🚫 Lægemiddelafgivende koronare stents: Udvikling, evidens og valg af stent

Indledning

Lægemiddelafgivende stents (DES) er det overvejende anvendte udstyr ved perkutan koronar intervention (PCI). De udviklede sig fra ballonangioplastik og bare-metal-stents (BMS) som reaktion på restenose, der primært skyldes neointimal hyperplasi. Moderne DES kombinerer et metalskelet, et polymerbaseret eller polymerfrit system til lægemiddelafgivelse og et antiproliferativt lægemiddel. Udviklingen har forbedret den proceduremæssige sikkerhed, reduceret behovet for gentagen revaskularisering og udvidet spektret af læsioner, der kan behandles med PCI.

Valg af stent skal dog integreres med læsionsanatomien, den kliniske præsentation, blødningsrisikoen, det forventede behov for ikke-kardiel kirurgi, den proceduremæssige kompleksitet samt de relative fordele ved PCI og koronar arteriel bypasskirurgi (CABG).

Definition og patofysiologi

Fra ballonangioplastik til koronare stents

Ballonangioplastik var initialt begrænset af akut karokklusion og senere restenose. Koronare stents fungerede som et støttende skelet, der apponerede dissektionsflapper, modvirkede elastisk recoil, reducerede akut karokklusion og mindskede behovet for akut CABG.

Stents, der udelukkende bestod af metal og nu betegnes BMS, reducerede restenose sammenlignet med ballonangioplastik, men eliminerede den ikke. Angiografisk restenose — defineret i kildematerialet som en diameterstenose på over 50% ved opfølgning — forekom hos 20–30% af patienterne, mens klinisk manifest restenose, udtrykt ved recidiverende angina, der kunne tilskrives det behandlede segment, forekom hos 10–15% i løbet af det første år. Den dominerende mekanisme var udtalt intimahyperplasi i stenten.

Restenose var mere sandsynlig ved:

• Lille referencekardiameter

• Lille lumen efter proceduren

• Betydelig residualstenose

• Lange læsioner

• Diabetes mellitus

• Ubehandlet randdissektion

Komponenter og virkningsmekanismer ved DES

En konventionel DES med permanent polymer består af:

• Et ballonudvideligt metalskelet

• En permanent eller resorberbar polymerbelægning

• Et antiproliferativt lægemiddel

Lægemidlet afgives fra stentens overflade og hæmmer celleproliferation og neointimal vækst. Moderne stentplatforme anvender tyndere stentstruts og forbedrede leveringssystemer, hvilket reducerer karskaden og forbedrer fleksibiliteten og leverbarheden.

Moderne permanente polymerer er mere biokompatible end dem, der blev anvendt i de tidlige DES. Fluorpolymerbelægninger er blevet forbundet med reduceret karskade og inflammation, hurtigere endotelialisering, mindre neointimal proliferation og lavere trombogenisitet.

Stenttrombose

Tidlige metalstents reducerede akut karokklusion, men introducerede risikoen for trombose relateret til det intravaskulære fremmedlegeme. Førstegenerations-DES, især sirolimus- og paclitaxelafgivende stents, var forbundet med øget sen og meget sen stenttrombose sammenlignet med BMS. Moderne DES har en betydeligt lavere tromboserisiko; for moderne DES med permanent polymer er der rapporteret stenttromboserater helt ned til 0.4–0.5% efter 1 år og under 1% efter 5 år.

Stenttrombose er fortsat klinisk vigtig, fordi afbrydelse af trombocythæmmende behandling, især i den perioperative periode, kan øge risikoen. Risikoen er størst relativt kort tid efter implantationen og falder over tid.

Udvikling af koronare stentplatforme

Bare-metal-stents

BMS består af et metalskelet uden antiproliferativ belægning. Historisk omfattede fordelene en kortere påkrævet behandlingsvarighed med dobbelt trombocythæmmende behandling (DAPT), som kunne være så kort som 4–6 uger. Det gjorde BMS attraktive hos patienter med behov for akut ikke-kardiel kirurgi, patienter med høj blødningsrisiko eller patienter, der blev vurderet som usandsynlige til at følge medicineringen.

Moderne data understøtter imidlertid anvendelsen af DES ved de fleste PCI-procedurer, herunder hos mange patienter med høj blødningsrisiko, fordi nyere DES giver større effekt med acceptabel sikkerhed, selv når der anvendes kortere DAPT-regimer. BMS udgør nu mindre end 10% af moderne PCI-procedurer ifølge kildematerialet.

Førstegenerations-DES

De første udbredt anvendte DES omfattede sirolimus- og paclitaxelafgivende stents. De reducerede restenose betydeligt, men var forbundet med en højere risiko for sen og meget sen stenttrombose sammenlignet med BMS.

De afgørende erfaringer med sirolimusafgivende stents viste en markant reduktion i behandlingskar-svigt sammenlignet med BMS. I det citerede studie var behandlingskar-svigt efter 8 måneder 8.6% med sirolimusafgivende stents sammenlignet med 21% med BMS, primært på grund af færre revaskulariseringer af behandlingskaret. Forskellen var fortsat til stede efter 5 år.

Moderne DES med permanent polymer

Moderne DES med permanent polymer har forbedret sikkerhed, effekt, leverbarhed og trombogenisitet sammenlignet med tidligere enheder. Everolimus- og nyere zotarolimusafgivende stents er fremtrædende eksempler.

I en stor randomiseret sammenligning reducerede everolimusafgivende stents (EES) behandlingslæsionssvigt efter 1 år sammenlignet med paclitaxelafgivende stents: 4.2% versus 6.8%. Myokardieinfarkt og stenttrombose var også mindre hyppige med EES, henholdsvis 1.9% versus 3.1% og 0.17% versus 0.85%.

De to beskrevne EES-platforme med permanent polymer omfatter:

• Kobolt-krom Xience

• Platin-krom Promus

Begge anvender en stentstruttykkelse på 81 µm og et PBMA/PVDF-HFP-polymersystem.

DES med bioabsorberbar polymer

DES med bioabsorberbar polymer er udviklet således, at lægemidlet og polymeren frigives eller nedbrydes over tid, så der efterlades et metalskelet. Dette adskiller sig fra et bioresorberbart vaskulært skelet, hvor både polymer og skelet til sidst resorberes.

De primære beskrevne eksempler er Synergy og Orsiro.

Synergy-stenten anvender en abluminal polymerbelægning. Billeddiagnostiske studier viste fuldstændig resorption af lægemidlet og polymeren inden for cirka 4 måneder. I EVOLVE II-studiet var Synergy non-inferior i forhold til en DES med permanent polymer med hensyn til behandlingslæsionssvigt efter 12 måneder: 6.7% versus 6.5%.

Orsiro er en sirolimusafgivende platform med ultratynde struts og en struttykkelse på 60 µm. I sammenlignende studier havde den resultater svarende til moderne DES med permanent polymer med hensyn til myokardieinfarkt, revaskularisering af behandlingslæsionen og stenttrombose efter 12 måneder. I BIONYX-studiet var Orsiro non-inferior i forhold til Resolute Onyx med hensyn til behandlingskar-svigt efter 1 år, selv om stenttrombose var hyppigere med Orsiro: 0.7% versus 0.1%.

På tværs af studier har DES med bioabsorberbar polymer generelt haft resultater efter 1–2 år svarende til moderne DES med permanent polymer. DES med bioabsorberbar polymer og ultratynde struts, defineret i kildematerialet som struts på under 70 µm, er blevet forbundet med lavere rater af behandlingslæsionssvigt og myokardieinfarkt end DES med bioabsorberbar eller permanent polymer og tykkere struts.

Polymerfri lægemiddelbelagte stents

Polymerfri stents påfører lægemidlet direkte på metalrammen. Lægemiddeloverførslen sker hurtigt, hvorefter der efterlades et metalskelet.

BioFreedom-stenten afgiver umirolimus, også betegnet biolimus A9, primært i løbet af den første måned; cirka 90% overføres inden for 48 timer. Hos patienter med høj blødningsrisiko, der kun fik 1 måneds DAPT, reducerede BioFreedom det kombinerede endepunkt bestående af kardial død, myokardieinfarkt og stenttrombose sammenlignet med BMS efter 390 dage: 9.4% versus 12.9%. Revaskularisering af behandlingslæsionen var også mindre hyppig: 5.1% versus 9.8%.

Definitiv eller sandsynlig stenttrombose var ens i de to grupper, henholdsvis 2.0% og 2.2%. BioFreedoms effekt synes imidlertid at ligge mellem BMS og moderne DES, og dens rolle i forhold til moderne DES er fortsat usikker.

Bioresorberbare vaskulære skeletter

Bioresorberbare vaskulære skeletter adskiller sig fra DES med bioabsorberbar polymer, fordi både polymeren og skelettet til sidst resorberes, så der ikke efterlades nogen permanent metallisk struktur. Kildematerialet identificerer dette som en vigtig begrebsmæssig forskel, men indeholder ikke tilstrækkelig information til at definere deres aktuelle kliniske rolle eller fastslå en foretrukken indikation.

Farmakologiske stoffer anvendt i DES

Sirolimus

Sirolimus er et immunsuppressivt og antiproliferativt stof, der medfører cytostatisk hæmning af celleproliferationen. Cypher-stenten indeholdt 140 µg/cm2 sirolimus, som blev frigivet fra en biostabil polymer over cirka 30 dage. Selvom produktionen af Cypher ophørte i 2011, fremstilles andre sirolimusafgivende stents med permanent polymer fortsat uden for USA.

Everolimus

Everolimus er en semisyntetisk sirolimusanalog med både immunsuppressive og antiproliferative egenskaber. Everolimusafgivende stents viste lavere rater af behandlingslæsionssvigt, myokardieinfarkt og stenttrombose end førstegenerations paclitaxelafgivende stents.

Zotarolimus

Tidlige zotarolimusafgivende stents frigav cirka 95% af lægemidlet inden for 2 uger. Endeavor-stenten reducerede behandlingskar-svigt efter 9 måneder sammenlignet med BMS: 7.9% versus 15.1%. En senere platform, Resolute, anvendte en polymer, der forlængede lægemiddelfrigivelsen, således at cirka 85% blev frigivet inden for 60 dage og resten inden for 180 dage.

Resolute var non-inferior i forhold til EES med hensyn til behandlingslæsionssvigt efter 1 år: 8.2% versus 8.3%. Efter 5 år var der ingen signifikante forskelle mellem de to platforme med hensyn til behandlingslæsionssvigt, dets komponenter eller stenttrombose.

Evidens for sammenligning af stenttyper

DES versus BMS

Nyere generations DES foretrækkes frem for BMS, fordi de reducerer behovet for gentagen revaskularisering og forbedrer beskyttelsen mod restenose. Ved akut myokardieinfarkt har moderne DES også vist lavere rater af reinfarkt, revaskularisering af behandlingslæsionen og stenttrombose sammenlignet med BMS, med vedvarende fordele ved længerevarende opfølgning.

Det norske koronare stentstudie fandt sammenlignelige rater af død eller myokardieinfarkt med nyere generations DES og BMS, men lavere rater af revaskularisering af behandlingslæsionen og stenttrombose med DES.

Relativ effekt af DES-platforme

En netværksmetaanalyse med 117,762 patientårs opfølgning rapporterede følgende korttidsrater for revaskularisering af behandlingskaret:

Raterne for definitiv eller sandsynlig stenttrombose var lavest med everolimusafgivende stents, efterfulgt af Resolute-zotarolimus- og sirolimusafgivende stents. De rapporterede rater var henholdsvis 0.04%, 0.07% og 0.08%; paclitaxelafgivende stents og BMS-platforme havde højere rater.

Efter 5 år syntes raterne for gentagen revaskularisering og stenttrombose at være sammenlignelige mellem Xience- og Promus-EES-platformene.

Proceduremæssige og billeddiagnostiske overvejelser

Vaskulær adgang

Radial adgang muliggør PCI med lavere risiko for vaskulære komplikationer og blødning, større patientkomfort og kortere indlæggelse. Udskrivelse samme dag er mulig hos udvalgte lavrisikopatienter.

Intravaskulær billeddiagnostik

Intravaskulær ultralyd (IVUS) og optisk kohærenstomografi (OCT) kan understøtte vurderingen af læsioner og stentimplantationen. Billeddiagnostik er særligt relevant, når læsionskompleksiteten og plakbyrden øges.

IVUS muliggør vurdering af:

• Lumenareal

• Minimal og maksimal lumendiameter

• Areal af den eksterne elastiske membran

• Ateromareal

• Plakbyrde

IVUS-vejledt PCI er blevet forbundet med større minimale stentarealer og reduktioner i større uønskede kardiovaskulære hændelser, herunder kardiovaskulær død, myokardieinfarkt og revaskularisering af behandlingslæsionen. I ULTIMATE-studiet reducerede IVUS-vejledt DES-implantation behandlingskar-svigt efter 12 måneder sammenlignet med angiografi-vejledt PCI.

IVUS kan være særligt værdifuld ved komplekse læsioner, herunder sygdom i venstre hovedstamme. I EXCEL-studiet blev IVUS anvendt hos 77.2% af patienterne, der gennemgik PCI.

Vigtige begrænsninger omfatter krav om en koaksial kateterposition, relativt lav opløsning ved differentiering mellem trombe og plak, omkostninger, forlænget proceduretid og afhængighed af operatørens erfaring. IVUS viser heller ikke plaklipidindholdet direkte. Nærinfrarød spektroskopi kan muligvis afhjælpe denne begrænsning.

OCT giver billeddiagnostik med højere opløsning end IVUS, og en systematisk oversigt og netværksmetaanalyse har evalueret angiografi, IVUS og OCT som vejledning ved PCI. Kildematerialet indeholder ikke tilstrækkelig information til at definere en universel præference blandt disse billeddiagnostiske modaliteter.

Fysiologisk vurdering af læsioner

Fraktionel flowreserve (FFR) og instantaneous wave-free ratio (iFR) er metoder, der anvendes til at vurdere den funktionelle betydning af koronare stenoser og vejlede PCI. FFR-vejledt PCI er undersøgt ved stabil koronarsygdom og multikarsygdom. iFR er også blevet sammenlignet med FFR som vejledning ved PCI, med rapporteret langtidsopfølgning.

Intervention vejledt af kvantitativ flow ratio er ligeledes blevet evalueret. Kildematerialet indeholder ikke proceduremæssige tærskelværdier eller doseringsdetaljer for disse teknikker.

Klinisk kontekst for valg af stent

Stabil koronarsygdom

PCI er en vigtig behandlingsmulighed for patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom, især patienter med kronisk angina, der persisterer trods optimal guidelinebaseret medicinsk behandling. Den kan udføres under samme kontakt som den diagnostiske angiografi, og symptomlindringen kan være øjeblikkelig og betydelig.

Kildematerialet fastlægger ikke én foretrukken DES-platform ved stabil sygdom. Moderne DES foretrækkes generelt på grund af deres lavere rater af restenose og gentagen revaskularisering.

Akutte koronare syndromer

Nyere generations DES foretrækkes frem for BMS ved akutte koronare syndromer. Evidens fra studier af akut myokardieinfarkt viser lavere rater af reinfarkt, revaskularisering af behandlingslæsionen og stenttrombose med DES.

Ved non-ST-elevations akut koronarsyndrom anbefales en rutinemæssig invasiv strategi med koronarangiografi under indlæggelse ved bekræftet NSTEMI og hos patienter med en arbejdshypotese om NSTE-ACS og høj mistanke om ustabil angina. En rutinemæssig invasiv tilgang reducerer kombinerede iskæmiske endepunkter, især hos højrisikopatienter, men kan øge periprocedurelle komplikationer og blødning.

Anvendelsen af lægemiddelbelagt ballonangioplastik uden stentimplantation ved NSTE-ACS er fortsat utilstrækkeligt dokumenteret. Små studier har vist non-inferioritet eller tilsvarende fysiologiske resultater i udvalgte situationer, men kildematerialet anfører, at der er behov for yderligere undersøgelser, før der kan gives definitive anbefalinger.

Multikarsygdom

Valget mellem PCI og CABG bestemmes ikke alene af stentteknologien. Ved multikarsygdom har CABG generelt mere favorable langtidsresultater, især ved højere SYNTAX-scorer.

Ved trekarssygdom var PCI forbundet med højere forekomst af større kardiale og cerebrovaskulære hændelser efter 5 år end CABG: 37.5% versus 24.2%. PCI medførte også mere totalmortalitet, myokardieinfarkt og gentagen revaskularisering, mens risikoen for apopleksi var ens.

Hos patienter med lav SYNTAX-score var raterne af større uønskede hændelser mere sammenlignelige, selv om gentagen revaskularisering fortsat forekom hyppigere efter PCI. FFR-vejledt PCI med moderne EES opfyldte ikke kriterierne for non-inferioritet sammenlignet med CABG ved multikarsygdom i det citerede studie.

Diabetes mellitus

Patienter med diabetes har dårligere resultater efter både PCI og CABG end patienter uden diabetes og oplever flere recidiverende kardiovaskulære hændelser efter PCI.

Ved diabetes med multikarsygdom favoriserer den samlede evidens og anbefalingerne fra faglige selskaber CABG. I det citerede studie af patienter med type 2-diabetes og multikarsygdom reducerede CABG det kombinerede endepunkt bestående af død, myokardieinfarkt og apopleksi efter både 1 og 5 år sammenlignet med PCI. Efter 5 år var død og myokardieinfarkt mindre hyppige med CABG, mens gentagen revaskularisering forekom hyppigere efter PCI. Apopleksi var hyppigere efter CABG.

CABG medfører også større risiko for sårinfektion, akut nyreskade, hjertesvigt og død hos patienter med diabetes, hvorfor beslutningerne fortsat skal individualiseres.

Ældre og skrøbelighed

Ældre præsenterer sig ofte med andre symptomer end angina, hvilket kan forsinke diagnosen. Skrøbelighed, komorbiditet, kognitiv status, biologisk snarere end kronologisk alder og helbredsrelateret livskvalitet bør indgå i behandlingsbeslutningerne.

Ældre patienter er mere sårbare over for blødning, nyresvigt og neurologiske komplikationer ved både konservative og invasive strategier. Moderne DES kombineret med kortvarig DAPT giver sikkerheds- og effektmæssige fordele sammenlignet med BMS hos ældre. Skrøbelighed er central for den individualiserede beslutningstagning.

Trombocythæmmende behandling og ikke-kardiel kirurgi

Perioperativ risiko

Koronar stentimplantation medfører en periode, hvor afbrydelse af trombocythæmmende behandling kan udsætte patienten for stenttrombose og kardiovaskulære hændelser. Lægemiddelafgivende stents medførte historisk større perioperativ bekymring end BMS, og risikoen for trombose kan persistere i mindst 1 år, især hvis trombocythæmmende midler seponeres.

Observationsdata viser, at den perioperative kardiovaskulære risiko er højest kort tid efter PCI og falder med tiden. Hos patienter med BMS var raten af kardiovaskulære hændelser 6.7%, når operationen blev udført inden for 45 dage, og 2.6%, når operationen blev udført 45–180 dage efter implantationen. Med DES var raten 20.2% i løbet af de første 45 dage og blev tilsvarende den hos patienter uden stent, når der var gået mere end 180 dage siden implantationen.

Anbefalet interval før elektiv kirurgi

De citerede ACC/AHA-anbefalinger angiver følgende intervaller:

En udsættelse på 3 måneder kan overvejes, når kirurgi er tidskritisk. Elektiv kirurgi kan overvejes mere end 180 dage efter DES-implantation ved kronisk koronarsygdom, når det synes mere risikabelt at udsætte operationen end at acceptere den potentielle risiko for stenttrombose.

Hvis en P2Y12-hæmmer skal seponeres, og yderligere udsættelse ikke er acceptabel, kan kirurgi overvejes efter 3 måneder hos udvalgte patienter. Intravenøs eptifibatid eller tirofiban er foreslået som bridgingstrategier, men kildematerialet understreger, at disse tilgange ikke er blevet undersøgt tilstrækkeligt stringent, og at der mangler udfaldsdata.

Retningslinjeanbefalinger

De primære anbefalinger, der understøttes af kildematerialet, er:

• Nyere generations DES foretrækkes frem for BMS ved PCI.

• ACC/AHA’s revaskulariseringsretningslinje giver DES frem for BMS en klasse I-anbefaling med evidensniveau A.

• ESC’s retningslinjer bekræfter nyere generations DES’ overlegenhed i forhold til tidligere generations DES og BMS ved PCI for akutte koronare syndromer.

• Rutinemæssig invasiv behandling anbefales ved bekræftet NSTEMI eller NSTE-ACS med høj mistanke.

• Intravaskulær billeddiagnostik bør anvendes i større omfang, når læsionskompleksiteten og plakbyrden øges; IVUS-vejledt PCI har vist reduktioner i uønskede kardiovaskulære udfald.

• CABG foretrækkes generelt frem for PCI ved diabetes med multikarsygdom.

• CABG foretrækkes generelt ved kompleks to- eller trekarssygdom, især ved højere SYNTAX-scorer.

• Lægemiddelbelagte balloner ved NSTE-ACS er fortsat eksperimentelle med hensyn til definitive retningslinjeanbefalinger.

• Hos ældre er DES med kortvarig DAPT forbundet med sikkerheds- og effektmæssige fordele sammenlignet med BMS, idet behandlingen individualiseres efter skrøbelighed og komorbiditet.

• Elektiv ikke-kardiel kirurgi bør generelt udsættes i overensstemmelse med det interval, der kræves efter ballonangioplastik, BMS- eller DES-implantation.

Behandlingsstrategi i praksis

Valg af stent bør følge en struktureret vurdering:

Bekræft, at revaskularisering er relevant. Ved stabil sygdom er PCI især relevant, når symptomerne persisterer trods optimal medicinsk behandling. Ved akutte koronare syndromer afhænger den invasive strategi af den kliniske præsentation og risikoprofilen.

Vurder, om PCI eller CABG er den mest hensigtsmæssige revaskulariseringsstrategi. Diabetes, multikarsygdom, venstre hovedstammesygdom og en høj SYNTAX-score kan tale for CABG.

Foretræk en moderne DES, når PCI vælges. DES giver lavere rater af restenose og gentagen revaskularisering end BMS, mens nyere platforme har lavere stenttromboserater end tidlige DES.

Inddrag blødnings- og operationsrisiko. Polymerfri og udvalgte nyere generations DES er undersøgt hos patienter med høj blødningsrisiko og 1 måneds DAPT, men evidens for specifikke enheder bør ikke generaliseres ukritisk.

Optimér implantationen. Hensigtsmæssig læsionsforberedelse, valg af stentstørrelse og ekspansion er afgørende. Intravaskulær billeddiagnostik kan forbedre stentens placering og ekspansion, især ved kompleks anatomi.

Overvej adgangsstrategien. Radial adgang reducerer vaskulære komplikationer og blødning og kan muliggøre kortere indlæggelse.

Prognose og opfølgning

Proceduremæssige resultater

Moderne PCI har høj proceduremæssig succesrate. Registerdata citeret i kildematerialet rapporterede:

• Angiografisk succes: 96%

• Proceduremæssig succes uden død, myokardieinfarkt eller akut revaskularisering: 93%

• In-hospital-mortalitet: mindre end 1%

• Akut CABG: 0.3%

• Periprocedureelt myokardieinfarkt: 1%

Med moderne generations DES rapporteres restenose hos mindre end 10%.

Langtidsforhold

De primære langtidsproblemer efter DES-implantation er:

• Stenttrombose

• In-stent-restenose

• Revaskularisering af behandlingslæsionen eller behandlingskaret

• Myokardieinfarkt

• Behov for gentagen PCI eller CABG

• Afbrydelse af trombocythæmmende behandling på grund af kirurgi eller blødning

Nuværende generations DES har lave rater af sen stenttrombose sammenlignet med tidlige DES og BMS. Risikoen er dog ikke elimineret, især ikke når trombocythæmmende behandling afbrydes for tidligt.

Opfølgningen bør derfor omfatte vurdering af recidiverende angina eller alternative symptomer, adhærens til den trombocythæmmende behandling, blødning, behovet for ikke-kardiel kirurgi og den overordnede revaskulariseringsstrategi. Patienter med diabetes, kompleks sygdom eller multikarsygdom, høj alder, skrøbelighed eller høj blødningsrisiko kræver særlig omhyggelig longitudinel vurdering.