Anæmi: jernmangel, vitaminmangel, inflammation og hæmolyse

Sammenfatning

Anæmi betyder, at hæmoglobinkoncentrationen ligger under laboratoriets referencegrænse for patientens alder, køn og fysiologiske situation. Anæmi er ikke en endelig diagnose, men et fund, der kræver ætiologisk vurdering. Udredningen styres primært af anamnese, hæmatologisk status med erytrocytindeks, retikulocytter, blodudstrygning, jernstatus, inflammationsmarkører, nyrefunktion samt målrettede analyser for vitaminmangel og hæmolyse.

De hyppigste mekanismer er:

• jernmangel som følge af blodtab, øget behov, utilstrækkeligt indtag eller malabsorption
• vitamin B12- eller folatmangel med forstyrret DNA-syntese
• inflammation med hepcidinmedieret jernretention og hæmmet erytropoiese
• nyresvigt med relativ erytropoietinmangel og funktionel jernmangel
• hæmolyse med forkortet erytrocytoverlevelse
• knoglemarvssygdom, lægemidler eller anden nedsat erytrocytproduktion

Jernmangel skal både behandles og forklares. Hos mænd og postmenopausale kvinder med nyopstået jernmangelanæmi skal gastrointestinalt blodtab, herunder malignitet, som regel udelukkes. Cøliaki forekommer hos ca. 3 til 5 procent af patienter, der udredes for jernmangelanæmi [1].

Ferritin er den mest anvendelige enkeltstående prøve for jernmangel. Ferritin under 15 µg/L taler stærkt for tømte jerndepoter, mens en værdi under 30 µg/L som regel betyder lave jerndepoter. Normalt eller forhøjet ferritin udelukker ikke jernmangel ved inflammation. Transferrinmætning under 20 procent støtter jernbegrænset erytropoiese [1,2].

Vitamin B12-mangel kan forårsage neurologisk sygdom uden samtidig anæmi eller makrocytose. Ved stærk klinisk mistanke, især ved neurologiske symptomer, må behandlingen ikke forsinkes af grænseværdier eller af ventetid på supplerende prøvesvar.

Hæmolyse mistænkes ved retikulocytose, forhøjet laktatdehydrogenase, indirekte hyperbilirubinæmi og lavt haptoglobin. Direkte antiglobulintest anvendes til at identificere immunmedieret hæmolyse. Svær eller hurtigt progredierende anæmi, igangværende blødning, udtalt hæmolyse, pancytopeni, schistocytter eller neurologiske og kardiopulmonale symptomer begrunder akut vurdering.

Baggrund og epidemiologi

Anæmi er hyppig i hele verden, og jernmangel er den hyppigste behandlelige årsag. Jernmangel kan foreligge, før hæmoglobinet falder, og kan da give træthed, nedsat fysisk præstationsevne og urolige ben (restless legs) trods normal hæmatologisk status. Børn, menstruerende personer, gravide, ældre og patienter med kronisk inflammatorisk sygdom, nyresygdom eller gastrointestinal sygdom er særlige risikogrupper [3].

Anæmi hos ældre er ofte multifaktoriel. Hyppige komponenter er jernmangel, inflammation, kronisk nyresygdom, vitaminmangel og klonal eller anden knoglemarvssygdom. Selv mild anæmi er hos ældre associeret med dårligere fysisk funktion, kognition og livskvalitet. Anæmi bør derfor ikke afvises som en normal del af aldringen [4].

Normal erytropoiese

Erytrocytter dannes i knoglemarven under stimulation af erytropoietin, som hovedsageligt produceres i nyrerne som svar på vævshypoksi. En normal erytropoiese kræver bl.a.:

• fungerende knoglemarv
• tilstrækkelig erytropoietinstimulation
• tilgængeligt jern til hæmoglobinsyntese
• vitamin B12 og folat til DNA-syntese
• tilstrækkelig overlevelse af cirkulerende erytrocytter

Retikulocyttallet afspejler knoglemarvens aktuelle erytrocytproduktion. Et passende forhøjet retikulocyttal ved anæmi taler for blodtab eller hæmolyse. En lav eller utilstrækkeligt forhøjet værdi taler for produktionssvigt, eksempelvis ved jernmangel, inflammation, nyresvigt, vitaminmangel eller knoglemarvssygdom.

Jernomsætning og hepcidin

Kroppens jern genanvendes hovedsageligt fra ældre erytrocytter. Kun en mindre mængde absorberes dagligt fra tarmen. Jern eksporteres fra enterocytter og makrofager via ferroportin. Hepcidin, som dannes i leveren, binder til ferroportin og fører til, at transportøren internaliseres og nedbrydes.

Ved inflammation stimulerer bl.a. interleukin-6 hepcidinproduktionen. Resultatet er:

• nedsat optagelse af jern fra tarmen
• tilbageholdelse af jern i makrofager
• lav jernkoncentration og lav transferrinmætning i plasma
• utilstrækkeligt tilgængeligt jern til erytropoiese trods bevarede eller øgede depoter

Inflammatoriske cytokiner hæmmer desuden erytroide progenitorceller, nedsætter knoglemarvens følsomhed for erytropoietin og forkorter erytrocytternes overlevelse. Inflammationsanæmi er derfor som regel normocytær, men kan blive let mikrocytær [5].

Vitamin B12 og folat

Vitamin B12 absorberes i terminale ileum efter binding til intrinsic factor, som produceres af parietalceller i ventriklen. Mangel kan opstå ved autoimmun gastritis, gastrektomi, bariatrisk kirurgi, ileumsygdom eller ileumresektion, langvarigt utilstrækkeligt indtag og visse lægemidler. Lattergas kan inaktivere vitamin B12 og forårsage alvorlige neurologiske symptomer trods normal serumkoncentration.

Vitamin B12 og folat er nødvendige for normal DNA-syntese. Mangel giver ineffektiv erytropoiese, makrocytose og megaloblastære forandringer. Makrocytose kan dog mangle, hvis der samtidig foreligger jernmangel eller thalassæmi. Andre årsager til makrocytose er alkohol, leversygdom, hypothyreose, retikulocytose, lægemidler og myelodysplastisk syndrom [6].

Hæmolyse

Hæmolyse kan være intravaskulær eller ekstravaskulær. Ved intravaskulær hæmolyse ødelægges erytrocytter i kredsløbet, hvilket kan give hæmoglobinæmi, hæmoglobinuri, kraftigt nedsat haptoglobin og udtalt stigning i laktatdehydrogenase. Ekstravaskulær hæmolyse foregår især i milt og lever og giver ofte ikterus og splenomegali.

Hæmolytiske anæmier kan være:

• immunmedierede, eksempelvis varm autoimmun hæmolytisk anæmi
• komplementmedierede, eksempelvis kuldeagglutininsygdom
• mekaniske, eksempelvis ved mikroangiopati eller mekanisk hjerteklap
• medfødte, eksempelvis hereditær sfærocytose, enzymdefekt eller hæmoglobinopati
• infektiøse eller toksiske
• sekundære til lægemidler
• forårsaget af paroksysmal natlig hæmoglobinuri

Klinisk billede

Symptomerne afgøres ikke alene af hæmoglobinniveauet. Hvor hurtigt hæmoglobinet falder, alder, komorbiditet og evnen til kardiopulmonal kompensation er mindst lige så vigtige.

Almene symptomer ved anæmi

Hyppige symptomer er:

• træthed og nedsat udholdenhed
• anstrengelsesdyspnø
• hjertebanken
• svimmelhed eller præsynkope
• hovedpine
• koncentrationsbesvær
• kuldskærhed
• nedsat fysisk præstationsevne

Ved svær eller hurtigt udviklet anæmi kan patienten få hviledyspnø, takykardi, hypotension, angina, hjertesvigt, synkope eller bevidsthedspåvirkning. Patienter med langsomt udviklet anæmi kan være overraskende symptomfattige selv ved lavt hæmoglobin.

Tegn, der taler for jernmangel

Mere specifikke manifestationer er:

• pagofagi, en tvangspræget trang til is
• anden pica
• urolige ben (restless legs)
• glossitis
• mundvigsrhagader
• skøre eller skeformede negle
• hårtab
• dysfagi ved sjælden slimhindepåvirkning

Anamnesen skal afdække menstruationsblødning, gastrointestinale symptomer, blod i afføringen, melæna, hæmaturi, næseblod, bloddonation, kost, graviditet, kirurgi og brug af eksempelvis nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID).

Tegn ved vitamin B12-mangel

Vitamin B12-mangel kan give:

• paræstesier og nedsat vibrationssans
• sensorisk ataksi og gangbesvær
• muskelsvaghed
• kognitiv påvirkning
• depression, irritabilitet eller psykose
• glossitis
• autonome symptomer

Neurologiske symptomer kan forekomme uden anæmi eller makrocytose. Forsinket behandling øger risikoen for varig nerveskade [7,8].

Folatmangel giver som regel hæmatologiske og slimhinderelaterede symptomer, men ikke den typiske neurologiske sygdom, der ses ved vitamin B12-mangel.

Tegn ved inflammation og nyresygdom

Inflammationsanæmi udvikles som regel gradvist. Symptombilledet domineres ofte af grundsygdommen, eksempelvis infektion, reumatisk sygdom, inflammatorisk tarmsygdom, cancer eller hjertesvigt. Kronisk nyresygdom giver ofte normocytær anæmi med utilstrækkeligt retikulocytrespons.

Tegn ved hæmolyse

Hæmolyse kan give:

• ikterus
• mørk urin
• splenomegali
• rygsmerter eller mavesmerter
• feber og almenpåvirkning
• hurtigt faldende hæmoglobin
• trombose

Kuldeagglutininsygdom kan desuden give akrocyanose, Raynaud-lignende gener og forværring ved kulde. Varm autoimmun hæmolytisk anæmi kan debutere akut og livstruende. Autoimmun hæmolyse kan være primær eller sekundær til autoimmun sygdom, infektion, lymfoproliferativ sygdom, immundefekt, transplantation eller lægemidler [9,10].

Differentialdiagnoser

Erytrocytternes middelvolumen (MCV) giver en anvendelig første inddeling, men blandingsformer er hyppige. Et normalt MCV udelukker hverken jernmangel, vitaminmangel eller hæmolyse.

Jernmangel eller thalassæmi

Thalassæmibærerstatus giver ofte udtalt mikrocytose i forhold til anæmiens grad, relativt højt erytrocyttal og normale jerndepoter. Matematiske diskriminationsindeks kan bruges som støtte, men er ikke tilstrækkeligt sikre til en endelig diagnose. Ved mikrocytose og normal jernstatus bør hæmoglobinelektroforese overvejes [11].

Vitaminmangel eller anden makrocytose

Makroovalocytter og hypersegmenterede neutrofile granulocytter taler for megaloblastær anæmi. Runde makrocytter og targetceller ses oftere ved leversygdom. Dysplastiske neutrofile, afvigende trombocytter, samtidig leukopeni eller trombocytopeni og manglende respons på vitaminbehandling vækker mistanke om myelodysplastisk syndrom [6].

Inflammation eller absolut jernmangel

Inflammation og jernmangel forekommer ofte samtidig. Typisk inflammationsanæmi er karakteriseret ved lav serumjernkoncentration, lav transferrinmætning og normalt eller højt ferritin. Ferritin mellem 30 og 100 µg/L ved samtidig inflammation kan være foreneligt med kombineret absolut og funktionel jernmangel. Opløselig transferrinreceptor og forholdet mellem opløselig transferrinreceptor og logaritmen af ferritin kan være til hjælp, hvor analyserne er tilgængelige [12].

Hæmolyse eller blodtab

Både hæmolyse og akut blodtab kan give retikulocytose. Indirekte hyperbilirubinæmi, forhøjet laktatdehydrogenase og lavt haptoglobin taler for hæmolyse. Blødning skal alligevel overvejes, især hvis hæmolysemarkørerne er vanskelige at tolke på grund af leverpåvirkning, inflammation eller samtidig vævsskade.

Knoglemarvssygdom

Mistænk knoglemarvssygdom ved:

• anæmi sammen med leukopeni eller trombocytopeni
• umodne eller dysplastiske celler i blodudstrygning
• meget lave retikulocytter
• makrocytose uden påvist vitaminmangel
• konstitutionelle symptomer, lymfadenopati eller splenomegali
• vedvarende uforklaret anæmi
• manglende respons på adækvat behandling

Hæmatologisk vurdering og knoglemarvsundersøgelse kan da være nødvendig.

Udredning

Vurder først, om tilstanden er akut

Akut håndtering er påkrævet ved:

• cirkulatorisk instabilitet eller igangværende større blødning
• brystsmerter, synkope, hviledyspnø eller hjertesvigt
• hurtigt faldende hæmoglobin
• svær hæmolyse med almenpåvirkning
• schistocytter sammen med trombocytopeni eller organpåvirkning
• pancytopeni eller mistænkt akut leukæmi
• udtalte neurologiske symptomer ved mistænkt vitamin B12-mangel

En enkeltstående hæmoglobinværdi skal altid tolkes sammen med symptomer, vitalparametre, forløb og komorbiditet.

Anamnese

Spørg især til:

• debut og tidsforløb
• menstruationsmængde og mellemblødninger
• melæna, hæmatokezi, hæmatemese og hæmaturi
• kost, alkohol og pica
• graviditet og amning
• bloddonation
• gastrointestinal kirurgi eller bariatrisk kirurgi
• diarré, vægttab og anden mistanke om malabsorption
• nyresygdom, autoimmun sygdom, infektion, cancer og hjertesvigt
• arvelighed for anæmi, galdesten, splenektomi eller hæmoglobinopati
• lægemidler og kosttilskud
• brug af lattergas
• feber, nattesved og vægttab
• tidligere hæmatologisk status og tidligere behandlingsrespons

Lægemidler kan bidrage via blødning, hæmolyse, knoglemarvshæmning, folatantagonisme eller nedsat optagelse af jern og vitamin B12.

Objektiv undersøgelse

Vurder:

• bleghed, ikterus og petekkier
• puls, blodtryk, saturation og tegn på hjertesvigt
• mundhule, tunge, mundvige og negle
• neurologisk undersøgelse med reflekser, sensibilitet, vibrationssans og gang
• abdominalundersøgelse inklusive lever og milt
• lymfeknuder
• tegn på blødning
• hudforandringer ved autoimmun eller kronisk inflammatorisk sygdom

Basale laboratorieprøver

En passende initial prøvetagning omfatter som regel:

• hæmatologisk status med MCV, MCH og RDW
• retikulocytter
• ferritin
• transferrin eller total jernbindingskapacitet og transferrinmætning
• CRP, undertiden SR
• kreatinin og estimeret glomerulær filtrationsrate
• levertal
• vitamin B12 og folat
• TSH ved makrocytose eller klinisk mistanke
• blodudstrygning, når årsagen ikke er åbenlys

Serumjern varierer i døgnets løb og påvirkes af kost og inflammation. Det bør ikke alene anvendes til at diagnosticere jernmangel.

Retikulocytrespons

Retikulocyttallet skal tolkes i forhold til anæmiens grad. En lille procentvis stigning kan være utilstrækkelig ved svær anæmi.

• Høje retikulocytter taler for hæmolyse, blødning eller restitution efter behandling.
• Lave eller utilstrækkeligt forhøjede retikulocytter taler for nedsat produktion.
• Retikulocytopeni ved hæmolyse er et faresignal og kan skyldes knoglemarvspåvirkning, infektion, samtidig mangeltilstand eller antistoffer mod erytroide forstadier.

Udredning af jernmangel

Ferritin er førstevalgsprøven. Ved ferritin under 30 µg/L er jernmangel sandsynlig, og specificiteten er høj. I en systematisk diagnostisk oversigt gav grænsen 30 µg/L en samlet sensitivitet på 79 procent og en specificitet på 98 procent hos voksne, der søgte behandling, men evidensens sikkerhed var lav, og resultaterne varierede mellem populationer [2].

Ved inflammation skal transferrinmætning, CRP og klinisk kontekst også indgå i vurderingen. Ferritin kan være falsk normalt eller højt. Følgende støtter jernbegrænset erytropoiese:

• transferrinmætning under 20 procent
• lavt retikulocythæmoglobin
• høj andel hypokrome erytrocytter
• forhøjet opløselig transferrinreceptor
• tydelig hæmoglobinstigning efter jernbehandling

En hæmoglobinstigning på mindst 10 g/L inden for ca. to uger efter påbegyndt jernbehandling taler stærkt for absolut jernmangel, forudsat at behandlingen er taget, og at blødningen ikke er fortsat i større omfang [1].

Find årsagen til jernmangel

Hyppige årsager er:

• kraftig menstruation
• gastrointestinalt blodtab
• graviditet
• hyppige bloddonationer
• lavt jernindtag
• cøliaki
• inflammatorisk tarmsygdom
• atrofisk gastritis
• gastrektomi eller bariatrisk kirurgi
• anden tyndtarmssygdom
• lægemiddelrelateret blødning
• blødning fra urinvejene

Hos mænd og postmenopausale kvinder med nyopstået jernmangelanæmi anbefales som regel både gastroskopi og koloskopi, medmindre der foreligger en tilstrækkelig alternativ forklaring. CT-kolografi kan være et alternativ, når koloskopi er uegnet. Hvis undersøgelserne er normale, men anæmien recidiverer eller ikke responderer på behandling, kan tyndtarmen kræve undersøgelse, i første omgang med kapselendoskopi [1].

Cøliakiserologi bør indgå ved uforklaret jernmangelanæmi. Der bør tages urinprøve for at identificere hæmaturi. Menstruation er en hyppig forklaring hos yngre kvinder, men svær, recidiverende eller uforholdsmæssig jernmangel kræver bredere udredning.

Udredning af vitamin B12-mangel

Vitamin B12 i serum eller aktivt vitamin B12 (holotranskobalamin) anvendes som første prøve. Der findes ingen perfekt enkeltstående markør. Laboratoriernes metoder og referenceintervaller varierer, hvorfor lokale beslutningsgrænser skal anvendes [8].

Ved grænseværdi og vedvarende klinisk mistanke kan methylmalonat og homocystein anvendes:

• methylmalonat er forhøjet ved vitamin B12-mangel, men kan også stige ved nyresvigt
• homocystein stiger ved både vitamin B12- og folatmangel og påvirkes også af nyrefunktion og andre vitaminmangeltilstande
• ved mistænkt lattergasudløst funktionel vitamin B12-mangel er homocystein særligt anvendeligt, da vitamin B12 i serum kan være normalt [8]

Ved påvist mangel skal årsagen vurderes. Overvej:

• kostrelateret mangel
• autoimmun gastritis og perniciøs anæmi
• gastrointestinal kirurgi
• ileumsygdom eller ileumresektion
• metformin eller langvarig syresekretionshæmning
• bakteriel overvækst
• lattergas

Ved mistænkt autoimmun gastritis kan antistoffer mod intrinsic factor og parietalceller analyseres. Negative antistoffer udelukker ikke diagnosen. Perniciøs anæmi er en sen manifestation af autoimmun gastritis og er associeret med øget risiko for ventrikelneoplasi. En ny diagnose kan derfor begrunde gastroskopi med målrettede biopsier [13].

Udredning af folatmangel

Folatmangel bør overvejes ved makrocytose, underernæring, højt alkoholforbrug, malabsorption, graviditet og behandling med folatantagonister. Udred samtidig vitamin B12, da folatbehandling kan forbedre blodbilledet uden at behandle den neurologiske skade ved samtidig vitamin B12-mangel.

Udredning af hæmolyse

Bestil:

• retikulocytter
• laktatdehydrogenase
• bilirubin med fraktionering
• haptoglobin
• blodudstrygning
• direkte antiglobulintest
• kreatinin og urinprøve

Blodudstrygning kan vise sfærocytter, schistocytter, seglceller, bidceller, Heinz-legemer eller parasitter. Schistocytter sammen med trombocytopeni og organpåvirkning kræver akut vurdering for trombotisk mikroangiopati.

Direkte antiglobulintest er central ved mistænkt autoimmun hæmolytisk anæmi. En positiv test viser, at immunglobulin eller komplement er bundet til erytrocytterne, men skal tolkes sammen med dokumentation for egentlig hæmolyse. Testen kan være positiv uden hæmolyse og negativ i en mindre andel af tilfælde med autoimmun hæmolyse [9,10].

Ved mistanke om paroksysmal natlig hæmoglobinuri udføres flowcytometri af granulocytter og monocytter for at påvise mangel på glykosylfosfatidylinositol-forankrede proteiner. Sygdommen bør overvejes ved uforklaret intravaskulær hæmolyse, trombose på usædvanlig lokalisation eller knoglemarvssvigt [14,15].

Diagnostiske kriterier

Anæmi

Anæmi defineres primært som hæmoglobin under laboratoriets nedre referencegrænse. Hyppigt anvendte grænser hos voksne er:

Lokale og graviditetstilpassede referenceintervaller skal anvendes. Plasmavolumen påvirker hæmoglobinkoncentrationen. Dehydrering kan maskere anæmi, og væsketilførsel kan give et tilsyneladende fald.

Jernmangel og jernmangelanæmi

Absolut jernmangel er meget sandsynlig ved:

• ferritin under 15 µg/L, hvilket taler for tømte depoter
• ferritin under 30 µg/L, hvilket som regel taler for lave depoter

Ved anæmi og inflammation kan jernmangel foreligge ved betydeligt højere ferritin. Ferritin under 45 µg/L er foreslået som en praktisk diagnostisk grænse i gastrointestinal udredning, mens ferritin op til 100 µg/L kan være foreneligt med jernmangel ved aktiv inflammation. Transferrinmætning under 20 procent støtter jernrestriktion [1,12].

Jernmangelanæmi indebærer både anæmi og dokumentation for absolut jernmangel eller et tydeligt hæmatologisk respons på jernbehandling.

Inflammationsanæmi

Diagnosen er klinisk og bygger på:

• kendt inflammatorisk, infektiøs eller malign grundsygdom
• anæmi med utilstrækkeligt retikulocytrespons
• lav serumjernkoncentration og lav transferrinmætning
• normalt eller forhøjet ferritin
• fravær af anden dominerende årsag

Samtidig absolut jernmangel er hyppig og skal aktivt overvejes. Inflammationsanæmi er en udelukkelsesdiagnose, ikke en forklaring, der må afslutte udredningen uden støtte [5].

Vitamin B12-mangel

Diagnosen baseres på en kombination af klinik og laboratoriefund:

• lavt vitamin B12 i serum eller lavt aktivt vitamin B12
• ved usikker grænseværdi forhøjet methylmalonat eller homocystein
• forenelig klinik, eksempelvis neuropati eller megaloblastær anæmi
• hæmatologisk eller biokemisk behandlingsrespons

Makrocytose er ikke en forudsætning for diagnosen.

Hæmolytisk anæmi

Hæmolytisk anæmi foreligger, når anæmi kombineres med tegn på øget erytrocytnedbrydning, som regel:

• retikulocytose
• forhøjet indirekte bilirubin
• forhøjet laktatdehydrogenase
• nedsat haptoglobin

Autoimmun hæmolytisk anæmi kræver desuden støtte for immunmedieret destruktion, som regel positiv direkte antiglobulintest, efter at alternative årsager er vurderet.

Behandling

Behandl grundårsagen, samtidig med at mangeltilstanden eller anæmien korrigeres. Behandling må ikke erstatte nødvendig udredning.

Jernmangelanæmi

Peroralt jern

Førstevalgsbehandling ved ukompliceret jernmangelanæmi er som regel én tablet jernsulfat, jernfumarat eller jerngluconat én gang dagligt. Optagelsen nedsættes af føde, calcium, te, kaffe og visse lægemidler, men ved gastrointestinale bivirkninger kan indtagelse sammen med mad være et rimeligt kompromis.

Hyppige bivirkninger er:

• kvalme
• mavesmerter
• forstoppelse
• diarré
• mørk afføring

Ved intolerans kan dosis reduceres eller gives hver anden dag. En systematisk oversigt fandt ingen betydende forskel i hæmoglobinstigning mellem daglig dosering og dosering hver anden dag, mens kvalme, metalsmag og ændrede afføringsvaner var mindre hyppige ved behandling hver anden dag [16].

Hos menstruerende kvinder nedsætter dagligt jern risikoen for anæmi og jernmangel og forbedrer hæmoglobin og fysisk præstationsevne, men gastrointestinale bivirkninger er hyppigere end med placebo eller ingen behandling [17].

Kontrollér behandlingsresponset inden for to til fire uger. En tydelig hæmoglobinstigning forventes, hvis diagnosen er korrekt, lægemidlet tages, og blødningen ikke overstiger nydannelsen. Fortsæt som regel ca. tre måneder efter normaliseret hæmoglobin for at fylde depoterne [1].

Manglende respons kan skyldes:

• manglende adhærens
• fortsat blødning
• forkert diagnose
• malabsorption
• inflammation og højt hepcidin
• samtidig vitaminmangel
• knoglemarvssygdom

Intravenøst jern

Intravenøst jern overvejes ved:

• intolerans over for peroralt jern
• utilstrækkeligt respons trods korrekt behandling
• malabsorption
• aktiv inflammatorisk tarmsygdom
• fremskreden kronisk nyresygdom
• stort jernunderskud, hvor hurtig korrektion er nødvendig
• fortsat blodtab
• behov for hurtig optimering forud for visse operationer

Ved inflammatorisk tarmsygdom giver intravenøst jern sandsynligvis lidt flere behandlingsresponser end peroralt jern. I en Cochrane-oversigt var den relative risiko for behandlingsrespons 1,17, og antallet, der skulle behandles intravenøst for at opnå ét yderligere respons (NNT), var 11, men evidensens sikkerhed var lav [18].

Moderne intravenøse jernpræparater giver sjældent alvorlig overfølsomhed, men skal administreres, hvor reaktioner kan behandles. Ekstravasation kan give langvarig misfarvning af huden.

Jerncarboxymaltose er særligt associeret med hypofosfatæmi. I en metaanalyse var incidensen 47 procent efter jerncarboxymaltose sammenlignet med 4 procent efter jernderisomaltose. Risikoen var højere ved udtalt jernmangel og normal nyrefunktion, og hypofosfatæmien persisterede hos nogle patienter i flere måneder [19]. Kontrollér fosfat ved gentagne eller høje doser, risikofaktorer eller symptomer som nyopstået svaghed, knoglesmerter eller vedvarende træthed.

Vitamin B12-mangel

Behandl straks ved neurologiske symptomer, megaloblastær anæmi eller stærk klinisk mistanke om hurtigt progredierende mangel. Prøver til ætiologisk diagnostik tages om muligt før behandling, men behandlingen må ikke forsinkes i alvorlige tilfælde [8].

Parenteral behandling foretrækkes initialt ved:

• neurologiske symptomer
• svær anæmi
• mistænkt udtalt malabsorption
• manglende adhærens til tabletbehandling
• behov for hurtigt og sikkert substitutionsrespons

Peroralt vitamin B12 i høj dosis kan anvendes hos mange patienter, også når optagelsen via intrinsic factor er nedsat, da en mindre andel absorberes passivt. I tre mindre randomiserede studier gav 1 000 µg peroralt dagligt tilsvarende normalisering af vitamin B12 i serum som intramuskulær behandling. Evidensen for kliniske symptomer og langtidseffekt var dog lav [20].

Ved irreversibel årsag, eksempelvis autoimmun gastritis med perniciøs anæmi, gastrektomi eller omfattende resektion af terminale ileum, kræves som regel livslang substitution.

Følg klinik, hæmatologisk status og ved behov metaboliske markører. Neurologiske symptomer bedres ofte langsommere end blodbilledet og kan blive varige, hvis behandlingen er startet sent.

Folatmangel

Giv folsyresubstitution, efter at samtidig vitamin B12-mangel er udelukket eller behandling heraf er påbegyndt. Afhjælp samtidig kostmangel, alkoholoverforbrug, malabsorption eller lægemiddelårsag. Isoleret folatbehandling kan normalisere anæmien ved kombineret mangel, men efterlade vitamin B12-relateret neurologisk skade ubehandlet.

Inflammationsanæmi

Den vigtigste behandling er kontrol af grundsygdommen. Udred og behandl samtidig absolut jernmangel. Peroralt jern virker dårligere, når hepcidin er højt, og intravenøst jern kan derfor være relevant i visse situationer.

Erytropoiesestimulerende lægemidler anvendes primært hos udvalgte patienter med kronisk nyresygdom, kemoterapirelateret anæmi og visse knoglemarvssygdomme. Behandlingen kræver specialistvurdering, da et for højt hæmoglobinniveau og høj dosis kan øge risikoen for trombose og kardiovaskulære hændelser.

Ved kronisk nyresygdom skal jernstatus og andre behandlelige årsager vurderes før eller samtidig med erytropoiesestimulerende behandling. Aktuelle retningslinjer omfatter også hæmmere af hypoksiinducerbar faktor-prolylhydroxylase (HIF-PH-hæmmere), men præparatvalg, indikationer og tilgængelighed varierer og hører under specialiseret nefrologisk behandling [21,22].

Ved cancersygdom kan erytropoiesestimulerende behandling overvejes ved kemoterapirelateret anæmi, når behandlingen ikke har kurativ hensigt, og hæmoglobin er faldet til under 100 g/L. Målet er det laveste hæmoglobinniveau, der mindsker transfusionsbehovet. Behandlingen anbefales ikke rutinemæssigt ved anæmi uden igangværende myelosuppressiv kemoterapi, med undtagelse af visse myelodysplastiske syndromer [23].

Autoimmun hæmolytisk anæmi

Varm autoimmun hæmolytisk anæmi

Glukokortikoider er førstevalgsbehandling ved klinisk betydende varm autoimmun hæmolytisk anæmi. Prednisolon ca. 1 mg/kg dagligt anvendes ofte initialt, efterfulgt af langsom udtrapning efter behandlingsrespons. Mere end 80 procent responderer initialt, men recidiv er hyppigt [10].

Rituximab er etableret andenvalgsbehandling og kan overvejes tidligt ved svær sygdom eller høj risiko for steroidtoksicitet. En Cochrane-oversigt af to randomiserede studier fandt, at tillæg af rituximab til glukokortikoid kan mere end fordoble sandsynligheden for komplet hæmatologisk respons efter tolv måneder, men evidensens sikkerhed var lav [24].

Splenektomi eller anden immunsuppressiv behandling kan blive relevant ved refraktær sygdom. Udred sekundære årsager og vurder tromboserisikoen. Ved alvorlig hæmolyse kræves tæt samarbejde mellem hæmatolog og transfusionsmedicin.

Kuldeagglutininsygdom

Undgå kulde, og hold patient og infusionsvæsker varme. Glukokortikoider har lav effekt og bør ikke anvendes som rutinebehandling. Ved symptomgivende anæmi, udtalt træthed eller betydende cirkulatoriske symptomer anvendes B-cellerettet behandling, eksempelvis rituximab alene eller i kombination med bendamustin hos egnede patienter. Komplementhæmmeren sutimlimab kan hurtigt mindske hæmolyse og transfusionsbehov, men kræver vedvarende behandling og specialistopfølgning [10,25].

Transfusion

Erytrocyttransfusion behandler anæmiens umiddelbare fysiologiske konsekvenser, men ikke årsagen. Beslutningen skal baseres på symptomer, cirkulation, igangværende blødning, hvor hurtigt hæmoglobinet falder, og komorbiditet.

Hos hæmodynamisk stabile patienter uden særlige risikofaktorer anvendes ofte en restriktiv strategi, som regel med transfusion først ved hæmoglobin omkring 70 til 80 g/L. I en Cochrane-oversigt af 61 randomiserede studier med 27 639 voksne reducerede en restriktiv strategi andelen, der fik transfusion, med 42 procent (RR 0,58; 95 % KI 0,52–0,65) uden forskel i 30-dagesmortalitet (RR 1,01; 95 % KI 0,90–1,14; 44 studier) sammenlignet med en liberal strategi. Undtagelserne var gastrointestinal blødning, hvor den restriktive strategi gav lavere 30-dagesmortalitet, og kritisk syge med hjerneskade, hvor den liberale strategi gav bedre neurologisk udfald efter 6–12 måneder [26].

Evidensen er mindre sikker ved akut myokardieinfarkt, kronisk knoglemarvssvigt og visse hæmatologiske maligniteter. Ved symptomgivende anæmi eller kardiel iskæmi kan transfusion være nødvendig ved højere hæmoglobin. Giv om muligt én enhed ad gangen, og foretag ny klinisk vurdering.

Ved autoimmun hæmolyse kan forligelighedsundersøgelsen være kompliceret. Livreddende transfusion må dog ikke forsinkes alene, fordi fuld serologisk forligelighed er vanskelig at opnå.

Opfølgning

Efter jernbehandling

Kontrollér hæmatologisk status efter to til fire uger. Vurder:

• hæmoglobinstigning
• symptomer
• adhærens
• bivirkninger
• igangværende blødning

Når hæmoglobinet er normaliseret, fortsættes peroralt jern som regel i ca. tre måneder. Ferritin og transferrinmætning kan derefter bruges til at vurdere depoterne, men ferritin bør ikke kontrolleres for kort tid efter intravenøst jern, da værdien da kan være forbigående forhøjet.

Efter afsluttet behandling kan hæmatologisk status kontrolleres periodisk, eksempelvis hver sjette måned i begyndelsen, især ved risiko for recidiv [1]. Recidiverende jernmangel kræver fornyet vurdering af blødning, malabsorption og underliggende sygdom.

Efter vitamin B12- eller folatbehandling

Retikulocytstigning og bedring af hæmatologisk status forventes i de første behandlingsuger. Manglende respons bør føre til kontrol af:

• korrekt diagnose
• adhærens
• samtidig jernmangel
• fortsat inflammation
• knoglemarvssygdom

Neurologiske symptomer følges klinisk. Vitamin B12 i serum kan blive højt under behandling og er da ikke et pålideligt mål for vævseffekt. Ved permanent årsag fortsættes behandlingen livslangt.

Patienter med autoimmun gastritis har behov for vurdering af både vitamin B12 og jernstatus. De kan også have samtidig autoimmun thyreoideasygdom. Endoskopisk opfølgning individualiseres efter histologiske fund og cancerrisiko [13].

Ved inflammationsanæmi og nyresygdom

Følg hæmoglobin parallelt med grundsygdommens aktivitet, nyrefunktion og jernstatus. Et stigende ferritin betyder ikke nødvendigvis genoprettede jerndepoter, hvis inflammationen samtidig tiltager. Ved erytropoiesestimulerende behandling kræves regelmæssig kontrol af hæmoglobin, blodtryk, jernstatus og tromboserisiko.

Efter hæmolyse

Følg:

• hæmoglobin
• retikulocytter
• bilirubin
• laktatdehydrogenase
• haptoglobin
• lægemiddelbivirkninger
• trombose og tegn på infektion

Ved autoimmun hæmolyse bør recidiv mistænkes ved nyopstået træthed, ikterus eller mørk urin. En sekundær årsag kan først blive tydelig under opfølgningen.

Hvornår hæmatolog bør kontaktes

Henvis til eller drøft med hæmatolog ved:

• uforklaret eller progredierende anæmi
• mistænkt hæmolyse
• pancytopeni eller anden kombineret cytopeni
• patologisk blodudstrygning
• mistænkt myelodysplastisk syndrom eller anden knoglemarvssygdom
• meget lave retikulocytter
• transfusionsbehov
• mistænkt paroksysmal natlig hæmoglobinuri
• manglende respons på veludført behandling
• recidiverende eller svær autoimmun hæmolyse

Kilder

1. Snook J et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
2. Garcia-Casal MN et al. Serum or plasma ferritin concentration as an index of iron deficiency and overload. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 34028001
3. Kolarš B et al. Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia: A Comprehensive Overview of Established and Emerging Concepts. Pharmaceuticals 2025. PMID: 40872496
4. Stauder R et al. Anemia at older age: etiologies, clinical implications, and management. Blood 2018. PMID: 29141943
5. Weiss G et al. Anemia of inflammation. Blood 2019. PMID: 30401705
6. Nagao T, Hirokawa M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults. J Gen Fam Med 2017. PMID: 29264027
7. Green R. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood 2017. PMID: 28360040
8. Harrington DJ et al. The application and interpretation of laboratory biomarkers for the evaluation of vitamin B12 status. Ann Clin Biochem 2025. PMID: 39367523
9. Hill A, Hill QA. Autoimmune hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018. PMID: 30504336
10. Barcellini W, Fattizzo B. Autoimmune Hemolytic Anemias: Challenges in Diagnosis and Therapy. Transfus Med Hemother 2024. PMID: 39371250
11. Hoffmann JJ et al. Discriminant indices for distinguishing thalassemia and iron deficiency in patients with microcytic anemia: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2015. PMID: 26536581
12. Mücke V et al. Diagnosis and treatment of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2017. PMID: 28042234
13. Shah SC et al. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology 2021. PMID: 34454714
14. Babushok DV. When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2021. PMID: 34889408
15. Borowitz MJ et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2010. PMID: 20533382
16. Kamath S et al. Daily versus alternate day oral iron therapy in iron deficiency anemia: a systematic review. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2024. PMID: 37979057
17. Low MS et al. Daily iron supplementation for improving anaemia, iron status and health in menstruating women. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 27087396
18. Gordon M et al. Interventions for treating iron deficiency anaemia in inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33471939
19. Schaefer B et al. Hypophosphataemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside, a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2021. PMID: 33188534
20. Wang H et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2018. PMID: 29543316
21. Babitt JL et al. Executive Summary of the KDIGO 2026 Clinical Practice Guideline for the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2026. PMID: 41485807
22. Ku E et al. Novel anemia therapies in chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes Controversies Conference. Kidney Int 2023. PMID: 37236424
23. Bohlius J et al. Management of Cancer-Associated Anemia With Erythropoiesis-Stimulating Agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2019. PMID: 30969847
24. Liu AP, Cheuk DK. Disease-modifying treatments for primary autoimmune haemolytic anaemia. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33786812
25. Gabbard AP, Booth GS. Cold Agglutinin Disease. Clin Hematol Int 2020. PMID: 34595449
26. Carson JL et al. Transfusion thresholds and other strategies for guiding red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2025. PMID: 41114449