Heparininfusion: dosering og monitorering

Resumé

Intravenøs infusion af ufraktioneret heparin (UFH) anvendes primært, når der er behov for hurtig, titrerbar og reversibel antikoagulation. Typiske situationer er ustabil venøs tromboemboli, planlagt trombolyse eller intervention, udtalt nyresvigt, høj blødningsrisiko og behov for hyppige invasive indgreb. Ved ukompliceret venøs tromboemboli er lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia oftest enklere alternativer.

Ved akut venøs tromboemboli er et etableret startregime UFH 80 E/kg intravenøst som bolus, efterfulgt af 18 E/kg/time som kontinuerlig infusion, beregnet på faktisk kropsvægt [1,2]. Bolus kan skulle reduceres eller udelades ved høj blødningsrisiko, nylig operation, trombocytopeni eller samtidig trombocythæmmende behandling. Sådanne reducerede regimer er ikke standardiserede og skal følge en indikationsspecifik lokal protokol.

Infusionen monitoreres med anti-Xa eller aktiveret partiel tromboplastintid, APTT. Ved anti-Xa-monitorering anvendes sædvanligvis målintervallet 0,30 til 0,70 E/ml for fuld terapeutisk intensitet. Et generelt APTT-interval bør ikke anvendes, da resultatet varierer betydeligt mellem reagenser og instrumenter. Laboratoriet skal angive et lokalt, heparinkalibreret terapeutisk APTT-interval [1]. Tag kontrolprøve 6 timer efter start, efter hver dosisændring og efter en længere infusionsafbrydelse. Når to på hinanden følgende værdier ligger inden for målområdet, kan prøvetagningen sædvanligvis reduceres til én gang i døgnet.

Ved uventet lav APTT trods høj dosis bør man ikke automatisk fortsætte med at øge infusionen. Tag samtidig APTT og anti-Xa. Lav APTT med terapeutisk anti-Xa tyder på ændret APTT-respons, ofte på grund af forhøjet faktor VIII eller fibrinogen, og fortsat dosistitrering efter APTT kan medføre overdosering. Både lav APTT og lav anti-Xa tyder på utilstrækkelig tilførsel, prøvetagningsfejl eller reel heparinresistens.

Ved alvorlig blødning stoppes infusionen straks. Protamin gives ved behov som langsom intravenøs injektion, sædvanligvis 1 mg pr. 100 E UFH tilført inden for de seneste 2 til 3 timer, højst 50 mg som enkeltdosis. Kontrollér trombocyttal, og overvej heparininduceret trombocytopeni, HIT, ved et trombocytfald på over 50 procent, typisk 5 til 10 dage efter heparinstart, eller ved nytilkommen trombose.

Klinisk afgrænsning og anvendelsesområde

Denne artikel omhandler terapeutisk kontinuerlig intravenøs UFH-infusion hos voksne. Den omfatter ikke profylaksedosering, subkutan UFH-behandling, skylning af centrale venekatetre eller antikoagulation under hjerte-lunge-maskine, ECMO, dialyse, PCI og andre procedurer, hvor aktiveret koagulationstid og særlige protokoller anvendes.

Hvornår UFH-infusion er et rimeligt valg

For størstedelen af hæmodynamisk stabile patienter med venøs tromboemboli anbefaler moderne retningslinjer behandling med direkte orale antikoagulantia eller lavmolekylært heparin frem for langvarig UFH-infusion [3]. UFH har dog fortsat vigtige fordele i situationer, hvor behandlingseffekten skal kunne ændres hurtigt:

• hæmodynamisk ustabil lungeemboli
• mulig eller planlagt trombolyse, embolektomi eller kateterbaseret behandling
• meget høj blødningsrisiko, hvor kort halveringstid er en fordel
• forventet akut operation eller gentagne invasive indgreb
• udtalt eller hurtigt varierende nedsat nyrefunktion
• usikker absorption af subkutant administreret lægemiddel
• behov for umiddelbart skift mellem antikoagulantia
• visse tilfælde af mekanisk hjerteklap, arteriel trombose eller perioperativ bridging

Ved højrisiko-lungeemboli foretrækkes UFH ofte, fordi trombolyse eller anden reperfusionsbehandling kan blive aktuel, og infusionen hurtigt kan afbrydes [4]. Graviditet er ikke i sig selv en indikation for UFH. Ved graviditetsassocieret venøs tromboemboli anbefales som regel lavmolekylært heparin frem for UFH, men UFH kan anvendes, når meget hurtig seponering er nødvendig, eksempelvis tæt på fødslen eller ved alvorligt nyresvigt [5].

Intravenøs UFH bør ikke vælges alene med den begrundelse, at det er lettere at reversere. I randomiserede studier af venøs tromboemboli har lavmolekylært heparin haft mindst sammenlignelig effekt og muligvis lavere risiko for større blødning end intravenøs UFH [6].

Farmakologi af betydning for håndteringen

UFH består af sulfaterede polysaccharidkæder med varierende molekylvægt. Lægemidlet binder til antitrombin og forstærker antitrombins hæmning af især faktor Xa og trombin. Hæmning af trombin kræver længere heparinkæder end hæmning af faktor Xa.

Det kliniske dosis-respons-forhold varierer betydeligt mellem og inden for patienter. UFH binder uspecifikt til plasmaproteiner, endotel, makrofager og trombocytfaktor 4. Bindingen påvirkes af inflammationsgrad, akutfaserespons, kropssammensætning og antitrombinniveau. Dette forklarer, hvorfor samme vægtbaserede dosis kan give forskellig laboratorieeffekt.

Effekten indtræder straks efter intravenøs bolus. Eliminationen er dosisafhængig og sker dels via en hurtig, mætbar cellulær mekanisme, dels via langsommere renal elimination. Den funktionelle halveringstid er sædvanligvis omkring 60 til 90 minutter ved terapeutiske doser, men kan være længere ved høje doser. Kort halveringstid og mulighed for reversering med protamin gør UFH anvendeligt hos ustabile og kritisk syge patienter, samtidig med at den store farmakodynamiske variation kræver hyppige kontroller [7].

Forberedelser før behandlingsstart

Bekræft indikation og behandlingsintensitet

Ordinationen skal angive:

• klinisk indikation
• patientens aktuelle vægt
• om der skal gives bolus
• startdosis i E/kg/time og omregnet dosis i E/time
• valgt analyse, anti-Xa eller APTT
• målinterval
• tidspunkt for første prøve
• hvilket doseringsnomogram der skal anvendes
• fremgangsmåde ved blødning, procedure eller infusionsafbrydelse

Brug ikke samme nomogram til alle indikationer. Fuldintensiv behandling af akut venøs tromboemboli adskiller sig fra regimer, der anvendes ved akut koronarsyndrom, efter operation, efter trombolyse eller ved meget høj blødningsrisiko. Fraværet af et nationalt ensartet svensk UFH-regime betyder, at lokale sygehusprotokoller og laboratoriets validerede målintervaller skal følges.

Klinisk vurdering

Vurdér før start:

• igangværende eller nylig blødning
• nylig kirurgi, lumbalpunktur eller neuraksial anæstesi
• intrakraniel blødning, større iskæmisk apopleksi eller kranietraume
• ubehandlet svær hypertension
• lever- og nyrefunktion
• kendt koagulationsforstyrrelse
• tidligere HIT
• aktuel behandling med andre antikoagulantia, trombocythæmmere eller NSAID
• tidspunkt for seneste dosis af lavmolekylært heparin eller direkte oralt antikoagulans
• kropsvægt og eventuel hurtig vægtændring

Aktiv alvorlig blødning og akut HIT er kontraindikationer mod fortsat UFH. Ved mistanke om aortadissektion bør antikoagulation ikke påbegyndes, før diagnosen er vurderet.

Basisprøver

Tag så vidt muligt prøver før første dosis, men forsink ikke livreddende behandling ved ustabil tromboemboli.

Prøver fra et hepariniseret kateter kan blive kontaminerede. Prøvetagning bør ske perifert eller fra et separat lumen, efter at infusionen er stoppet kortvarigt og tilstrækkelig volumen kasseret i henhold til lokal prøvetagningsinstruks.

Dosering

Standardregime ved akut venøs tromboemboli

Det bedst etablerede vægtbaserede startregime er:

1. UFH 80 E/kg intravenøst som bolus.
2. Derefter UFH 18 E/kg/time som kontinuerlig intravenøs infusion.
3. Første APTT eller anti-Xa efter 6 timer.
4. Videre dosisændringer efter et valideret vægtbaseret nomogram.

I det randomiserede Raschke-studie nåede 97 procent af patienterne, der fik dette vægtbaserede regime, den terapeutiske tærskel inden for 24 timer, sammenlignet med 77 procent med fast dosis, 5 000 E bolus og 1 000 E/time. Recidiverende tromboemboli var hyppigere i gruppen med fast dosis, men studiet omfattede kun 115 patienter og inkluderede både venøse og arterielle indikationer [2].

En korrekt startdosis er sandsynligvis mindst lige så vigtig som den efterfølgende finjustering efter laboratorieværdier [1]. Et umotiveret lavt doseret drop kan give mange timers utilstrækkelig antikoagulation.

Hvornår bolus bør reduceres eller udelades

Bolusdosis giver hurtig effekt, men også en tidlig koncentrationstop. Overvej at reducere eller udelade bolus ved:

• aktiv, men kontrolleret blødning
• nylig større operation
• nylig neuraksial procedure
• nylig trombolyse
• meget lav kropsvægt eller udtalt skrøbelighed
• trombocytopeni
• samtidig dobbelt trombocythæmning
• resterende effekt af andet antikoagulans
• intracerebral patologi med høj blødningsrisiko

Der findes ikke et velvalideret universelt skema for reduceret intensitet. En ordination, der blot angiver ”heparin uden bolus”, er utilstrækkelig, hvis målinterval og justeringsalgoritme mangler. Følg en lokal indikationsspecifik protokol, og dokumentér, hvorfor man har fraveget standardregimet.

Doseringsnomogram

Et nomogram bør angive handling for hvert interval af APTT eller anti-Xa:

• eventuel supplerende bolus
• øgning eller reduktion i E/kg/time
• om infusionen skal pauseres
• pausens varighed
• hvornår ny prøve skal tages

De præcise justeringstrin skal passe til analysemetode, målinterval og behandlingsintensitet. Et APTT-nomogram fra et andet sygehus må ikke kopieres uden laboratorievalidering. Vægtbaserede justeringer er sædvanligvis mere hensigtsmæssige end faste ændringer i E/time, især hos patienter med ekstrem kropsvægt [1].

Praktisk flowdiagram

flowchart TD
A["Bekræft indikation,<br>vægt og blødningsrisiko"] --> B["Tag hæmatologi, APTT,<br>INR og kreatinin"]
B --> C["Vælg lokalt nomogram<br>og monitoreringsanalyse"]
C --> D["Giv ordineret bolus<br>og start infusion"]
D --> E["Tag APTT eller anti-Xa<br>efter 6 timer"]
E -->|"Under mål"| F["Kontrollér infusion,<br>prøvetagning og seneste dosis"]
F --> G["Justér efter nomogram<br>og tag ny prøve efter 6 timer"]
E -->|"Inden for mål"| H["Fortsæt uændret<br>og tag ny prøve efter 6 timer"]
H --> I["To på hinanden følgende<br>værdier inden for mål"]
I --> J["Kontrol sædvanligvis<br>én gang i døgnet"]
E -->|"Over mål"| K["Pausér eller reducér efter<br>nomogram, vurdér blødning"]
K --> L["Ny prøve efter protokol,<br>sædvanligvis inden for 6 timer"]

Monitorering

Anti-Xa

Anti-Xa måler plasmas evne til at hæmme faktor Xa i tilstedeværelse af heparin og er et mere direkte estimat af heparineffekten end APTT.

Ved fuldintensiv UFH-behandling anvendes sædvanligvis:

• anti-Xa 0,30 til 0,70 E/ml

Intervallet er historisk etableret og almindeligt accepteret, men evidensen fra studier, der direkte kobler intervallet til kliniske udfald, er begrænset [1]. Lavere målintervaller forekommer i lokale protokoller for særlige højrisikoindikationer, men disse kan ikke udskiftes med standardmålet for akut venøs tromboemboli.

Fordele ved anti-Xa:

• mindre påvirkning fra faktor VIII, fibrinogen, lupus-antikoagulans og kontaktfaktormangel
• ofte kortere tid til mål
• færre prøver og dosisændringer
• lettere standardisering mellem laboratorier

Ulemper:

• højere analyseomkostning og undertiden længere svartid
• påvirkning fra hæmolyse, ikterus og udtalt lipæmi
• interferens fra lavmolekylært heparin, fondaparinux og direkte faktor Xa-hæmmere
• resultatet påvirkes af analysens kalibrering, og af om der tilsættes eksogent antitrombin

En metaanalyse af ti studier med i alt 6 677 patienter fandt ingen forskel mellem anti-Xa- og APTT-styret UFH-behandling med hensyn til blødning eller trombose [8]. Der er altså praktiske fordele ved anti-Xa, men ingen dokumenteret klinisk overlegenhed.

I et prospektivt studie med historisk kontrolgruppe blev det terapeutiske interval nået efter en median på 16 timer med anti-Xa, sammenlignet med 24 timer med APTT. Testene var diskordante i 49 procent af de parrede prøver, men studiet var ikke dimensioneret til at påvise forskelle i blødning eller trombose [9]. Andre kohortestudier har ligeledes vist kortere tid til mål, flere værdier inden for målområdet og færre dosisjusteringer med anti-Xa [10,11].

APTT

APTT er tilgængelig, hurtig og velkendt, men påvirkes af flere faktorer end heparinkoncentrationen.

APTT kan forlænges uafhængigt af UFH ved:

• lupus-antikoagulans
• faktormangel i den intrinsiske koagulationsvej
• DIC
• svært leversvigt
• massiv transfusion
• resterende direkte trombinhæmmer
• præanalytisk fejl, eksempelvis underfyldt citratglas

APTT kan være uventet kort ved:

• forhøjet faktor VIII
• højt fibrinogen
• udtalt inflammation
• graviditet
• visse akutte trombotiske tilstande

Den historiske tommelfingerregel om 1,5 til 2,5 gange kontrolværdien bør ikke anvendes som universelt mål. Samme anti-Xa-niveau kan svare til meget forskellige APTT-værdier afhængigt af reagens og instrument. Laboratoriet bør kalibrere det lokale APTT-interval mod en heparinanalyse og revurdere intervallet efter skift af reagens eller koagulationsinstrument [1].

Valg mellem APTT og anti-Xa

Efter nylig faktor Xa-hæmmer kan et heparinkalibreret anti-Xa være målbart, før UFH er startet. Hvis resultatet anvendes til at styre infusionen, kan UFH fejlagtigt blive reduceret eller slet ikke givet. APTT påvirkes sædvanligvis mindre og kan derfor anvendes midlertidigt, indtil den orale faktor Xa-hæmmer vurderes at være elimineret [12].

Prøvetagningsintervaller

Tag APTT eller anti-Xa:

• 6 timer efter start
• 6 timer efter hver dosisændring
• 6 timer efter genstart efter en betydelig afbrydelse
• tidligere i henhold til lokal protokol efter en kraftigt supraterapeutisk værdi
• én gang i døgnet efter to på hinanden følgende terapeutiske værdier
• straks ved blødning, trombose eller uventet klinisk forværring

Ved meget høj værdi skal infusionen håndteres efter lokal protokol og ikke lades køre i afventning af den næste rutineprøve. Kontrollér samtidig, om prøven er taget fra samme lumen som heparininfusionen.

Særlige patientgrupper

Fedme

Standardregimet ved venøs tromboemboli beregnes sædvanligvis på faktisk kropsvægt. Empiriske dosislofter kan medføre underdosering, forsinket terapeutisk effekt og mange unødvendige dosisjusteringer [1].

Evidensen ved meget høj kropsvægt er dog begrænset. I et retrospektivt studie faldt dosisbehovet udtrykt i E/kg/time med stigende kropsvægt, samtidig med at den absolutte dosis i E/time steg. Patienter over 150 kg havde i gennemsnit behov for omkring 11,6 E/kg/time for stabil terapeutisk APTT, sammenlignet med 16 E/kg/time hos patienter under 100 kg [13]. Dette tyder på, at dosis ikke altid stiger lineært ved ekstrem kropsvægt, men begrunder ikke rutinemæssigt et lavt dosisloft.

En anden kohorte af patienter med en vægt på mindst 100 kg fandt samme tid til terapeutisk anti-Xa og samme sikkerhed, når dosis blev beregnet på henholdsvis faktisk og justeret kropsvægt [14]. En rimelig praktisk tilgang er derfor:

• brug faktisk kropsvægt som udgangspunkt
• undgå ureflekterede lave dosislofter
• kontrollér første prøve efter 6 timer
• brug et vægtbaseret justeringsnomogram
• overvej farmaceutisk eller hæmatologisk konsultation ved ekstrem vægt

Lav kropsvægt og høj alder

Data er begrænsede. Lav vægt, høj alder, skrøbelighed og samtidig trombocythæmning øger blødningsrisikoen. Den vægtbaserede vedligeholdelsesdosis kan anvendes, men bolus bør vurderes særskilt, og den kliniske overvågning intensiveres.

Nyresvigt

UFH har ingen fast dosisreduktion baseret på estimeret glomerulær filtrationsrate. Ved udtalt nyresvigt kan eliminationen alligevel være langsommere og blødningsrisikoen højere. Titrér mod APTT eller anti-Xa, og vurdér den samlede kliniske situation. UFH er ofte et praktisk valg ved hurtigt varierende nyrefunktion, fordi effekten kan følges, infusionen stoppes og lægemidlet reverseres.

Graviditet

UFH passerer ikke placenta, men lavmolekylært heparin anbefales sædvanligvis frem for UFH til behandling af graviditetsassocieret venøs tromboemboli [5]. Hvis intravenøs UFH anvendes, skal dosis titreres efter de samme laboratorieprincipper, men graviditetsrelateret højt faktor VIII og fibrinogen kan forkorte APTT og gøre anti-Xa mere informativ.

Manglende eller uventet laboratorierespons

Kontrollér det enkle først

Ved lav værdi trods ordineret infusion:

1. Bekræft, at pumpen kører, og at adgangen fungerer.
2. Kontrollér lægemiddelkoncentration, dosisenhed og programmeret hastighed.
3. Kontrollér, om infusionen har været afbrudt på grund af transport, prøvetagning eller procedure.
4. Kontrollér tidspunktet for seneste dosisændring og prøvetagning.
5. Vurdér, om prøven er taget fra en heparinkontamineret eller forkert skyllet adgang.
6. Tag prøven om perifert, hvis resultatet ikke er klinisk plausibelt.
7. Tag samtidig APTT og anti-Xa, hvis diskrepansen består.

Infusionsafbrydelser er hyppige. I en sygehuskohorte havde 54 procent mindst én længere afbrydelse under UFH-behandling, og kun 29 procent af patienterne med en terapeutisk APTT havde yderligere to på hinanden følgende værdier inden for samme interval [15].

Heparinresistens og ændret heparinrespons

Heparinresistens mangler en helt ensartet definition. Et historisk kriterium er behov for mere end 35 000 E pr. døgn, men dette er uegnet hos store patienter, da en normal vægtbaseret dosis let kan overstige grænsen.

Mekanismerne omfatter:

• antitrombinmangel
• øget binding til akutfaseproteiner
• øget heparinclearance
• højt faktor VIII eller fibrinogen
• trombocytose og frigivelse af trombocytfaktor 4
• omfattende inflammation eller kritisk sygdom
• store ekstrakorporale kredsløb, som ligger uden for denne artikels hovedområde

Tolkning af parrede prøver:

I en kohorte var en uforholdsmæssigt høj APTT i forhold til anti-Xa associeret med en højere andel større blødninger inden for 21 dage, 9 procent sammenlignet med 3 procent, og højere 30-dages-mortalitet, 14 procent sammenlignet med 5 procent [16]. Fundet viser en prognostisk association, men beviser ikke, at dosering efter anti-Xa forbedrer udfaldet.

Antitrombinaktivitet kan måles, når både APTT og anti-Xa forbliver lave trods verificeret høj UFH-tilførsel. Rutinemæssig tilførsel af antitrombinkoncentrat ved almindelig medicinsk UFH-behandling er ikke evidensbaseret. Drøft fortsat eskalering, skift til andet antikoagulans eller målrettet antitrombinbehandling med en koagulationsspecialist.

Komplikationer

Blødning

Blødningsrisikoen øges ved høj alder, nyre- eller leversvigt, nylig operation, trombocytopeni, samtidig trombocythæmning, supraterapeutisk antikoagulation og manglende overholdelse af nomogrammet. I kliniske VTE-studier er større blødning under UFH-behandling rapporteret hos omkring 3 procent, mens en sygehuskohorte rapporterede 4,8 procent [1,15].

Ved mistanke om alvorlig blødning:

1. Stop UFH-infusionen.
2. Vurdér luftvej, vejrtrækning og cirkulation.
3. Lokalisér blødningen, og iværksæt mekanisk eller interventionel hæmostase.
4. Tag hæmatologi, APTT, INR, fibrinogen, kreatinin, blodtypebestemmelse og forligelighedsprøve.
5. Tag anti-Xa, hvis den kan analyseres hurtigt, men afvent ikke resultatet ved livstruende blødning.
6. Giv protamin, når hurtig reversering er nødvendig.
7. Korrigér samtidig trombocytopeni, fibrinogenmangel eller anden koagulopati efter klinisk vurdering.
8. Gentag APTT eller anti-Xa, og vurdér, om yderligere protamin er nødvendig.

Protamin

Protamin binder UFH og danner et inaktivt kompleks. Beregn dosis ud fra den mængde UFH, der sandsynligvis stadig er til stede, ikke den samlede døgndosis.

Praktisk beregning:

• 1 mg protamin neutraliserer ca. 100 E UFH.
• Medregn sædvanligvis den mængde UFH, der er givet inden for de seneste 2 til 3 timer.
• Ved kontinuerlig infusion kan 25 mg være en rimelig første empirisk dosis, hvis den præcist tilførte mængde er ukendt [1].
• Giv langsomt intravenøst, højst 5 mg pr. minut.
• Overskrid sædvanligvis ikke 50 mg som enkeltdosis.
• Kontrollér klinisk effekt og koagulationsprøver før en eventuel yderligere dosis.

For hurtig eller for høj protamindosis kan forårsage hypotension, bradykardi, pulmonal vasokonstriktion og anafylaktoid reaktion. Protamin har desuden selv antikoagulerende effekt i overskud [17].

Heparininduceret trombocytopeni

HIT er en immunmedieret komplikation, hvor antistoffer mod komplekser af trombocytfaktor 4 og heparin aktiverer trombocytter og medfører høj tromboserisiko. Tilstanden bør mistænkes ved:

• trombocytfald på over 50 procent fra den højeste værdi efter heparinstart
• typisk debut dag 5 til 10
• tidligere debut ved heparineksponering inden for den foregående måned
• ny venøs eller arteriel trombose
• hudnekrose på heparininjektionsstedet
• akut systemisk reaktion efter intravenøs heparinbolus

Risikoen er højere med UFH end med lavmolekylært heparin. En metaanalyse, hovedsageligt af ortopædkirurgiske patienter, estimerede HIT-risikoen til 2,6 procent med UFH og 0,2 procent med lavmolekylært heparin [18]. Risikoen varierer dog betydeligt med population og behandlingsvarighed.

Brug 4T-score før laboratorietestning. Et lavt 4T-resultat har meget høj negativ prædiktiv værdi. I en metaanalyse var denne 99,8 procent [19]. Ved lav sandsynlighed bør HIT-testning og empirisk alternativ antikoagulation normalt undgås.

Ved intermediær eller høj sandsynlighed:

• stop al heparintilførsel, inklusive profylakse og heparinskylninger
• bestil immunologisk HIT-test, suppleret med funktionel test, hvor den er tilgængelig
• påbegynd et ikke-heparinbaseret antikoagulans, medmindre blødningsrisikoen umuliggør det
• bestil ultralyd eller anden diagnostik ved mistanke om trombose
• giv ikke rutinemæssigt trombocyttransfusion
• start ikke warfarin, før trombocyttallet er normaliseret

ASH anbefaler 4T-score frem for usystematisk klinisk vurdering og fraråder HIT-testning ved lav klinisk sandsynlighed [20].

Trombocyttal bør kontrolleres regelmæssigt under UFH-behandling, hvis eksponeringen varer flere dage. Hos patienter med intermediær eller høj HIT-risiko anbefaler internationale retningslinjer sædvanligvis kontroller fra dag 4 til dag 14, eller indtil heparinbehandlingen afsluttes. Ved heparineksponering inden for de seneste 30 dage bør kontrollen begynde allerede første behandlingsdag [20].

Hyperkaliæmi og andre komplikationer

Heparin kan hæmme aldosteronproduktionen og bidrage til hyperkaliæmi, især ved diabetes, nyresvigt, højt udgangsniveau af kalium eller samtidig behandling med hæmmere af renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Evidensen er begrænset, men kontrol af kalium er rimelig, hvis UFH-behandlingen fortsætter mere end nogle dage hos risikopatienter [21].

Langvarig heparinbehandling kan medføre osteoporose og alopeci. Disse komplikationer er sjældent relevante ved kortvarig infusion under indlæggelse, men bør tages i betragtning, hvis UFH fortsætter i uger.

Skift til anden antikoagulation

Vitamin K-antagonist

Ved behandling af akut venøs tromboemboli skal UFH og warfarin overlappe i mindst 5 døgn, og UFH skal fortsætte, indtil INR har nået mindst 2,0. Den ældre anbefaling om INR på mindst 2,0 i 24 timer anvendes fortsat visse steder, mens enkeltstående terapeutisk INR accepteres i andre protokoller. Følg lokal behandlingsvejledning [1].

Overlapningen er nødvendig, fordi warfarin initialt sænker protein C hurtigere end protrombin og derfor ikke giver fuld antitrombotisk effekt i de første døgn.

Direkte orale antikoagulantia

Ved skift fra UFH til apixaban eller rivaroxaban kan det orale lægemiddel normalt startes, når infusionen afsluttes, forudsat at hæmostasen er sikret, og at præparatets behandlingsregime for den aktuelle indikation følges.

Ved akut venøs tromboemboli kræver dabigatran og edoxaban mindst 5 døgns forudgående parenteral antikoagulation, før behandlingen startes. Ved skift bør overlap undgås, medmindre det udtrykkeligt indgår i en valideret protokol.

Midlertidig pause før indgreb

Da UFH har kort halveringstid, kan infusionen ofte stoppes 4 til 6 timer før en invasiv procedure. Tidspunktet skal tilpasses blødningsrisiko, nyre- og leverfunktion, dosisniveau, seneste laboratorieværdi og proceduretype. Kontrollér APTT eller anti-Xa før indgrebet, når fuld normalisering er vigtig, især før neuraksial procedure.

Genstart sker, når der foreligger tilstrækkelig hæmostase. Ved høj postoperativ blødningsrisiko bør bolus sædvanligvis undgås.

Kvalitetssikring og opfølgning

UFH er et højrisikolægemiddel. Sikker anvendelse kræver standardiserede ordinationsskabeloner, ensartede infusionskoncentrationer, tydelige nomogrammer og dokumenteret håndtering af afbrydelser.

En velfungerende lokal procedure bør omfatte:

• en standardkoncentration til infusion
• automatisk dosisberegning ud fra verificeret vægt
• separat ordination af bolus og infusion
• spærring mod forveksling af E/kg/time og E/time
• angivet målinterval og monitoreringsanalyse
• automatisk bestilling af kontrolprøve
• dokumentation af hver infusionsafbrydelse
• advarsel ved nylig faktor Xa-hæmmer
• procedure for trombocytkontroller og HIT-vurdering
• procedure for protamin
• regelmæssig gennemgang af tid inden for målområdet, blødninger og doseringsfejl

I klinisk hverdag er stabil antikoagulation vanskelig at opretholde. Et observationsstudie viste, at patienterne i gennemsnit fik fire forskellige UFH-doser i de første tre behandlingsdøgn, og at kun 7 procent lå inden for det terapeutiske interval i fire på hinanden følgende dage [15]. Specialiseret antikoagulationsservice, elektroniske nomogrammer og konsekvent prøvetagning kan derfor være mindst lige så vigtige som valget mellem APTT og anti-Xa. Retningslinjer anbefaler organiserede antikoagulationsklinikker, hvor sådanne kan tilbydes [22].

Ved den daglige stuegang bør man revurdere:

• om indikationen fortsat er til stede
• om UFH stadig er det bedste præparat
• blødningstegn og hæmoglobinudvikling
• trombocyttal og HIT-risiko
• nyre- og leverfunktion
• infusionsafbrydelser og seneste dosisændringer
• plan for skift til langsigtet behandling
• kommende indgreb og tidspunkt for seponering

Kilder

1. Smythe MA et al. Guidance for the practical management of the heparin anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780745
2. Raschke RA et al. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a standard care nomogram. A randomized controlled trial. Annals of Internal Medicine 1993. PMID: 8214998
3. Stevens SM et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2021. PMID: 34352278
4. Konstantinides SV et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society. European Heart Journal 2020. PMID: 31504429
5. Bates SM et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Advances 2018. PMID: 30482767
6. Costantino G et al. Bleeding risk during treatment of acute thrombotic events with subcutaneous LMWH compared to intravenous unfractionated heparin: a systematic review. PLoS One 2012. PMID: 22984525
7. Samimi MN et al. Clinical guidance for unfractionated heparin dosing and monitoring in critically ill patients. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2024. PMID: 38825778
8. Swayngim R et al. Comparison of clinical outcomes using activated partial thromboplastin time versus antifactor-Xa for monitoring therapeutic unfractionated heparin: a systematic review and meta-analysis. Thrombosis Research 2021. PMID: 34678527
9. Whitman-Purves E et al. Performance of Anti-Factor Xa Versus Activated Partial Thromboplastin Time for Heparin Monitoring Using Multiple Nomograms. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2018. PMID: 29212374
10. Guervil DJ et al. Activated partial thromboplastin time versus antifactor Xa heparin assay in monitoring unfractionated heparin by continuous intravenous infusion. Annals of Pharmacotherapy 2011. PMID: 21712506
11. Vandiver JW, Vondracek TG. A comparative trial of anti-factor Xa levels versus the activated partial thromboplastin time for heparin monitoring. Hospital Practice 2013. PMID: 23545756
12. Faust AC et al. Managing transitions from oral factor Xa inhibitors to unfractionated heparin infusions. American Journal of Health-System Pharmacy 2016. PMID: 27919873
13. George C et al. Unfractionated heparin dosing in obese patients. International Journal of Clinical Pharmacy 2020. PMID: 32140914
14. Ebied AM et al. Intravenous unfractionated heparin dosing in obese patients using anti-Xa levels. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2020. PMID: 31486963
15. Hylek EM et al. Challenges to the effective use of unfractionated heparin in the hospitalized management of acute thrombosis. Archives of Internal Medicine 2003. PMID: 12622610
16. Price EA et al. Discordant aPTT and anti-Xa values and outcomes in hospitalized patients treated with intravenous unfractionated heparin. Annals of Pharmacotherapy 2013. PMID: 23386070
17. Sokolowska E et al. The toxicology of heparin reversal with protamine: past, present and future. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 2016. PMID: 27223896
18. Martel N et al. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis. Blood 2005. PMID: 15985543
19. Cuker A et al. Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Blood 2012. PMID: 22990018
20. Cuker A et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Advances 2018. PMID: 30482768
21. Amdetsion GY et al. Heparin-induced hyperkalemia, can LMWH cause hyperkalemia? A systematic review. EJHaem 2023. PMID: 38024642
22. Witt DM et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy. Blood Advances 2018. PMID: 30482765