Dutch Lipid Clinic Network Criteria for familiær hyperkolesterolæmi

Klinisk baggrund

Familiær hyperkolesterolæmi (FH) er en autosomalt dominant genetisk sygdom, som medfører forhøjet LDL-kolesterol fra fødslen og kraftigt forhøjet risiko for tidlig koronarsygdom. Prævalensen i nordeuropæiske populationer skønnes til cirka 1/200, men færre end 1 % af disse patienter er diagnosticeret i de fleste lande [1]. Ved ubehandlet heterozygot FH udvikler mænd i gennemsnit koronarsygdom før 55-årsalderen og kvinder før 60 [1].

Dutch Lipid Clinic Network Criteria (DLCN) blev udviklet for at standardisere den kliniske diagnose af heterozygot FH i situationer, hvor genetisk testning ikke er umiddelbart tilgængelig. Kriterierne bygger på en sammensætning af arvelighed, patientens egen anamnese, kliniske fund, ubehandlet LDL-kolesterol og resultatet af genetisk analyse. Scoren stratificerer patienten i sikker, sandsynlig, mulig eller usandsynlig FH og bruges til at prioritere videre udredning og behandling samt til at identificere slægtninge, som bør tilbydes kaskadescreening [1].

Beregning af Dutch Lipid Clinic Network Criteria

DLCN beregnes som summen af det enkeltfund med flest point inden for hver af fem kategorier. Inden for hver kategori tælles altså ikke summen af alle positive fund, men kun det fund, der giver flest point.

$$\text{DLCN} = \max(H) + \max(P) + \max(C) + f(\text{LDL-C}) + D$$

hvor $\max(H)$ er flest point inden for arvelighed (0–2), $\max(P)$ er flest point inden for patientens anamnese (0–2), $\max(C)$ er flest point inden for klinisk undersøgelse (0–6), $f(\text{LDL-C})$ er det ubehandlede LDL-kolesterolniveau omsat til point (0–8), og $D$ er DNA-mutation (0 eller 8). LDL-C-pointene bestemmes af:

$$f(\text{LDL-C}) = \begin{cases} 8 & \text{hvis LDL-C} \geq 8{,}5 \text{ mmol/L} \ 5 & \text{hvis } 6{,}5 \leq \text{LDL-C} < 8{,}5 \ 3 & \text{hvis } 5{,}0 \leq \text{LDL-C} < 6{,}5 \ 1 & \text{hvis } 4{,}0 \leq \text{LDL-C} < 5{,}0 \ 0 & \text{hvis LDL-C} < 4{,}0 \end{cases}$$

Et særkende ved DLCN er, at en identificeret funktionel mutation i LDLR, APOB eller PCSK9 giver 8 point, hvilket alene placerer patienten i kategorien sandsynlig FH og kombineret med et hvilket som helst andet positivt fund i kategorien sikker FH. Det afspejler, at genetisk bekræftelse er det stærkeste enkeltstående diagnostiske fund.

Kriterierne blev udviklet af et hollandsk netværk af lipidklinikker og publiceret sammen med en international ekspertpanels retningslinjer for heterozygot FH [2]. De er siden blevet optaget af European Atherosclerosis Society som det kliniske diagnoseværktøj i den europæiske konsensusrapport fra 2013 [1]. DLCN er ikke udledt af en statistisk model på en defineret kohorte, men bygger på ekspertkonsensus. Den store validering i en uselekteret almenbefolkning kom fra Københavnerstudiet, hvor 69.016 deltagere i Copenhagen General Population Study blev klassificeret med DLCN-kriterierne, og prævalensen af sikker eller sandsynlig FH (>5 point) blev fundet at være cirka 1/200 [1].

Fortolkning i praksis

En patient, der havner i kategorien sandsynlig eller sikker FH, bør tilbydes genetisk testning, hvis den er tilgængelig, og identificeres en patogen mutation, bør førstegradsslægtninge tilbydes kaskadescreening med lipidprofil og om muligt genetisk testning [1].

Validering og performance

I det japanske valideringsstudie af Tada m.fl. blev 857 patienter henvist til et universitetshospital mellem 2010 og 2022 analyseret [3]. Andelen af patienter med en patogen variant i FH-relaterede gener var 77,1 % i gruppen med sikker FH, 28,7 % ved sandsynlig FH, 13,0 % ved mulig FH og 1,2 % ved usandsynlig FH (P-trend <0,001). Kardiovaskulær sygdom var signifikant associeret med den diagnostiske kategori med en justeret OR på 9,1 for sikker FH, 4,2 for sandsynlig FH og 2,8 for mulig FH sammenlignet med usandsynlig FH [3]. Det bekræfter, at DLCN-stratificeringen fungerer efter hensigten som risikoadskillelse.

I det italienske LIPIGEN-studie med 1.377 voksne med genetisk bekræftet FH blev kun 37,9 % klassificeret som sikker FH og 28,5 % som sandsynlig FH efter DLCN [4]. Så mange som 43,4 % af patienterne manglede data for mindst ét af de otte kriterier, og cirka 10 % manglede data for fire eller flere. Studiet viste også, at brugen af målte kontra estimerede ubehandlede LDL-C-værdier kunne ændre scoren betydeligt [4].

Et østrigsk studie med 469 patienter, som fik foretaget genetisk testning på to specialiserede lipidambulatorier, fandt, at DLCN ikke præsterede bedre end en ubehandlet LDL-C-tærskelværdi på 190 mg/dL (4,9 mmol/L) alene til at forudsige genetisk bekræftet FH [5]. DLCN's sensitivitet var 53,8 % mod 84,9 % for LDL-C alene, mens specificiteten var henholdsvis 84,1 % og 39,0 %. Der blev observeret betydelige uoverensstemmelser mellem vurderinger foretaget af den behandlende læge og retrospektiv pointtildeling, og i median manglede 3 ud af 8 kriterier i det kliniske materiale [5].

Begrænsninger

DLCN er udviklet til voksne patienter med mistanke om heterozygot FH. Det er ikke valideret til børn, hvor både LDL-C-tærskler og kliniske fund er anderledes, og der er foreslået særskilte pædiatriske kriterier [1].

Det hyppigste problem i praksis er ufuldstændige data. I både den italienske og den østrigske kohorte manglede en stor andel af kriterierne, hvilket systematisk sænker scoren og fører til, at ægte FH-tilfælde overses [4, 5]. Særligt oplysninger om arvelighed og resultaterne af den kliniske undersøgelse (senexantomer, arcus cornealis) er ofte ikke tilgængelige eller ikke dokumenteret i journalen [4].

LDL-C-pointene kræver en ubehandlet værdi. Er patienten allerede i lipidsænkende behandling, skal værdien korrigeres, sædvanligvis ved at multiplicere med 1,3 ved statinbehandling, hvilket bygger på antagelser om behandlingseffekten og kan introducere usikkerhed [4]. Alternativt kan det ubehandlede LDL-C estimeres ud fra den behandlede værdi og den kendte behandlingseffekt, men denne metode har vist sig at påvirke DLCN-scoren betydeligt [4].

DLCN identificerer ikke alle patienter med genetisk bekræftet FH. I LIPIGEN-studiet blev godt 60 % af de genetiske FH-tilfælde klassificeret som mulig eller usandsynlig FH [4], og i den østrigske kohorte var sensitiviteten kun 53,8 % [5]. Det er særligt udtalt for patienter med moderat forhøjet LDL-C, som bærer mutationer med en mildere fænotype, såsom visse PCSK9-varianter [3].

Endelig er instrumentet ikke vist at være bedre end en simpel LDL-C-tærskel ved screening i almenbefolkningen [5]. Dets styrke ligger snarere i at kombinere flere informationskilder til en samlet klinisk vurdering og i at give et struktureret grundlag for at prioritere genetisk testning og kaskadescreening af slægtninge.

Kilder

1. Nordestgaard BG m.fl. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal 2013. PMID: 23956253
2. Civeira F, International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004. PMID: 15177124
3. Tada H m.fl. Validation of the 2022 Clinical Diagnostic Criteria of Familial Hypercholesterolemia in Japan. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 2024. PMID: 37967952
4. Casula M m.fl. Evaluation of the performance of Dutch Lipid Clinic Network score in an Italian FH population: The LIPIGEN study. Atherosclerosis 2018. PMID: 30270079
5. Ferch M m.fl. Performance of LDL-C only compared to the Dutch Lipid Clinic Network Score for screening of familial hypercholesterolaemia: the Austrian experience and literature review. European Journal of Preventive Cardiology 2025. PMID: 39535057