ARC-HBR-kriterier for høj blødningsrisiko

Klinisk baggrund

Beslutningen om varigheden af trombocythæmmende behandling efter perkutan koronar intervention (PCI) er en afvejning mellem den iskæmiske risiko og blødningsrisikoen. Patienter med høj blødningsrisiko er historisk enten blevet ekskluderet fra kliniske forsøg eller behandlet med bare metalstents for at muliggøre den kortest mulige dobbelte trombocythæmning (DAPT), en strategi som har vist sig underlegen i forhold til moderne lægemiddelafgivende stents, selv ved kort DAPT-varighed. Samtidig har manglen på en ensartet definition af "høj blødningsrisiko" vanskeliggjort både forsøgsdesign og klinisk beslutningstagning.

ARC-HBR-kriterierne blev udviklet for at udfylde dette tomrum. Til forskel fra de tidligere blødningsrisikoscorer som PRECISE-DAPT og PARIS, der bygger på statistiske modeller med moderat diskriminerende evne (c-statistik 0,64 til 0,73 i deres respektive udledningskohorter), er ARC-HBR en konsensusbaseret definition udarbejdet af et konsortium på 31 personer med repræsentanter fra akademiske forskningsorganisationer, den amerikanske FDA, den japanske lægemiddelmyndighed og europæiske bemyndigede organer [1]. Formålet var at skabe en standardiseret, pragmatisk definition, som kan bruges både i kliniske forsøg og i klinisk praksis.

Beregning af ARC-HBR

ARC-HBR er ikke en pointskala, men en binær klassifikation. En patient defineres som havende høj blødningsrisiko, hvis mindst ét majorkriterium eller mindst to minorkriterier er opfyldt:

$$\text{Høj blødningsrisiko} \iff (\text{majorkriterier} \geq 1) \lor (\text{minorkriterier} \geq 2)$$

Majorkriterier er kriterier, som isoleret set anses for at medføre en risiko for BARC 3- eller 5-blødning på mindst 4 procent efter et år eller en risiko for intrakraniel blødning på mindst 1 procent efter et år. Minorkriterier er kriterier, som isoleret set anses for at medføre en øget blødningsrisiko, men med en risiko for BARC 3- eller 5-blødning under 4 procent efter et år [1].

Majorkriterierne omfatter blandt andet langtidsbehandling med orale antikoagulantia, eGFR under 30 ml/min/1,73 m², Hb under 11 g/dL, nylig blødning, som har krævet transfusion eller indlæggelse, svær trombocytopeni, cirrose med portal hypertension, aktiv malignitet samt tidligere spontan intrakraniel blødning. Minorkriterierne omfatter blandt andet alder 75 år eller derover, moderat nyreinsufficiens (eGFR 30 til 59), Hb 11 til 12,9 g/dL for mænd henholdsvis 11 til 11,9 g/dL for kvinder, spontan blødning, som har krævet indlæggelse inden for det seneste år, langvarig behandling med NSAID eller steroider samt tidligere iskæmisk stroke [1].

Tærsklerne for høj blødningsrisiko, 4 procent for BARC 3- til 5-blødning og 1 procent for intrakraniel blødning efter et år, blev valgt ud fra, at etårsrisikoen for alvorlig blødning i DAPT-forsøg, som havde ekskluderet patienter med høj blødningsrisiko, lå under 3 procent, mens forsøg, som havde inkluderet sådanne patienter, viste en risiko for BARC 3- til 5-blødning på 4 procent eller derover [1].

Udledningen skete ikke i en traditionel statistisk kohorte. Kriterierne blev baseret på en struktureret litteraturgennemgang og konsensus fra to møder i Washington, DC, i april 2018 og i Paris i oktober 2018. Det er vigtigt: ARC-HBR er ikke en model udledt på en bestemt population, og dens performance må derfor vurderes i eksterne valideringsstudier.

Fortolkning i praksis

Klassifikationen er binær og fører til to handlingsmuligheder:

Et vigtigt fund fra valideringsstudierne er, at risikoen stiger trinvis med antallet af opfyldte kriterier. I en kohorte fra Mount Sinai steg blødningsrisikoen gradvis med antallet af gange, ARC-HBR-definitionen var opfyldt, hvilket tyder på, at kriterierne har additiv prognostisk værdi ud over den binære klassifikation [3]. Metaanalysen af 68.874 patienter bekræftede dette mønster og foreslog, at antallet af opfyldte kriterier kan bruges til en finere risikostratificering [2].

Validering og performance

Flere eksterne valideringsstudier er publiceret, siden konsensusdokumentet blev fremlagt i 2019.

Bern PCI Registry (12.121 patienter, 2009 til 2016): 39,4 procent blev klassificeret som havende høj blødningsrisiko. BARC 3- eller 5-blødning efter et år indtraf hos 6,4 procent af patienterne med høj blødningsrisiko mod 1,9 procent af de øvrige (p < 0,001). Det device-orienterede sammensatte effektmål (DOCE) var også højere: 12,5 procent mod 6,1 procent. ARC-HBR havde højere sensitivitet end PRECISE-DAPT (63,8 procent mod 53,1 procent) og PARIS (31,9 procent), men lavere specificitet (62,7 procent mod henholdsvis 71,3 procent og 86,5 procent) [4].

Mount Sinai-kohorten (9.623 patienter, 2014 til 2017): 44,4 procent blev klassificeret som havende høj blødningsrisiko. Det primære blødningseffektmål efter et år var 9,1 procent hos patienterne med høj blødningsrisiko mod 3,2 procent hos de øvrige (p < 0,001). Patienterne med høj blødningsrisiko havde også signifikant flere trombotiske hændelser og højere samlet mortalitet [3].

Japansk kohorte (3.410 patienter, 2010 til 2013): ARC-HBR viste højere diagnostisk sensitivitet for blødningshændelser end PRECISE-DAPT, PARIS og CREDO-Kyoto-blødningsscoren i tråd med fundene fra Bern-kohorten [5].

Metaanalyse (9 studier, 68.874 patienter): 39,2 procent blev klassificeret som havende høj blødningsrisiko. Den relative risiko for alvorlig blødning var 2,70 (95 procent KI 2,35 til 3,10; p < 0,0001). Den poolede c-statistik var 0,69 (95 procent KI 0,61 til 0,75), hvilket indikerer moderat diskriminerende evne. Kalibreringen var suboptimal med en tendens til at undervurdere blødningsrisikoen (poolet observed to expected ratio 1,47; 95 procent KI 0,82 til 2,60). Sensitivitetsanalysen på 5 studier og 46.712 patienter bekræftede, at kriterierne har additiv prognostisk værdi, når flere er opfyldt. Akut koronart syndrom som præsentationsform var det eneste baselinekarakteristikum, som signifikant påvirkede den prædiktive evne [2].

Sammenfattende præsterer ARC-HBR bedre end de ældre blødningsrisikoscorer med hensyn til sensitivitet, men på bekostning af lavere specificitet. Den diskriminerende evne er moderat, og kalibreringen har tendens til at undervurdere den faktiske blødningsrisiko, særligt hos patienter med akut koronart syndrom.

Begrænsninger

ARC-HBR er en konsensusdefinition og ikke en statistisk udledt model. Det betyder, at kriterierne og deres tærskelværdier hviler på ekspertvurderinger og litteraturgennemgang snarere end på formel regression i en bestemt kohorte. Den moderate c-statistik (0,69 i metaanalysen) afspejler dette [2].

Kriterierne gælder patienter, som gennemgår PCI. De er ikke valideret til patienter, som gennemgår kirurgisk aortokoronar bypass, eller til medicinsk behandling af koronarsygdom uden intervention.

Et tilbagevendende fund er, at ARC-HBR klassificerer en stor andel af PCI-patienterne som havende høj blødningsrisiko, 39 til 44 procent i valideringskohorterne [2,3,4]. Det giver en høj sensitivitet, men medfører også, at en betydelig andel patienter markeres som havende høj blødningsrisiko uden nødvendigvis at have behov for forkortet DAPT. Den lavere specificitet sammenlignet med PRECISE-DAPT og særligt PARIS betyder, at ARC-HBR i højere grad fanger patienter, som ikke bløder, hvilket kan føre til underbehandling med hensyn til iskæmisk beskyttelse, hvis kriterierne anvendes mekanisk [4].

Svagheden i kalibreringen med en tendens til at undervurdere blødningsrisikoen er særligt udtalt hos patienter med akut koronart syndrom [2]. Det bør indgå i vurderingen af patienter, som får indikation for PCI på akut indikation.

Et praktisk problem er, at flere kriterier kræver oplysninger, som ikke altid er tilgængelige ved planlægningen af PCI, for eksempel igangværende behandling med NSAID eller steroider eller en detaljeret blødningsanamnese. Ufuldstændige data kan føre til, at patienter fejlagtigt klassificeres som ikke havende høj blødningsrisiko.

Kilder

1. Urban P, Mehran R, Colleran R, m.fl. Defining High Bleeding Risk in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Consensus Document From the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. Circulation 2019;140(3):240-261. PMID: 31116032
2. Montalto C, Munafò AR, Arzuffi L, m.fl. Validation of the ARC-HBR criteria in 68,874 patients undergoing PCI: A systematic review and meta-analysis. Hellenic J Cardiol 2022;66:59-66. PMID: 35550178
3. Cao D, Mehran R, Dangas G, m.fl. Validation of the Academic Research Consortium High Bleeding Risk Definition in Contemporary PCI Patients. J Am Coll Cardiol 2020;75(21):2711-2722. PMID: 32466887
4. Ueki Y, Bär S, Losdat S, m.fl. Validation of the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) criteria in patients undergoing percutaneous coronary intervention and comparison with contemporary bleeding risk scores. EuroIntervention 2020;16(5):371-379. PMID: 32065586
5. Okabe K, Miura K, Shima Y, m.fl. Comparison and Validation of Long-Term Bleeding Events for Academic Bleeding Risk (ARC-HBR) Criteria and Contemporary Risk Scores for Percutaneous Coronary Intervention With a Second-Generation Drug Eluting Stent. Circ J 2022;86(9):1379-1387. PMID: 35400715