Simon Broome-kriterier for familiær hyperkolesterolæmi

Klinisk baggrund

Familiær hyperkolesterolæmi (FH) er en autosomalt dominant lipidforstyrrelse med en prævalens på cirka 1/250 i heterozygot form. Uden behandling fører det forhøjede LDL-kolesterol fra fødslen til tidlig aterosklerotisk sygdom, og mortaliteten af koronarsygdom er kraftigt forhøjet, særligt hos unge voksne [1]. Diagnosen stilles klinisk ved hjælp af kombinationer af lipidværdier, fysiske fund, arvelighed og genetisk testning, fordi genetisk testning ikke er tilgængelig eller omkostningseffektiv for alle patienter i første led. Simon Broome-kriterierne for familiær hyperkolesterolæmi udgør et af flere etablerede diagnostiske systemer, udviklet i britisk klinisk praksis og fortsat et af de mest anvendte i både Europa og Nordamerika [2, 3].

Instrumentet understøtter beslutningen om, hvorvidt en patient med hyperkolesterolæmi skal gå videre til genetisk testning, kaskadetestning af pårørende og intensiveret lipidsænkende behandling. Uden et struktureret kriteriesystem bliver afgrænsningen over for polygen hyperkolesterolæmi vilkårlig, og risikoen er stor for, at FH enten overses eller overdiagnosticeres.

Beregning af Simon Broome

Kriterierne bygger på to lipidtærskler for voksne (≥16 år):

$$\text{Totalkolesterol} > 7{,}5 \text{ mmol/L} \quad \text{eller} \quad \text{LDL-kolesterol} > 4{,}9 \text{ mmol/L}$$

Opfyldes en af disse tærskler, klassificeres patienten videre ud fra kliniske og arvelige fund:

• Sikker FH: Lipidtærsklen opfyldt plus senexantomer hos patienten eller hos en første- eller andengradsslægtning, eller DNA-bekræftet mutation i LDLR, APOB eller PCSK9 hos patienten eller en slægtning.
• Mulig FH: Lipidtærsklen opfyldt plus arvelig disposition til myokardieinfarkt før 60-årsalderen hos en førstegradsslægtning eller før 50-årsalderen hos en andengradsslægtning, eller arvelig disposition til totalkolesterol >7,5 mmol/L hos en første- eller andengradsslægtning.
• Opfyldes lipidtærsklen ikke, er FH-diagnosen usandsynlig ud fra kriterierne.

For børn under 16 år gælder lavere lipidgrænser i de oprindelige kriterier (totalkolesterol >6,7 mmol/L henholdsvis LDL-kolesterol >4,0 mmol/L), men beregneren anvender voksengrænserne.

Udledningskohorten bestod af 526 patienter (282 mænd, 244 kvinder) i alderen 20 til 74 år med heterozygot FH, rekrutteret fra 11 britiske lipidambulatorier og fulgt prospektivt i 1980'erne. Den standardiserede mortalitetsratio (SMR) for koronardød var 386 (95 % KI 210 til 639) sammenlignet med befolkningen i England og Wales og højest i aldersgruppen 20 til 39 år (SMR 9686) [1]. Kohorten omfattede patienter med klinisk manifest FH og afspejler dermed en population, som allerede var henvist til specialafdeling, og ikke en uscreenet almenbefolkning.

Fortolkning i praksis

En patient, som klassificeres som sikker FH, bør ikke vente på genetisk svar, før den lipidsænkende behandling intensiveres. Senexantomer er et patognomonisk fund, som i sig selv taler stærkt for FH, og deres tilstedeværelse har den højeste prædiktive værdi for en underliggende mutation [4].

Validering og performance

I et australsk sammenlignende studie af 885 patienter henvist til en lipidklinik med henblik på genetisk testning blev der identificeret en patogen FH-forårsagende mutation hos 30 %. Simon Broome-kriterierne for sikker FH havde en odds ratio på 11,7 for at forudsige en mutation, sammenligneligt med Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) (OR 9,4) og MEDPED (OR 10,5), men et lavere Youden-indeks (0,274) end DLCN (0,487) og MEDPED (0,457). AUC var signifikant lavere for Simon Broome end for DLCN og MEDPED [4]. Det betyder, at Simon Broome i en specialisthenvist population har lavere diskriminerende evne end de konkurrerende systemer, især på grund af lavere specificitet.

I et primærsektorbaseret valideringsstudie fra Storbritannien med 260 deltagere og genetisk testning som referencestandard havde Simon Broome-kriterierne en detektionsrate på 11,3 % (95 % KI 6,0 til 20,0) og en specificitet på 70,9 % (95 % KI 64,8 til 76,5), men højere sensitivitet (56,3 %, 95 % KI 29,9 til 80,2) end DLCN (37,5 %). Den lavere afgrænsningsværdi ved Simon Broome gør, at instrumentet fanger flere tilfælde, men på bekostning af flere falsk positive [5].

En storskalaanalyse fra USA anvendte retrospektivt Simon Broome-lipidkriterierne på 121 millioner lipidprofiler fra 58,4 millioner patienter. Af disse blev 3,2 % klassificeret som mulig FH alene ud fra lipidtærsklerne, men kun 0,02 % af disse patienter havde fået foretaget genetisk testning [3]. Studiet belyser, at lipidbaseret screening efter Simon Broome kan anvendes laboratorieintegreret til at markere patienter, men at det kliniske udbytte af genetisk testning er lavt, når kun lipidtærsklen er opfyldt uden supplerende kliniske fund.

I det opfølgende Simon Broome-register, som omfattede 2929 patienter med sikker eller mulig FH fulgt fra 1992 til 2016, forblev koronarmortaliteten forhøjet trods statinbehandling med en SMR på 220 (95 % KI 184 til 261) for patienter med svær FH og 144 (95 % KI 98 til 203) for ikke-svær FH. Efter justering for traditionelle risikofaktorer var hazard ratio for forskellen mellem grupperne ikke længere signifikant (HR 1,22, 95 % KI 0,80 til 1,87), hvilket indikerer, at den overrisiko, der består ved behandlet FH, i høj grad forklares af rygning, tidligere koronarsygdom og ubehandlet LDL-kolesterol [2].

Begrænsninger

Kriterierne er udformet til voksne med heterozygot FH og gælder ikke ved homozygot FH, hvor lipidniveauer og klinisk billede er anderledes. De er endvidere beregnet til brug på ubehandlede lipidværdier; en allerede igangværende statinbehandling kan maskere lipidtærsklen og føre til fejlagtig klassifikation som usandsynlig FH. I klinisk praksis er ubehandlede værdier ofte vanskelige at fremskaffe, særligt hos patienter, som allerede er identificeret i almen praksis og sat i behandling.

Senexantomer er et stærkt kriterium, men optræder relativt sent i sygdomsforløbet og mangler ofte hos yngre patienter, hvilket gør sensitiviteten for sikker FH lav i de tidlige stadier. Oplysninger om arvelighed afhænger af patientens kendskab til slægtningenes sygdomshistorie og kan være ufuldstændige eller forkerte, særligt hvad angår andengradsslægtninge.

Simon Broome-kriterierne er ikke evalueret i en specifikt svensk sammenhæng i større studier. I svensk praksis anvendes DLCN-kriterierne ofte i specialistbehandlingen, mens enklere kolesterolbaserede tærskler kan anvendes i almen praksis til at identificere de patienter, der bør henvises. Adgangen til genetisk testning for FH varierer mellem de svenske regioner, og kaskadetestning er ikke sat i system på samme måde som for eksempel i Holland eller Storbritannien.

Kilder

1. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991. PMID: 1933004
2. Humphries SE m.fl. Coronary heart disease mortality in severe vs. non-severe familial hypercholesterolaemia in the Simon Broome Register. Atherosclerosis 2019. PMID: 30458964
3. Fleming JK m.fl. A strategy to increase identification of patients with Familial Hypercholesterolemia: Application of the Simon Broome lipid criteria in a large-scale retrospective analysis. Am J Prev Cardiol 2025. PMID: 39896055
4. Chan DC m.fl. A Comparative Analysis of Phenotypic Predictors of Mutations in Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29408959
5. Qureshi N m.fl. Comparing the performance of the novel FAMCAT algorithms and established case-finding criteria for familial hypercholesterolaemia in primary care. Open Heart 2021. PMID: 34635577