26796832