Primær hæmokromatose: diagnostik og behandling

Sammenfatning

Primær hæmokromatose er et arveligt jernoverskudssyndrom, som i Sverige oftest skyldes homozygoti for HFE-varianten p.Cys282Tyr, ofte betegnet C282Y. Sygdommen er karakteriseret ved forhøjet transferrinmætning og gradvis jernaflejring, først og fremmest i leveren. Den kliniske penetrans varierer betydeligt, men ubehandlet jernoverskud kan forårsage leverfibrose, cirrose, hepatocellulært karcinom, artropati, diabetes, hypogonadisme og kardiomyopati.

Ved mistanke måles transferrinmætning og ferritin. Hos en C282Y-homozygot er transferrinmætning over 45 procent og ferritin over 200 µg/L hos præmenopausale kvinder, henholdsvis transferrinmætning over 50 procent og ferritin over 300 µg/L hos mænd og postmenopausale kvinder, tilstrækkeligt til diagnosen ifølge European Association for the Study of the Liver (EASL) 2022 [1]. Ved andre genotyper kræves påvist jernoverskud i leveren ved MR eller leverbiopsi samt udelukkelse af sekundære årsager.

Fibrosestadiet skal vurderes ved diagnosen, primært non-invasivt. Ferritin under 1 000 µg/L, normale levertal og lav leverstivhed taler stærkt imod avanceret fibrose. Ferritin over 1 000 µg/L, forhøjede aminotransferaser eller leverstivhed over en lav tærskelværdi begrunder uddybende hepatologisk udredning.

Førstevalgsbehandlingen er terapeutisk flebotomi, sædvanligvis 400 til 500 mL fuldblod hver eller hver anden uge, indtil ferritin er omkring 50 µg/L, men ikke lavere. Derefter gives vedligeholdelsesbehandling med individuelt interval og et ferritinmål på 50 til 100 µg/L. Patienter med avanceret fibrose eller cirrose skal tilbydes overvågning for hepatocellulært karcinom hver sjette måned. Førstegradsslægtninge skal tilbydes målrettet udredning med jernstatus og HFE-analyse.

Baggrund og epidemiologi

Hæmokromatose betegner sygelig jernaflejring som følge af utilstrækkelig regulering af kroppens jernoptagelse. Begrebet primær hæmokromatose bør forbeholdes genetisk betingede tilstande, mens sekundært jernoverskud skyldes eksempelvis gentagne transfusioner, ineffektiv erytropoiese eller kronisk leversygdom.

HFE-relateret hæmokromatose er langt den hyppigste form i befolkninger af nordeuropæisk oprindelse. Homozygoti for C282Y forekommer hos omkring 1 ud af 200 til 300 personer i flere nordeuropæiske populationer, med højere prævalens i visse områder af keltisk oprindelse [2]. C282Y-homozygoti findes hos mere end 80 procent af patienter med klinisk manifest hæmokromatose af typisk nordeuropæisk fænotype [3].

Genotype er ikke ensbetydende med sygdom. Den biokemiske penetrans, defineret som forhøjet transferrinmætning eller ferritin, er betydeligt højere end den kliniske penetrans. Blandt C282Y-homozygote udvikler mænd hyppigere og tidligere et betydeligt jernoverskud end kvinder. Menstruation, graviditet og blodtab bidrager til senere debut hos kvinder. Alkohol, metabolisk dysfunktion, leversteatose, viral hepatitis og andre genetiske faktorer modificerer risikoen for organskade.

I en stor prospektiv analyse fra UK Biobank havde mandlige C282Y-homozygote ved 80 års alder højere kumulativ forekomst af leversygdom, leverkræft og ledprotesekirurgi end personer uden de almindelige HFE-varianter. Den kumulative forekomst af diagnosticeret hæmokromatose var 56,4 procent hos mænd og 40,5 procent hos kvinder, men de fleste var ikke diagnosticeret ved studiestart [4]. Resultaterne tyder på, at penetransen er klinisk relevant, især hos ældre mænd, samtidig med at de individuelle forløb varierer betydeligt.

C282Y/H63D, såkaldt sammensat heterozygoti, har lav penetrans. I en canadisk kohorte havde 10,1 procent dokumenteret jernoverskud og 5,3 procent jernoverskudsrelateret sygdom efter op til ti års opfølgning [5]. Store populationsdata har ikke vist nogen tydelig overrisiko for svær leversygdom eller mortalitet ved C282Y/H63D eller H63D-homozygoti [4]. Disse genotyper bør derfor ikke alene føre til diagnose eller behandling.

Sjældne former skyldes patogene varianter i HJV, HAMP, TFR2 eller SLC40A1. Juvenil hæmokromatose, sædvanligvis forårsaget af HJV eller HAMP, kan give udtalt jernoverskud, hypogonadisme, diabetes og hjertesvigt før 30-årsalderen og rammer begge køn [6]. Fokus i det følgende er HFE-relateret hæmokromatose hos voksne, med vejledning i, hvornår sjældne former skal mistænkes.

Patofysiologi

Kroppen mangler en reguleret mekanisme til aktiv jernudskillelse. Jernbalancen styres derfor hovedsageligt gennem absorptionen i duodenum og frigivelsen af genbrugt jern fra makrofager.

Hepcidin, som dannes i leveren, binder sig til jerneksportøren ferroportin og fører til, at ferroportin internaliseres og nedbrydes. Derved mindskes både tarmens jernoptagelse og frigivelsen af jern fra makrofager. Ved HFE-relateret hæmokromatose er hepcidinresponset utilstrækkeligt i forhold til kroppens jerndepoter. Ferroportin forbliver aktivt, transferrinmætningen stiger, og jern transporteres kontinuerligt til plasma og parenkymatøse organer [3].

Når transferrins bindingskapacitet overskrides, dannes ikke-transferrinbundet jern. Dette optages blandt andet af hepatocytter, pancreas, hypofyse og kardiomyocytter. Intracellulært jern fremmer oxidativt stress, lipidperoxidation, inflammation og fibrogenese. Leveren er sædvanligvis det første organ, hvor klinisk betydende skade kan påvises.

Transferrinmætningen stiger ofte før ferritin. Ferritin afspejler primært depotjern, men er samtidig et akutfaseprotein, hvilket begrænser specificiteten. Et højt ferritin uden forhøjet transferrinmætning er derfor oftere udtryk for inflammation, metabolisk dysfunktion, alkoholrelateret leversygdom, malignitet eller nyresygdom end for klassisk HFE-relateret hæmokromatose [7].

Klinisk billede

Hvornår skal hæmokromatose mistænkes?

Diagnosen stilles i stigende grad, før de typiske sene manifestationer har udviklet sig. Mistanke bør vækkes ved:

• Uforklaret forhøjet transferrinmætning.
• Vedvarende hyperferritinæmi, især sammen med forhøjet transferrinmætning.
• Uforklaret forhøjede aminotransferaser eller kronisk leversygdom.
• Leverfibrose eller cirrose uden tilstrækkelig forklaring.
• Artropati i andet og tredje metakarpofalangealled.
• Kondrokalcinose eller tidlig artrose i knæ, hofte eller ankel.
• Diabetes sammen med leverpåvirkning, hudpigmentering eller hypogonadisme.
• Uforklaret hypogonadotrop hypogonadisme.
• Kardiomyopati eller arytmi i kombination med biokemisk jernoverskud.
• Førstegradsslægtning med HFE-relateret hæmokromatose.
• Udtalt jernoverskud hos en person yngre end 30 år.

Træthed, nedsat velbefindende og diffuse ledsmerter er almindelige, men uspecifikke symptomer. Hæmokromatose bør ikke diagnosticeres alene på baggrund af sådanne symptomer eller et isoleret forhøjet ferritin.

Levermanifestationer

Leveren er det vigtigste prognostiske målorgan. Tidligt i forløbet kan patienten være asymptomatisk og kun have forhøjede aminotransferaser. Fortsat jernaflejring kan føre til fibrose, cirrose, portal hypertension, leversvigt og hepatocellulært karcinom.

Ferritin ved diagnosen er en stærk risikomarkør. I et biopsibaseret studie havde ingen C282Y-homozygote eller C282Y/H63D-individer med ferritin under 1 000 µg/L avanceret fibrose eller cirrose, mens risikoen var betydeligt højere over dette niveau [8]. Ferritin skal dog tolkes sammen med alkoholindtag, metabolisk leversygdom, levertal og fibrosemåling.

Ledmanifestationer

Hæmokromatoseartropati rammer typisk andet og tredje metakarpofalangealled, men også håndled, hofter, knæ og ankler. Radiologisk kan billedet ligne calciumpyrofosfatartrit med kondrokalcinose. Artropatien kan debutere, før ferritin er kraftigt forhøjet, og bedres ofte mindre ved jerndepletering end leverpåvirkningen og de konstitutionelle symptomer.

Endokrine manifestationer

Jernaflejring i pancreas og lever kan bidrage til diabetes, men almindelig type 2-diabetes og metabolisk dysfunktion er samtidig meget hyppige og skal vurderes som selvstændige risikofaktorer. Hypofysær jernaflejring kan forårsage hypogonadotrop hypogonadisme med nedsat libido, erektil dysfunktion, amenoré eller infertilitet. Hypotyreose og andre endokrinopatier forekommer, men er mindre specifikke.

Hjertemanifestationer

Hjerteinvolvering er sjælden ved tidligt opdaget HFE-relateret sygdom, men kan forekomme ved kraftigt eller langvarigt jernoverskud. Tidlig påvirkning kan give diastolisk dysfunktion og senere dilateret kardiomyopati, hjertesvigt eller arytmi. Serumferritin korrelerer ikke tilstrækkeligt godt med myokardiejern til at udelukke hjerteinvolvering hos en symptomatisk patient [9].

Juvenil hæmokromatose skal især overvejes hos unge patienter med kombinationen af udtalt forhøjet transferrinmætning, kraftigt forhøjet ferritin, hypogonadisme og hjertesvigt [6].

Hudmanifestationer

Gråbrun eller bronzefarvet hyperpigmentering er en sen manifestation og ses primært ved udtalt sygdom. Kombinationen af hyperpigmentering, diabetes og cirrose er i dag sjælden, fordi flere patienter diagnosticeres tidligere.

Udredning og diagnostik

Initial laboratorieudredning

Første trin er samtidig analyse af:

• Ferritin.
• Transferrinmætning, beregnet ud fra serumjern og transferrin eller total jernbindingskapacitet.
• Hæmatologisk status.
• ALAT, ASAT, basisk fosfatase, GGT og bilirubin.
• CRP.
• Kreatinin.
• Faste-plasmaglukose eller HbA1c.
• Albumin og INR ved mistanke om avanceret leversygdom.

Faste er ifølge moderne retningslinjer ikke rutinemæssigt nødvendig, men serumjern varierer biologisk. En uventet eller grænseværdigt forhøjet værdi bør derfor bekræftes i en ny prøve, især hvis ferritin er normalt og den kliniske mistanke er lav.

Tærskelværdierne er diagnostiske pejlemærker og erstatter ikke laboratoriets referenceintervaller eller den samlede kliniske vurdering [1,7].

HFE-genotypebestemmelse

Hos personer af nordeuropæisk oprindelse med biokemisk mistanke analyseres primært for C282Y. Mange laboratorier analyserer samtidig for H63D. Resultatet tolkes således:

Hos C282Y-homozygote med typiske jernparametre er leverbiopsi eller MR normalt ikke nødvendig for at bekræfte selve diagnosen. Udredningen skal i stedet rettes mod jernoverskuddets omfang, leverfibrose og ekstrahepatisk organskade.

Hos patienter med andre genotyper må hæmokromatose ikke diagnosticeres alene på baggrund af ferritin og transferrinmætning. EASL kræver i denne situation, at hepatisk jernaflejring påvises ved MR eller leverbiopsi [1]. Dette er særlig vigtigt ved C282Y/H63D, hvor samtidig metabolisk eller alkoholrelateret leversygdom ofte er en bedre forklaring på hyperferritinæmien.

Diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Mistanke om jernoverskud"] --> B["Mål ferritin,<br>transferrinmætning,<br>hæmatologisk status og levertal"]
B -->|"Transferrinmætning normal"| C["Udred reaktiv hyperferritinæmi<br>og sekundære årsager"]
B -->|"Transferrinmætning forhøjet"| D["Bekræft vedvarende afvigelse<br>og udfør HFE-analyse"]
D -->|"C282Y-homozygoti"| E["Vurder ferritin,<br>fibrose og organskade"]
D -->|"Anden genotype"| F["MR med kvantificering<br>af leverjern"]
F -->|"Intet leverjernoverskud"| C
F -->|"Leverjernoverskud"| G["Udeluk sekundær årsag<br>og overvej genpanel"]
E --> H["Flebotomi ved jernoverskud"]
G --> H
H --> I["Vedligeholdelsesbehandling<br>og risikostyret opfølgning"]

Vurdering af leverjern og leverfibrose

Alle patienter med verificeret hæmokromatose bør gennemgå en struktureret fibrosevurdering ved diagnosen. Følgende skal vurderes samlet:

• Ferritin, især hvis det er over 1 000 µg/L.
• ALAT og ASAT.
• Trombocytter, albumin og INR.
• FIB-4 eller en anden valideret simpel fibrosemarkør.
• Transient elastografi.
• Ultralyd ved mistanke om kronisk leversygdom eller portal hypertension.
• MR-baseret leverjernkvantificering, når diagnosen eller jernoverskuddets omfang er usikker.

EASL angiver, at leverstivhed på højst 6,4 kPa kan anvendes til at udelukke avanceret fibrose, men evidensgrundlaget og valideringen er begrænset [10]. I en prospektiv sammenligning med biopsi var leverstivheden i gennemsnit 17,2 kPa ved F3 til F4 mod 4,9 kPa uden avanceret fibrose. Værdier under 6,4 kPa eller over 13,9 kPa klassificerede mange patienter korrekt, mens intermediære værdier var utilstrækkelige til sikre konklusioner [11].

MR kan kvantificere leverjern med kalibrerede R2- eller R2*-baserede metoder og giver information om jernets fordeling. MR er særlig værdifuld, når:

• Patienten ikke er C282Y-homozygot.
• Ferritin og transferrinmætning peger i forskellige retninger.
• Sekundært jernoverskud overvejes.
• Leverbiopsi er uhensigtsmæssig.
• Jernoverskud i hjertet skal vurderes.

Leverbiopsi er ikke rutinemæssigt nødvendig. Den bør overvejes, hvis fibrosestadiet forbliver uafklaret efter non-invasiv udredning, hvis ferritin er over 1 000 µg/L, ved forhøjede levertal med mistanke om samtidig leversygdom, eller når histologien kan ændre håndteringen [10].

Vurdering af ekstrahepatisk organskade

Udredningen tilpasses symptomer og graden af jernoverskud:

• HbA1c eller faste-plasmaglukose hos alle.
• Klinisk vurdering af leddene, med røntgen ved typisk artropati.
• Testosteron, SHBG, LH og FSH hos mænd med libido- eller erektionsproblemer.
• Tilsvarende udredning af gonadeaksen hos kvinder med amenoré eller infertilitet.
• EKG og ekkokardiografi ved udtalt jernoverskud, palpitationer, synkope, dyspnø eller hjertesvigt.
• Hjerte-MR med T2* ved mistanke om myokardiejern, uforklaret kardiomyopati eller juvenil hæmokromatose.
• Knogletæthedsmåling ved hypogonadisme, fraktur eller andre risikofaktorer for osteoporose.

Hepcidin skal ikke måles rutinemæssigt. Metoderne er ikke standardiserede, og resultatet ændrer sjældent håndteringen [10].

Hvornår skal sjælden primær hæmokromatose mistænkes?

Genpanel eller målrettet genetisk udredning bør drøftes med en specialist, når patienten har verificeret parenkymatøst jernoverskud, men mangler en forklarende HFE-genotype, især ved:

• Debut før 30-årsalderen.
• Udtalt kardiel eller endokrin påvirkning.
• Meget højt ferritin og høj transferrinmætning.
• Familiær ophobning, der ikke følger forventet HFE-nedarvning.
• Jernoverskud hos en person uden nordeuropæisk oprindelse.
• Afvigende MR-mønster.
• Uforklaret anæmi eller lav transferrinmætning.

HJV og HAMP forårsager juvenil hæmokromatose. TFR2 kan give en intermediær eller tidligt debuterende fænotype. SLC40A1-varianter kan enten forårsage hepcidinresistent ferroportin og en klassisk hæmokromatosefænotype eller ferroportinsygdom med jernaflejring i makrofager, normal eller lav transferrinmætning og tendens til anæmi [12].

Differentialdiagnoser

Hyperferritinæmi er betydeligt hyppigere end primær hæmokromatose. Ferritin må aldrig tolkes isoleret.

Ved ferritin over 10 000 µg/L er isoleret HFE-relateret hæmokromatose en usandsynlig eneforklaring. Svær inflammation, hæmofagocytisk lymfohistiocytose, voksen-Stills sygdom, akut leverskade og malignitet skal overvejes [7].

Behandling

Indikation for jerndepletering

Flebotomi anbefales ved HFE-relateret hæmokromatose med biokemisk jernoverskud, især ved forhøjet ferritin. Behandling bør ikke gives alene på grund af en genetisk variant, hvis ferritin er normalt, og der ikke er holdepunkter for jernaflejring.

Hos C282Y/H63D- eller H63D-homozygote bør flebotomi kun overvejes, når jernoverskud er verificeret ved MR eller leverbiopsi, og sekundære årsager er vurderet. Gavnen af rutinemæssig behandling ved disse genotyper er usikker.

Målet er at forebygge organskade, før den bliver irreversibel. Randomiserede studier med ubehandlet kontrolgruppe mangler af etiske og praktiske årsager. Cochrane fandt meget lav evidenskvalitet for sammenligninger mellem forskellige jerndepleteringsmetoder, men flebotomi forbliver standard på baggrund af lang klinisk erfaring, fysiologisk effekt og observationelle data [13].

Flebotomi, induktionsfase

Ved hver behandling udtappes sædvanligvis 400 til 500 mL fuldblod, svarende til cirka 200 til 250 mg jern. Volumenet kan reduceres hos patienter med lav kropsvægt, høj alder, hjertesygdom eller dårlig tolerance.

Sædvanlig behandling er:

• 400 til 500 mL hver uge.
• Hver anden uge ved dårligere tolerance, moderat jernoverskud eller komorbiditet.
• Kontrol af hæmoglobin før hver eller i det mindste hyppigt gentagne udtapninger.
• Ferritin omtrent ved hver fjerde behandling initialt, hyppigere når målniveauet nærmer sig.

Hvis hæmoglobin falder under 120 g/L, bør behandlingsintervallet sædvanligvis forlænges. Ved hæmoglobin under 110 g/L pauseres flebotomien, indtil årsagen er vurderet og blodprocenten er genoprettet. Et hurtigere hæmoglobinfald end forventet skal føre til udredning for blødning, hæmolyse, nyresygdom, knoglemarvssygdom eller anden anæmi.

Målet i induktionsfasen er ferritin omkring 50 µg/L, men ferritin bør ikke bevidst presses lavere. Transferrinmætningen kan forblive forhøjet trods tømte depoter og skal ikke anvendes som eneste signal for fortsat intensiv udtapning [1,10].

Induktionsfasen kan vare fra nogle måneder til mere end to år afhængigt af den initiale jernbelastning, behandlingsintervallet og tolerancen. Et omtrentligt mål for mobiliseret jern kan beregnes ud fra antallet af udtapninger, idet hver standardudtapning svarer til omkring 0,2 til 0,25 g jern.

Vedligeholdelsesbehandling

Når ferritin har nået målet, overgår behandlingen til et individuelt vedligeholdelsesprogram. Sædvanligvis er der behov for to til seks udtapninger om året, men variationen er stor. Nogle patienter reakkumulerer meget lidt jern og kan følges uden planlagte udtapninger, mens andre har brug for behandling hver anden eller hver tredje måned.

Målet er ferritin 50 til 100 µg/L. Hos ældre eller patienter, der tåler lavt ferritin dårligt, kan et lidt højere individuelt mål accepteres. Jernmangel skal undgås.

Kontrollér ferritin og hæmatologisk status to til fire gange om året, indtil vedligeholdelsesbehovet er stabilt. Derefter kan kontrollerne ofte foretages en til to gange årligt.

Erytrocytaferese

Erytrocytaferese fjerner selektivt erytrocytter og tilbagefører plasma og andre blodkomponenter. Metoden kan være egnet ved:

• Behov for hurtig jerndepletering.
• Dårlig tolerance for volumentab.
• Hjertesygdom.
• Trombocytopeni eller hypoproteinæmi.
• Meget stort forventet antal udtapninger.
• Stærk patientpræference og lokal tilgængelighed.

I et randomiseret studie krævedes i gennemsnit 9 erytrocytafereser mod 27 flebotomier for at nå ferritin 50 µg/L [14]. I vedligeholdelsesbehandlingen krævedes 1,9 afereser mod 3,3 flebotomier om året, men aferese var dyrere og gav ingen tydelig forbedring af den generelle livskvalitet [15]. Metoden erstatter derfor ikke flebotomi som rutinemæssigt førstevalg.

Jernkelering

Jernkelering er ikke rutinebehandling ved HFE-relateret hæmokromatose. Den kan overvejes af en specialist, hvis flebotomi og erytrocytaferese ikke er mulige, eksempelvis ved:

• Samtidig anæmi.
• Utilgængelig venøs adgang.
• Hæmodynamisk instabilitet.
• Udtalt hjertesvigt med behov for hurtig og volumenneutral jernreduktion.
• Sjælden svær juvenil hæmokromatose.

Deferasirox er undersøgt i dosen 10 mg/kg én gang dagligt, men anvendelsen ved primær hæmokromatose er sædvanligvis uden for godkendt indikation og kræver omhyggelig kontrol for nyre-, lever- og hæmatologiske bivirkninger [10]. Deferoxamin og deferipron kan være aktuelle i særlige situationer, primært ved svær jernaflejring i hjertet, men skal håndteres af centre med erfaring i jernkelering.

Protonpumpehæmmere

Protonpumpehæmmere mindsker absorptionen af non-hæmjern. I et lille randomiseret studie reducerede pantoprazol 40 mg dagligt behovet for vedligeholdelsesflebotomier hos C282Y-homozygote [16]. Protonpumpehæmmere bør dog ikke ordineres rutinemæssigt alene på grund af hæmokromatose, da langvarig behandling har egne risici og ikke erstatter jerndepletering. De kan overvejes som tillæg, når der samtidig foreligger en etableret syrerelateret indikation eller et usædvanligt stort udtapningsbehov.

Kost, alkohol og levevaner

Flebotomi er mere effektiv end omfattende kostrestriktioner. Patienten behøver derfor ikke følge en generel jernfattig diæt, men bør få følgende råd:

• Undgå jerntilskud og multivitaminpræparater med jern.
• Undgå højdosis C-vitamintilskud, da C-vitamin øger jernabsorptionen.
• Normalt indtag af frugt og grøntsager behøver ikke begrænses.
• Begræns store mængder rødt kød og jernberigede fødevarer, men undgå unødigt restriktiv kost.
• Begræns alkohol. Ved cirrose anbefales fuldstændig afholdenhed.
• Behandl fedme, diabetes, hypertension og dyslipidæmi for at mindske samtidig metabolisk leverskade.
• Undgå rå østers og andre rå skaldyr ved aktivt jernoverskud på grund af risikoen for alvorlig Vibrio vulnificus-infektion [10].

Patienter med stabile jernparametre kan i visse blodbanker godkendes som bloddonorer, forudsat at de almindelige sikkerhedskrav er opfyldt. Den svenske organisering og regulering kan variere mellem regioner og blodcentraler.

Behandling af organkomplikationer

Diabetes, hjertesvigt, arytmi, hypogonadisme, osteoporose og artropati behandles efter sædvanlige retningslinjer parallelt med jerndepleteringen. Flebotomi kan forbedre levertal, træthed, hudpigmentering og tidlig hjertepåvirkning. Etableret artropati, diabetes og hypogonadisme går derimod ofte ikke helt tilbage.

Ved dekompenseret cirrose eller hepatocellulært karcinom vurderes patienten efter sædvanlige kriterier for levertransplantation. Moderne serier viser acceptabel overlevelse efter transplantation, men infektioner, hjertesygdom og tumorrecidiv kræver særlig opmærksomhed [17].

Graviditet

Hos en gravid patient uden avanceret leversygdom og med let eller moderat jernoverskud kan flebotomien sædvanligvis pauseres. Graviditeten medfører i sig selv et betydeligt jerntab. Jernmangel skal undgås, da den indebærer risici for både den gravide og fosteret.

Hvis flebotomien må fortsætte, skal intensiteten reduceres, og ferritin bør ikke presses under cirka 45 µg/L. Jerntilskud gives kun ved dokumenteret jernmangel og efter individuel vurdering [10].

Opfølgning og prognose

Effekt af behandlingen

Tidligt diagnosticeret og behandlet hæmokromatose uden avanceret fibrose er forbundet med god prognose. Risikoen for cirrose, diabetes, kardiomyopati og hepatocellulært karcinom mindskes, når jernoverskuddet behandles, før der er opstået permanent organskade.

Fibrose kan gå i regression efter effektiv jerndepletering. I et langtidsstudie af C282Y-homozygote med F3 eller F4 ved diagnosen var 38,6 procent senere gået i regression til højst F2. Hepatocellulært karcinom udvikledes hos 52,3 procent af dem, der forblev i F3 til F4, mod 4,8 procent efter regression til højst F2 [18]. Studiet var retrospektivt og selekteret, men viser, at fibroseforbedring har prognostisk betydning.

Ferritin over 1 000 µg/L ved diagnosen er associeret med dårligere langtidsprognose. I to behandlede kohorter var risikoen for jernoverskudsrelateret død omkring fem gange højere hos patienter, hvis ferritin initialt oversteg 1 000 µg/L [19]. Dette understreger behovet for hurtig fibrosevurdering og aktiv behandling ved kraftigt jernoverskud.

Overvågning for leverkræft

Patienter med cirrose skal overvåges for hepatocellulært karcinom med ultralyd af leveren hver sjette måned. Alfaføtoprotein (AFP) kan indgå efter lokal hepatologisk praksis, men erstatter ikke ultralyd.

EASL anbefaler, at også patienter med avanceret fibrose, svarende til F3, inkluderes i overvågningen, selvom anbefalingen er svagere end for cirrose [1]. Overvågningen bør som regel fortsætte også efter jerndepletering. Hos patienter, hvis avancerede fibrose tydeligt er gået i regression, er kræftrisikoen lavere, men ikke nul [18].

Høj alder ved diagnosen, mandligt køn, diabetes, alkoholoverforbrug, højt initialt ferritin og langvarigt jernoverskud øger risikoen for hepatocellulært karcinom [18,20].

Kontrolprogram

Et praktisk opfølgningsprogram efter afsluttet induktionsfase omfatter:

Transferrinmætningen behøver ikke at være normaliseret, før vedligeholdelsesfasen indledes. En vedvarende høj værdi med ferritin inden for målområdet skal primært føre til kontrol af adhærens, prøvetagning og eventuel samtidig leversygdom, ikke automatisk til hyppigere flebotomi.

Familieudredning

Alle voksne førstegradsslægtninge til en patient med verificeret HFE-relateret hæmokromatose bør tilbydes:

• Ferritin.
• Transferrinmætning.
• Målrettet HFE-genotypebestemmelse efter information og samtykke.

Søskende har den højeste sandsynlighed for at dele risikogenotypen. Hos børn af en C282Y-homozygot kan analyse af den anden biologiske forælder undertiden afklare, om barnet overhovedet kan være homozygot. Genetisk undersøgelse af mindreårige haster sjældent, da typisk HFE-relateret sygdom sædvanligvis ikke forårsager organskade i barndommen. Juvenil hæmokromatose er en vigtig undtagelse.

Målrettet familieudredning er betydeligt mere effektiv end bred populationsscreening og har i økonomiske modeller været omkostningseffektiv [21]. Rutinemæssig genetisk screening af hele den asymptomatiske befolkning anbefales derimod ikke, primært på grund af varierende penetrans og usikker balance mellem gavn, overdiagnostik og behandling [22].

Kilder

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on haemochromatosis. Journal of Hepatology 2022. PMID: 35662478
2. Schmidtke J. Twenty-Five Years of Contemplating Genotype-Based Hereditary Hemochromatosis Population Screening. Genes 2022. PMID: 36140790
3. Santos PCJL et al. Molecular diagnostic and pathogenesis of hereditary hemochromatosis. International Journal of Molecular Sciences 2012. PMID: 22408404
4. Lucas MR et al. HFE genotypes, haemochromatosis diagnosis and clinical outcomes at age 80 years: a prospective cohort study in the UK Biobank. BMJ Open 2024. PMID: 38479735
5. Hasan SMM et al. C282Y/H63D Compound Heterozygosity Is a Low Penetrance Genotype for Iron Overload-related Disease. Journal of the Canadian Association of Gastroenterology 2022. PMID: 36196271
6. Griffiths WJH et al. Juvenile haemochromatosis. Lancet Child and Adolescent Health 2021. PMID: 33861982
7. Hsu CC et al. Iron overload disorders. Hepatology Communications 2022. PMID: 35699322
8. Morrison ED et al. Serum ferritin level predicts advanced hepatic fibrosis among U.S. patients with phenotypic hemochromatosis. Annals of Internal Medicine 2003. PMID: 12693884
9. Carpenter JP et al. On myocardial siderosis and left ventricular dysfunction in hemochromatosis. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2013. PMID: 23509881
10. Liu Yin J et al. Guideline Review: European Association for the Study of Liver Clinical Practice Guidelines on Haemochromatosis. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2023. PMID: 37440950
11. Legros L et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis in C282Y homozygous HFE hemochromatosis. Liver International 2015. PMID: 25495562
12. Pietrangelo A. Ferroportin disease: pathogenesis, diagnosis and treatment. Haematologica 2017. PMID: 29101207
13. Buzzetti E et al. Interventions for hereditary haemochromatosis: an attempted network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28273330
14. Rombout-Sestrienkova E et al. Erythrocytapheresis versus phlebotomy in the initial treatment of HFE hemochromatosis patients: results from a randomized trial. Transfusion 2012. PMID: 21848963
15. Rombout-Sestrienkova E et al. Erythrocytapheresis versus phlebotomy in the maintenance treatment of HFE hemochromatosis patients: results from a randomized crossover trial. Transfusion 2016. PMID: 26358375
16. Vanclooster A et al. Proton Pump Inhibitors Decrease Phlebotomy Need in HFE Hemochromatosis: Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology 2017. PMID: 28624580
17. Dar FS et al. Outcome of liver transplantation in hereditary hemochromatosis. Transplant International 2009. PMID: 19490544
18. Bardou-Jacquet E et al. Regression of Fibrosis Stage With Treatment Reduces Long-Term Risk of Liver Cancer in Patients With Hemochromatosis Caused by Mutation in HFE. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020. PMID: 31622736
19. Barton JC et al. Increased risk of death from iron overload among 422 treated probands with HFE hemochromatosis and serum levels of ferritin greater than 1000 µg/L at diagnosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2012. PMID: 22265917
20. Nowak A et al. Higher age at diagnosis of hemochromatosis is the strongest predictor of the occurrence of hepatocellular carcinoma in the Swiss hemochromatosis cohort. Medicine 2018. PMID: 30335010
21. El-Serag HB et al. Screening for hereditary hemochromatosis in siblings and children of affected patients. A cost-effectiveness analysis. Annals of Internal Medicine 2000. PMID: 10681280
22. Whitlock EP et al. Screening for hereditary hemochromatosis: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of Internal Medicine 2006. PMID: 16880463