Risiko for cisplatinassocieret akut nyreskade (CP-AKI)

Klinisk baggrund

Cisplatin er et af de mest anvendte kemoterapeutika i onkologien med indikationer, der omfatter urotelialt karcinom, ikke-småcellet lungekræft, planocellulært karcinom i hoved og hals, mesoteliom og germinalcelletumorer. Nyretoksicitet er den væsentligste dosisbegrænsende bivirkning og kan optræde allerede efter den første dosis. En svær cisplatinassocieret akut nyreskade (CP-AKI) øger risikoen for ekstrarenale toksiciteter, kan umuliggøre fortsat cisplatinbehandling og er stærkt forbundet med forkortet overlevelse [1].

Tidligere risikomodeller for CP-AKI har været begrænset af små kohorter, brede AKI-definitioner (for eksempel en kreatininstigning på 0,3 mg/dL) og manglende ekstern validering [1]. Det kliniske behov har været et instrument, som identificerer patienter med høj risiko for svær AKI (KDIGO stadie 2 eller 3) før første dosis, så monitorering og hydrering kan individualiseres.

Beregning af CP-AKI-risiko

Scoren er en sum af ni variable, som alle er tilgængelige i rutinelaboratorieprøver og patientens anamnese før den første cisplatindosis:

$$\text{CP-AKI-risiko} = P_{\text{alder}} + P_{\text{hypertension}} + P_{\text{diabetes}} + P_{\text{rygning}} + P_{\text{dosis}} + P_{\text{Hb}} + P_{\text{leukocytter}} + P_{\text{albumin}} + P_{\text{Mg}}$$

hvor hvert $P$ er pointtallet for den pågældende variabel efter følgende kategorier:

Den samlede score går fra 0 til 22,5. Pointtildelingen blev udledt ved at dividere odds ratioerne fra en multivariabel logistisk regressionsmodel med den mindste odds ratio i modellen, hvorefter de kontinuerte variable blev kategoriseret ud fra klinisk relevante grænseværdier [1].

Udledningskohorten bestod af 11.766 voksne patienter, som fik deres første intravenøse cisplatindosis på Memorial Sloan Kettering Cancer Center mellem 2006 og 2022. Medianalderen var 59 år (IQR 50–67). Effektmålet, CP-AKI, blev defineret som en fordobling af P-kreatinin eller behov for dialyse inden for 14 dage efter første dosis, svarende til KDIGO stadie 2 eller 3. Incidensen var 5,2 % i udledningskohorten [1].

Fortolkning i praksis

Den samlede score inddeler patienterne i fire risikointervaller. Tabellen angiver, hvad hvert interval betyder rent håndteringsmæssigt.

I valideringskohorten havde patienterne i den højeste risikokategori 17,87 gange (95 % KI 10,56–29,60) højere odds for CP-AKI end dem i den laveste kategori [1]. I udledningskohorten var det tilsvarende tal 24,00 (95 % KI 13,49–42,78) [1].

Scoren skal fortolkes som en støtte til beslutninger om monitoreringsintensitet og hydreringsstrategi og ikke som en automatisk beslutning om at give eller undlade cisplatin. Valget mellem cisplatin og anden kemoterapi afhænger først og fremmest af tumortype og behandlingsmål.

Validering og performance

Den eksterne valideringskohorte bestod af 12.951 patienter fra fem andre store amerikanske akademiske kræftcentre (Massachusetts General Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, MD Anderson Cancer Center, University of Colorado og Northwell Health), indsamlet i samme periode. Medianalderen var 60 år (IQR 50–67). Incidensen af CP-AKI var lavere i valideringskohorten, 3,3 %, hvilket sandsynligvis afspejler forskelle i patientpopulation og hydreringspraksis mellem centrene [1].

Den primære multivariable model (som ud over de ni variable i den enkle score også inddrog serumkreatinin og trombocytter) havde en C-statistik på 0,75 [1]. Den enkle risikoscore viste en monoton stigning i CP-AKI-risiko på tværs af kategorierne i både udlednings- og valideringskohorten, hvilket tyder på god kalibrering af risikogrupperne [1].

Modellen blev sammenlignet med tre tidligere publicerede modeller (Bhat m.fl., de Jongh m.fl. og Motwani m.fl.), som havde en C-statistik mellem 0,60 og 0,68. Den nye model var bedre end dem alle (DeLong P < 0,001 for hver sammenligning) [1]. En vigtig forklaring er, at de tidligere modeller anvendte betydeligt bredere AKI-definitioner. Motwani m.fl. definerede for eksempel AKI som en kreatininstigning på 0,3 mg/dL, hvilket også fanger lette og klinisk mindre relevante nyreskader [2]. Bhat m.fl. studerede 233 patienter med planocellulært karcinom i hoved og hals og identificerede afroamerikansk etnicitet som risikofaktor, en variabel som ikke indgår i den aktuelle score [3].

Decision curve analysis viste, at både den primære model og den enkle risikoscore gav en klinisk nettogevinst over et bredt spektrum af tærskelværdier sammenlignet med at behandle alle eller ingen [1].

Begrænsninger

Scoren gælder den første dosis intravenøst cisplatin. Risikoen ved gentagne cyklusser kan være anderledes, og instrumentet er ikke valideret til senere cyklusser.

Alle seks centre i studiet var store amerikanske akademiske kræftcentre. Populationen kan adskille sig fra patienter, der behandles i andre sundhedsvæsener, særligt uden for USA. Modellens performance i ikke-amerikanske populationer er ikke undersøgt.

Scoren inddrager ikke serumkreatinin eller estimeret GFR, selv om disse var signifikante prædiktorer i den primære model. Det var et bevidst valg for at holde instrumentet enkelt og klinisk anvendeligt, men det betyder, at patienter med nedsat nyrefunktion ved baseline kan få en fejlagtigt lav score, hvis deres nyreskade ikke indfanges af de øvrige variable [1].

Cisplatindosis angives i absolutte milligram og ikke per kvadratmeter legemsoverflade. Det kan medføre, at en lav dosis til en patient med stor legemsoverflade giver en lavere score end berettiget, og omvendt.

Instrumentet er ikke udformet til pædiatriske patienter. Patienter med terminalt nyresvigt blev ekskluderet fra udledningskohorten.

Sværhedsgraden af CP-AKI hænger tæt sammen med overlevelsen: den justerede hazard ratio for 90-dages overlevelse var 4,63 (95 % KI 3,56–6,02) ved KDIGO stadie 3 CP-AKI sammenlignet med ingen CP-AKI [1]. Det understreger vigtigheden af at identificere højrisikopatienter, men scoren forudsiger ikke i sig selv mortalitet, kun risikoen for nyreskade.

Anvendelse i klinisk praksis

Der findes ingen national dansk retningslinje, som specifikt anbefaler brug af CP-AKI-risikoscoren. Praksis for hydrering ved cisplatin varierer mellem centre, men gennemgående anbefales hydrering med isotont NaCl, og magnesiumtilskud gives rutinemæssigt på mange klinikker. To systematiske oversigter understøtter korttidshydrering (2–4 L over 4–5 timer) frem for langvarig hydrering, med tillæg af mannitol ved højere doser og magnesiumtilskud uanset risikoniveau [4, 5]. CP-AKI-risikoscoren kan bruges til at identificere patienter, som kan have behov for intensiveret hydrering eller tættere monitorering ud over standardregimet, men den erstatter ikke den lokale hydreringspraksis.

Kilder

1. Gupta S, Glezerman IG, Hirsch JS m.fl. Derivation and external validation of a simple risk score for predicting severe acute kidney injury after intravenous cisplatin: cohort study. BMJ 2024;384:e077169. PMID: 38538012
2. Motwani SS, McMahon GM, Humphreys BD m.fl. Development and Validation of a Risk Prediction Model for Acute Kidney Injury After the First Course of Cisplatin. J Clin Oncol 2018;36(7):682–688. PMID: 29320311
3. Bhat ZY, Cadnapaphornchai P, Ginsburg K m.fl. Understanding the Risk Factors and Long-Term Consequences of Cisplatin-Associated Acute Kidney Injury: An Observational Cohort Study. PLoS One 2015;10(11):e0142225. PMID: 26556481
4. Crona DJ, Faso A, Nishijima TF m.fl. A Systematic Review of Strategies to Prevent Cisplatin-Induced Nephrotoxicity. Oncologist 2017;22(5):609–619. PMID: 28438887
5. Sikking C, Niggebrugge-Mentink KL, van der Sman ASE m.fl. Hydration Methods for Cisplatin Containing Chemotherapy: A Systematic Review. Oncologist 2024;29(4):e173–e186. PMID: 37995306