Lægemiddeldosering ved leversygdom: principper og dosisjustering

Sammenfatning

Lægemiddeldosering ved leversygdom kan ikke styres af en enkelt laboratorieværdi. ALAT og ASAT afspejler primært hepatocellulær skade, ikke leverens kapacitet til at metabolisere lægemidler. Bilirubin, albumin, INR, ascites og encefalopati beskriver funktionsnedsættelsen bedre, men heller ikke disse kan forudsige clearance for et bestemt præparat. Klinisk relevante ændringer optræder først og fremmest ved cirrose, portal hypertension, portosystemisk shunting, hypoalbuminæmi, ascites og samtidig nyresvigt [1].

Doseringen skal derfor tage udgangspunkt i lægemidlets farmakokinetik, leversygdommens stadie og patientens aktuelle fysiologi. Ved cirrose øges biotilgængeligheden ofte for lægemidler med høj first pass-metabolisme, mens clearance falder og halveringstiden forlænges. Hypoalbuminæmi ændrer den frie fraktion af stærkt proteinbundne lægemidler, og ascites øger fordelingsvolumenet for vandopløselige præparater. Samtidig kan cirrose øge følsomheden for sedation, encefalopati, hypotension, blødning og nyreskade, også når lægemiddelkoncentrationen ikke er markant ændret [2,3].

I praksis bør den ordinerende læge:

1. skelne ukompliceret kronisk leversygdom fra kompenseret og dekompenseret cirrose
2. fastlægge Child-Pugh-klasse, aktuel nyrefunktion, albumin, bilirubin, INR, natrium, ascites og encefalopati
3. kontrollere produktresuméet og lægemiddelspecifikke data og ikke anvende en generel procentsats for dosisreduktion
4. ved lægemidler med høj hepatisk ekstraktion ofte nedsætte både den orale startdosis og vedligeholdelsesdosis
5. ved lav hepatisk ekstraktion primært nedsætte vedligeholdelsesdosis eller forlænge dosisintervallet
6. anvende lav startdosis og langsom titrering for centralt virkende og blodtrykssænkende lægemidler
7. undgå NSAID ved cirrose, begrænse opioider og benzodiazepiner og revurdere protonpumpehæmmere uden klar indikation
8. anvende terapeutisk lægemiddelmonitorering, når det er muligt, helst med måling eller fortolkning af den frie koncentration ved udtalt hypoalbuminæmi
9. foretage en ny dosisvurdering ved hver dekompensation, infektion, akut nyreskade, gastrointestinal blødning eller nytilkommen encefalopati.

Klinisk afgrænsning

Artiklen omhandler voksne med kronisk leversygdom med særligt fokus på cirrose. Ved steatose, kronisk hepatitis eller isoleret aminotransferasestigning uden cirrose er lægemidlernes farmakokinetik ofte relativt bevaret. Et forhøjet ALAT alene betyder derfor ikke automatisk, at dosis skal reduceres.

Akut leversvigt, akut-på-kronisk leversvigt, cytostatikabehandling, levertransplantation og avanceret intensiv behandling kræver lægemiddelspecifik specialistvurdering. Principperne nedenfor gælder også dér, men giver ikke tilstrækkeligt grundlag for selvstændig dosering.

Hvorfor doseringen ændres

Hepatisk clearance

Hepatisk clearance bestemmes hovedsageligt af:

• leverens blodgennemstrømning
• den frie, ubundne lægemiddelfraktion
• hepatocytternes intrinsiske metaboliske kapacitet
• aktiviteten i enzymer og transportproteiner
• galdeflow og biliær udskillelse.

Cirrose påvirker alle disse faktorer, men i varierende grad. Fibrose og nodulær omdannelse reducerer den fungerende hepatocytmasse. Portal hypertension fører til intrahepatiske og ekstrahepatiske shunts, hvilket betyder, at en del af portablodet passerer uden normal kontakt med hepatocytterne. Aktiviteten i de forskellige CYP-enzymer falder ikke parallelt, og glukuronidering kan være relativt bevaret ved let cirrose, men forringes ved fremskreden sygdom [1].

Der findes derfor ingen pålidelig måde at omregne en bilirubin-, albumin- eller Child-Pugh-værdi til en præcis procentvis dosisreduktion.

First pass-metabolisme og hepatisk ekstraktion

Lægemidler kan i praksis inddeles efter hepatisk ekstraktionsgrad.

For lægemidler med høj ekstraktion skal den orale startdosis ofte reduceres mere end en intravenøs startdosis, fordi den orale dosis påvirkes både af nedsat first pass-metabolisme og af nedsat systemisk clearance. Vedligeholdelsesdosis påvirkes derimod uanset administrationsvej [4].

Hypoalbuminæmi og proteinbinding

Albumin under 35 g/L er almindeligt ved fremskreden cirrose, men kan også skyldes inflammation, underernæring og proteintab. Når albumin falder, øges den ubundne fraktion af stærkt albuminbundne lægemidler. Det gælder blandt andet visse antiepileptika, antikoagulantia, immunsuppressive lægemidler og antibiotika [5].

En øget fri fraktion betyder ikke altid, at den frie koncentration forbliver forhøjet. Mere ubundet lægemiddel kan også fordeles og elimineres hurtigere. Den totale plasmakoncentration kan derfor falde trods uændret eller øget farmakologisk effekt. Dette påvirker især fortolkningen af den totale koncentration af eksempelvis phenytoin og valproat.

Ved udtalt hypoalbuminæmi bør man:

• om muligt måle den frie lægemiddelkoncentration
• ellers fortolke den totale koncentration sammen med albumin, nyrefunktion og klinisk effekt
• undgå refleksmæssig dosisøgning alene på grund af lav total koncentration
• gentage koncentrationsbestemmelsen, når albumin eller nyrefunktion ændrer sig.

Ascites, ødemer og fordelingsvolumen

Ascites og perifere ødemer øger fordelingsvolumenet for vandopløselige lægemidler. En normal eller undertiden højere mætningsdosis kan derfor være nødvendig for hurtigt at opnå en adækvat koncentration, selv om vedligeholdelsesdosis senere må nedsættes på grund af nedsat clearance.

Dette er relevant for flere antibiotika. For meropenem synes cirrose uden akut nyreskade at have begrænset betydning for clearance, mens ascites kan øge fordelingsvolumenet og nyresvigt tydeligt nedsætte eliminationen. For vancomycin er der set nedsat clearance og øget eksponering ved fremskreden cirrose, sandsynligvis delvis fordi kreatininbaserede estimater overvurderer nyrefunktionen [6].

Mætningsdosis og vedligeholdelsesdosis skal altså vurderes hver for sig:

• mætningsdosis styres primært af fordelingsvolumen og den ønskede målkoncentration
• vedligeholdelsesdosis styres primært af clearance
• ascites kan begrunde en bibeholdt mætningsdosis, men en reduceret vedligeholdelsesdosis.

Farmakodynamiske ændringer

De vigtigste risici ved cirrose er ofte farmakodynamiske snarere end rent farmakokinetiske. Patienten kan være mere følsom for en given koncentration på grund af:

• øget følsomhed for opioider, benzodiazepiner og andre sedativa
• tilbøjelighed til hepatisk encefalopati
• systemisk vasodilatation og lavt effektivt cirkulerende blodvolumen
• nedsat renal perfusion og risiko for akut nyreskade
• trombocytopeni, blødning relateret til portal hypertension og en skrøbelig hæmostatisk balance
• elektrolytforstyrrelser og forlænget QT-interval
• sarkopeni og nedsat reservekapacitet
• obstipation, som kan udløse encefalopati.

I en systematisk vurdering af 209 lægemidler ved cirrose krævede ca. 31 procent dosisjustering. Et stort antal præparater blev vurderet som uegnede primært på grund af ændret følsomhed for bivirkninger, ikke alene på grund af nedsat metabolisme [2].

Vurdér leversygdommens sværhedsgrad

Prøver, der ikke er tilstrækkelige

ALAT og ASAT bør ikke anvendes til at estimere den hepatiske lægemiddelclearance. De kan være normale ved fremskreden cirrose og kraftigt forhøjede ved akut hepatitis med bevaret syntesefunktion.

Følgende variabler giver supplerende information:

• bilirubin, som påvirkes af udskillelse, hæmolyse og galdestase
• albumin, som påvirkes af syntese, inflammation, ernæring og tab
• INR, som påvirkes af syntesefunktion, K-vitaminstatus og antikoagulantia
• kreatinin og cystatin C til vurdering af nyrefunktionen
• natrium, som afspejler fremskreden cirkulatorisk dysfunktion
• ascites og encefalopati, som markerer dekompensation
• trombocytter, som indirekte kan indikere portal hypertension.

Child-Pugh-klassifikation

Child-Pugh anvendes i mange farmakokinetiske studier og produktresuméer. Den giver en grov klassifikation, men blev udviklet til prognosevurdering og ikke til lægemiddeldosering.

Summen klassificeres som Child-Pugh A ved 5–6 point, B ved 7–9 point og C ved 10–15 point.

Grænserne kan variere en smule mellem studier og produktresuméer. Ved kolestatisk sygdom anvendes undertiden andre bilirubingrænser. Vurderingen af ascites og encefalopati er subjektiv og påvirkes af behandlingen.

Sådan bør Child-Pugh anvendes

Child-Pugh er mest anvendelig, når det aktuelle lægemiddels produktinformation eller kliniske studie udtrykkeligt angiver anbefalinger for Child-Pugh A, B eller C. Klassen skal ikke anvendes som en generel omregningsfaktor.

Praktisk fortolkning:

• Child-Pugh A: standarddosis kan ofte anvendes, men kontrollér lægemiddelspecifikke anbefalinger.
• Child-Pugh B: forvent klinisk relevante ændringer for mange hepatisk metaboliserede lægemidler. Overvej lavere startdosis, langsommere titrering og tættere opfølgning.
• Child-Pugh C: evidensen er ofte utilstrækkelig. Undgå præparater med høj first pass-metabolisme, snævert terapeutisk interval, lang halveringstid eller stor risiko for encefalopati, hypotension, blødning eller nyreskade, hvis der findes et sikrere alternativ.

MELD (Model for End-Stage Liver Disease) og MELD-Na er vigtige prognostiske mål, men er ikke valideret som generelt grundlag for lægemiddeldosering. For visse lægemidler kan en højere MELD-score alligevel samvariere med ændret eksponering gennem samtidig nyresvigt, bilirubinstigning og dekompensation.

Praktisk håndtering før ordination

flowchart TD
A["Identificér leversygdom<br>og aktuel indikation"] --> B["Foreligger cirrose,<br>portal hypertension eller kolestase?"]
B -->|"Nej"| C["Sædvanlig dosering er ofte mulig,<br>kontrollér lægemiddelspecifikke anbefalinger"]
B -->|"Ja"| D["Fastlæg Child-Pugh,<br>dekompensation og nyrefunktion"]
D --> E["Vurdér lægemidlets ekstraktion,<br>proteinbinding og elimination"]
E --> F["Foreligger høj first pass-metabolisme,<br>snævert terapeutisk interval<br>eller risikobetonet farmakodynamik?"]
F -->|"Ja"| G["Vælg alternativ eller nedsæt startdosis,<br>titrér langsomt og monitorér"]
F -->|"Nej"| H["Anvend anbefalet dosis<br>med planlagt opfølgning"]
G --> I["Ny vurdering ved infektion,<br>akut nyreskade, blødning eller encefalopati"]
H --> I

Trin 1: Bekræft, at lægemidlet er nødvendigt

Polyfarmaci er almindeligt ved cirrose og øger risikoen for interaktioner, forkert anvendelse og behandlingskrævende bivirkninger. Foretag medicinafstemning, herunder:

• receptpligtige lægemidler
• håndkøbsanalgetika og protonpumpehæmmere
• naturlægemidler og kosttilskud
• alkohol og andre rusmidler
• om nødvendigt medicinliste fra pårørende eller apotek.

I en ambulant kohorte havde 54 procent mindst én uoverensstemmelse mellem patientens oplysninger og den dokumenterede medicinliste. Urapporteret brug omfattede blandt andet NSAID, opioider og benzodiazepiner [3].

Trin 2: Identificér akutte risikofaktorer

Planlagt langtidsdosering skal revurderes ved:

• akut nyreskade
• sepsis eller anden alvorlig infektion
• gastrointestinal blødning
• nytilkommen eller forværret ascites
• encefalopati
• svær hyponatriæmi
• hypotension
• diarré, opkastning eller dehydrering
• hurtig ændring i bilirubin eller INR.

En dosis, der blev tolereret ved kompenseret cirrose, kan blive uegnet inden for få døgn ved dekompensation.

Trin 3: Vurdér nyrefunktionen særskilt

Sarkopeni og lav kreatininproduktion kan give normal plasmakreatinin trods betydelig nedsat nyrefunktion. Kreatininbaseret eGFR kan derfor overvurdere GFR, især ved dekompenseret cirrose og ascites [4,6].

Overvej cystatin C, målt clearance eller hyppig terapeutisk lægemiddelmonitorering for renalt eliminerede lægemidler med snævert terapeutisk interval. Vær særligt forsigtig med aminoglykosider, vancomycin, lithium, digoxin og gabapentinoider.

Trin 4: Vælg doseringsstrategi

Når lægemiddelspecifikke data mangler, er følgende principper rimelige:

• vælg et præparat med kort halveringstid og forudsigelig elimination
• undgå depotformuleringer i starten
• anvend den lavest rimelige startdosis
• ændr kun én behandling ad gangen
• forlæng tiden mellem dosisøgninger
• anvend objektive effektmål
• planlæg stopkriterier, før behandlingen indledes.

At reducere hver lægemiddeldosis med eksempelvis 50 procent er ikke en sikker generel strategi. Det kan give både overdosering og behandlingssvigt.

Almindelige lægemiddelgrupper

Analgetika

Paracetamol er førstevalg ved nociceptive smerter hos de fleste patienter med cirrose. Ved langvarig behandling anbefaler oversigtsartikler sædvanligvis højst 2–3 g pr. døgn. Ved aktivt højt alkoholforbrug, svær underernæring eller samtidig brug af flere paracetamolholdige præparater bør en lavere dosis eller et alternativ overvejes [7,8].

NSAID bør undgås ved cirrose. Prostaglandinhæmning kan nedsætte den afferente arteriolære vasodilatation, forringe GFR, modvirke diuretika og udløse akut nyreskade. Desuden øges risikoen for gastrointestinal blødning og væskeretention [2,3].

Opioider kan give akkumulation, obstipation, fald og encefalopati. Hvis et opioid er nødvendigt, bør en hurtigtvirkende formulering anvendes i lav dosis med længere dosisinterval og langsom titrering. Depotformulering bør ikke være førstevalg. Ordinér profylakse mod obstipation, og følg vågenhed, respiration og tarmfunktion. Opioider bør om muligt undgås hos patienter med recidiverende encefalopati [7,9].

Benzodiazepiner og andre sedativa

Benzodiazepiner kan udløse eller forværre encefalopati. I en stor amerikansk cirrosekohorte var eksponering for benzodiazepiner associeret med øget risiko for nytilkommen encefalopati, justeret hazard ratio (HR) 1,19. Opioider, GABAerge lægemidler og protonpumpehæmmere var også associeret med øget risiko, men observationelle data kan være påvirket af residual confounding [10].

Undgå om muligt regelmæssig benzodiazepinbehandling. Når behandling er nødvendig, eksempelvis ved alkoholabstinens, kræves kortvarig behandling, gentagen klinisk vurdering og valg af præparat i henhold til lokale retningslinjer. Samtidig opioidbehandling bør undgås.

Ved endoskopisk sedation har propofol i randomiserede studier givet hurtigere opvågning og mindre langvarig påvirkning af psykometriske test end midazolam, uden sikker stigning i hypotension, bradykardi eller hypoxæmi. Evidensen gælder primært Child-Pugh A og B og forudsætter adækvat overvågning [11].

Protonpumpehæmmere

Protonpumpehæmmere bør ikke fortsættes rutinemæssigt efter en forbigående indikation. En metaanalyse med 20 484 patienter fandt en association mellem protonpumpehæmmere og spontan bakteriel peritonitis, relativ risiko 1,31, samt øvrige infektioner, relativ risiko 1,37 [12]. En senere longitudinel metaanalyse fandt associationer med langtidsmortalitet, dekompensation, encefalopati, spontan bakteriel peritonitis og infektion [13].

Resultaterne beviser ikke kausalitet, men begrunder, at indikationen dokumenteres, at den laveste effektive dosis anvendes, og at der foretages seponeringsforsøg, når indikation mangler.

Diuretika ved ascites

Doser ved ascites styres mere af det farmakodynamiske respons og nyrefunktionen end af hepatisk metabolisme. Spironolacton er basisbehandling og kombineres ofte med furosemid. Et almindeligt forhold er spironolacton 100 mg til furosemid 40 mg for at mindske risikoen for kaliumforstyrrelser [14].

Følg vægt, blodtryk, kreatinin, natrium og kalium. Uden perifere ødemer bør vægttabet sædvanligvis ikke overstige 0,5 kg pr. døgn. Reducér eller paus diuretika ved akut nyreskade, udtalt encefalopati, symptomgivende hypotension eller svær hyponatriæmi. Ved natrium under 125 mmol/L bør dosisreduktion eller seponering overvejes, og ved natrium under 120 mmol/L anbefales sædvanligvis seponering og omgående revurdering [14].

Antibiotika

Infektioner hos patienter med cirrose kræver tidlig og adækvat antibiotikaeksponering. Underdosering kan være lige så farlig som toksicitet.

For ceftriaxon fører hypoalbuminæmi til lavere total proteinbinding og ændret total clearance. Den totale koncentration kan være misvisende, mens den frie koncentration er mere relevant. Ved samtidig lever- og nyresvigt er der beskrevet kraftigt forlænget halveringstid [6].

Meropenems clearance afhænger hovedsageligt af nyrefunktionen. Cirrose uden akut nyreskade begrunder ikke i sig selv systematisk dosisreduktion. Ascites og kritisk sygdom kan derimod øge fordelingsvolumenet, hvorfor en adækvat mætningsdosis og forlænget eller kontinuerlig infusion kan være nødvendig ved svær infektion [6].

Vancomycin bør styres med monitorering baseret på arealet under koncentrations-tid-kurven (AUC), hvor dette er tilgængeligt. Ved fremskreden cirrose kan clearance være lavere end forventet ud fra kreatinin. Tidlig koncentrationsbestemmelse, helst inden for det første døgn ved svær sygdom, er rimelig [6].

Aminoglykosider bør undgås, når der findes alternativer, især ved ascites eller ustabil nyrefunktion, på grund af høj risiko for nefrotoksicitet.

Statiner

Kronisk leversygdom eller kompenseret cirrose er ikke i sig selv en grund til at undlade statin, når der foreligger en kardiovaskulær indikation. Præparaternes farmakokinetik varierer dog betydeligt.

En systematisk oversigt fandt små farmakokinetiske ændringer for rosuvastatin og pitavastatin ved Child-Pugh A, mens eksponeringen for atorvastatin steg kraftigt. For atorvastatin blev der ved Child-Pugh B rapporteret op til ellevedoblet AUC og sekstendoblet maksimal koncentration. Simvastatin 40 mg ved fremskreden eller dekompenseret cirrose var associeret med en forekomst af rabdomyolyse på ca. 2 procent og bør undgås [15].

Vælg lav startdosis, titrér forsigtigt, og følg muskelsymptomer. Kontrollér kreatinkinase ved muskelsmerter eller -svaghed. Statiner bør ikke anvendes som behandling af portal hypertension uden for specialiststyret behandling eller studier.

Antikoagulantia

Cirrose betyder ikke, at patienten er beskyttet mod trombose. Faldet i prokoagulatoriske faktorer modsvares af et fald i naturlige antikoagulantia, og balancen kan forskydes i begge retninger. INR hos en ubehandlet cirrosepatient måler derfor ikke den samlede blødningsrisiko.

International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) anbefaler standarddosis af direkte orale antikoagulantia ved atrieflimren hos patienter med Child-Pugh A eller B, når antikoagulation i øvrigt er indiceret. Ved Child-Pugh C er evidensen utilstrækkelig. Ved akut dyb venetrombose eller lungeemboli anbefales antikoagulation. Ved Child-Pugh A eller B foreslås enten et direkte oralt antikoagulans eller lavmolekylært heparin/vitamin K-antagonist og ved Child-Pugh C udelukkende lavmolekylært heparin (eller som bridging til vitamin K-antagonist hos patienter med normal udgangs-INR) [16].

De enkelte præparater har forskellig grad af hepatisk metabolisme, proteinbinding og renal elimination. Produktresuméet skal derfor kontrolleres. Rivaroxaban er kontraindiceret ved leversygdom med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko, herunder cirrose med Child-Pugh B og C (EU-produktresumé, pkt. 4.3), mens anbefalingerne for apixaban, dabigatran og edoxaban er forskellige. Svensk produktinformation og lokale svenske behandlingsanbefalinger skal følges.

Før behandling bør man vurdere:

• aktuel blødning
• øsofagus- og ventrikelvaricer
• trombocytopeni
• nyrefunktion
• interaktioner
• alkoholforbrug
• planlagte indgreb
• om patienten for nylig har været dekompenseret.

Observationelle data taler for, at direkte orale antikoagulantia kan være sikrere end warfarin ved kompenseret cirrose, men randomiserede studier mangler, og evidensen ved dekompenseret cirrose er svag [17].

Antidiabetika

Diabetes ved cirrose medfører en særlig risiko for hypoglykæmi, fordi glykogendepoter, glukoneogenese og insulinmetabolisme kan være nedsatte. HbA1c kan undervurdere glykæmien ved anæmi, hypersplenisme eller forkortet erytrocytoverlevelse [18].

Metformin elimineres renalt og er ikke generelt kontraindiceret ved kompenseret cirrose. Risikoen for laktatacidose øges især ved akut nyreskade, hypoksi, sepsis, dehydrering og fremskreden dekompensation. Lægemidlet bør pauseres i sådanne situationer.

Sulfonylurinstoffer medfører risiko for hypoglykæmi og bør anvendes restriktivt. Insulin er ofte nødvendigt ved dekompenseret cirrose eller akut sygdom, men dosisbehovet kan både øges på grund af insulinresistens og falde på grund af nedsat clearance og ernæring. Hyppige glukosemålinger er vigtigere end en skematisk dosisreduktion.

Monitorering efter opstart

Klinisk opfølgning

Følg det effektmål, lægemidlet skal påvirke, og de bivirkninger, som cirrose gør særligt sandsynlige:

Mistanke om lægemiddelinduceret leverskade

Patienter med kronisk leversygdom har ikke generelt højere risiko for alle former for lægemiddelinduceret leverskade, men konsekvenserne kan blive alvorligere, når reservekapaciteten er lav. Allerede afvigende levertal gør diagnostikken vanskeligere [19].

Dokumentér derfor helst levertal før opstart af et potentielt hepatotoksisk lægemiddel. Ved kronisk forhøjede værdier bør ændringen vurderes i forhold til patientens stabile udgangsniveau, ikke alene i forhold til laboratoriets øvre referencegrænse.

Hos personer med normale udgangsværdier bør nytilkommen ALAT eller ASAT over 3 gange øvre referencegrænse føre til hyppigere prøvetagning og klinisk vurdering. ALAT over 5 gange øvre referencegrænse styrker mistanken om lægemiddelinduceret skade. Samtidig bilirubinstigning er mere bekymrende end isoleret aminotransferasestigning.

Ved allerede forhøjede levertal kan en fordobling i forhold til det stabile udgangsniveau være et signal om omgående revurdering. Hurtig seponering bør overvejes ved:

• stigende bilirubin eller INR
• ikterus, kvalme, opkastning eller udtalt sygdomsfølelse
• hurtigt stigende aminotransferaser
• nytilkommen ascites eller encefalopati
• fravær af anden rimelig forklaring.

Udeluk samtidig viral hepatitis, galdevejsobstruktion, iskæmi, alkohol, sepsis, hjertesvigt og akut forværring af grundsygdommen. Ved mistanke om alvorlig lægemiddelinduceret leverskade skal en hepatolog eller klinisk farmakolog/toksikolog kontaktes.

Revurdering af medicinlisten

Lægemiddeldosering ved cirrose er en dynamisk proces. Child-Pugh-klassen kan ændre sig, ascites kan tilkomme, nyrefunktionen kan forværres, og albumin kan falde. Medicinlisten bør derfor revurderes ved hver overgang mellem behandlingsenheder og som minimum ved hver hepatologisk opfølgning.

Særlig høj prioritet har seponering eller dosisreduktion af:

• NSAID
• benzodiazepiner og andre sedativa uden stærk indikation
• opioider uden en klar behandlingsplan
• protonpumpehæmmere uden dokumenteret indikation
• blodtrykssænkende lægemidler, der bidrager til hypotension eller nyresvigt
• dobbeltordinerede præparater
• lægemidler uden rimelig gavn inden for patientens forventede behandlingshorisont.

En farmaceutledet intervention hos patienter med dekompenseret cirrose er rapporteret at løse en stor andel af højrisiko-lægemiddelrelaterede problemer og var associeret med færre uplanlagte indlæggelser, hvilket taler for struktureret og tværfaglig medicingennemgang [3].

Målet er ikke at undgå al lægemiddelbehandling. Underbehandling af infektion, smerter, diabetes, tromboserisiko eller kardiovaskulær sygdom kan være mindst lige så skadelig. Sikker behandling bygger i stedet på præparatspecifik viden, forsigtig titrering, aktiv opfølgning og hurtig revurdering, når patientens kliniske tilstand ændrer sig.

Kilder

1. Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. European Journal of Clinical Pharmacology 2008. PMID: 18762933
2. Weersink RA et al. Evidence-Based Recommendations to Improve the Safe Use of Drugs in Patients with Liver Cirrhosis. Drug Safety 2018. PMID: 29330714
3. Hayward KL, Weersink RA. Improving Medication-Related Outcomes in Chronic Liver Disease. Hepatology Communications 2020. PMID: 33163829
4. Delcò F et al. Dose adjustment in patients with liver disease. Drug Safety 2005. PMID: 15924505
5. Idasiak-Piechocka I et al. Effect of hypoalbuminemia on drug pharmacokinetics. Frontiers in Pharmacology 2025. PMID: 40051558
6. Comce MH et al. Pharmacokinetics of ceftriaxone, gentamicin, meropenem and vancomycin in liver cirrhosis: a systematic review. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2024. PMID: 39289819
7. Dwyer JP et al. Analgesia for the cirrhotic patient: a literature review and recommendations. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2014. PMID: 24548074
8. Imani F et al. The therapeutic use of analgesics in patients with liver cirrhosis: a literature review and evidence-based recommendations. Hepatitis Monthly 2014. PMID: 25477978
9. Chandok N, Watt KD. Pain management in the cirrhotic patient: the clinical challenge. Mayo Clinic Proceedings 2010. PMID: 20357277
10. Tapper EB et al. Incidence of and Risk Factors for Hepatic Encephalopathy in a Population-Based Cohort of Americans With Cirrhosis. Hepatology Communications 2019. PMID: 31701074
11. Tsai HC et al. Propofol versus Midazolam for Upper Gastrointestinal Endoscopy in Cirrhotic Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One 2015. PMID: 25646815
12. Hwang SJ et al. Correlation Between Proton Pump Inhibitors and the Complications of Liver Cirrhosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Turkish Journal of Gastroenterology 2022. PMID: 35040787
13. Wong ZY et al. Proton Pump Inhibitors Increases Longitudinal Risk of Mortality, Decompensation, and Infection in Cirrhosis: A Meta-Analysis. Digestive Diseases and Sciences 2024. PMID: 37968557
14. Korean Association for the Study of the Liver. KASL clinical practice guidelines for liver cirrhosis: Ascites and related complications. Clinical and Molecular Hepatology 2018. PMID: 29991196
15. Sung S et al. A systematic review on pharmacokinetics, cardiovascular outcomes and safety profiles of statins in cirrhosis. BMC Gastroenterology 2021. PMID: 33726685
16. Carlin S et al. Anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation and treatment of venous thromboembolism and portal vein thrombosis in cirrhosis: guidance from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024. PMID: 38823454
17. Gîrleanu I et al. Anticoagulation for Atrial Fibrillation in Patients with Decompensated Liver Cirrhosis: Bold and Brave? Diagnostics 2023. PMID: 36980468
18. Puri P, Kotwal N. An Approach to the Management of Diabetes Mellitus in Cirrhosis: A Primer for the Hepatologist. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2022. PMID: 35535116
19. Treem WR et al. Consensus Guidelines: Best Practices for Detection, Assessment and Management of Suspected Acute Drug-Induced Liver Injury During Clinical Trials in Adults with Chronic Viral Hepatitis and Adults with Cirrhosis Secondary to Hepatitis B, C and Nonalcoholic Steatohepatitis. Drug Safety 2021. PMID: 33141341