DASH-score til prædiktion af recidiverende VTE

Klinisk baggrund

Efter en første uprovokeret venøs tromboemboli (VTE) er recidivrisikoen høj og nærmer sig 30 % inden for fem år efter afsluttet behandling. Samtidig medfører forlænget antikoagulation en blødningsrisiko, som stiger med tiden. Beslutningen om at fortsætte eller afslutte antikoagulationen efter den initiale behandlingsperiode kræver derfor en individuel afvejning mellem recidivrisiko og blødningsrisiko. DASH-scoren er konstrueret til at kvantificere recidivrisikoen og dermed identificere de patienter, hvor risikoen er lav nok til, at seponering kan overvejes. Instrumentet bygger på variable, som er let tilgængelige i klinisk praksis, og kræver hverken avanceret billeddiagnostik eller genetik, men det forudsætter, at D-dimer måles, efter at antikoagulationen er afsluttet.

Beregning af DASH

DASH (D-dimer, Age, Sex, Hormonal therapy) beregnes som:

$$\text{DASH} = 2 \times D + A + M - 2 \times H$$

hvor:

• $D = 1$ ved afvigende D-dimer efter afsluttet antikoagulation, ellers $0$
• $A = 1$ ved alder $\le 50$ år, ellers $0$
• $M = 1$ for mand, ellers $0$
• $H = 1$ for kvinde i hormonbehandling på tidspunktet for VTE, ellers $0$

Scoren spænder fra $-2$ til $4$. Den eneste variabel, som kræver en prøve, er D-dimer, som skal måles, efter at antikoagulationen er afsluttet, sædvanligvis efter mindst tre måneders behandling.

Udledningskohorten bestod af 1818 patienter med en første uprovokeret VTE, behandlet med vitamin K-antagonist i mindst tre måneder, poolet fra syv prospektive studier [1]. Optimismekorrigerede Cox-regressionskoefficienter blev anvendt til at identificere de fire prædiktorer, og modellen blev valideret internt med bootstrap-metodik. Det modellerede endepunkt var symptomatisk recidiverende VTE efter afsluttet behandling.

Fortolkning i praksis

Den centrale fortolkning er, at en score på 1 eller derunder identificerer en patient med tilstrækkelig lav recidivrisiko til, at seponering af antikoagulationen kan overvejes. I udledningskohorten svarede det til en årlig recidivrisiko på 3,1 % (95 % KI 2,3 til 3,9), og omtrent halvdelen af alle patienter med uprovokeret VTE faldt i denne gruppe [1].

De årlige recidivrisici gælder patienter behandlet med vitamin K-antagonist. Hos patienter behandlet med direkte orale antikoagulantia (DOAK) kan D-dimer-målingen ske efter en kortere washout-periode, men valideringen af DASH i denne population er mere begrænset [3].

Validering og performance

En ekstern validering af DASH blev udført i en retrospektiv kohorte på 827 patienter med proksimal dyb venetrombose eller lungeemboli, hvoraf 100 (12,1 %) fik et dokumenteret recidiv [3]. Andelen af patienter, som blev klassificeret som lavrisiko (DASH $\le 1$), var højere end i udledningskohorten (66,3 % mod 51,6 %), hvilket tyder på, at modellen kan have tendens til at klassificere en større andel af patienterne som lavrisiko i klinisk praksis, end tilfældet var i den oprindelige kohorte. Den kumulerede recidivrisiko efter et år for DASH $\le 1$ var 3,6 %, i tråd med modellens forudsigelse. Kalibreringen, målt som hældningen mellem observeret og forventet kumulativ incidens efter to år, var 0,71 (95 % KI 0,51 til 1,45), hvilket indikerer acceptabel overensstemmelse.

Diskriminationen var dog aldersafhængig. C-statistikken var 0,72 for patienter under 65 år, men faldt til 0,54 for patienter over 65 år, altså næppe bedre end tilfældigheden [3]. Hos ældre patienter oversteg recidivrisikoen 5 % per år selv i den laveste risikogruppe, hvilket betyder, at DASH ikke pålideligt kan identificere lavrisikopatienter i denne aldersgruppe.

En post hoc-analyse af PADIS-PE-studiet, som inkluderede 371 patienter med udelukkende uprovokeret lungeemboli, viste en c-statistik på 0,60 (95 % KI 0,53 til 0,66) for DASH [4]. I denne population var det kun HERDOO2-scoren og ikke DASH, som identificerede patienter med en recidivrisiko under 3 % per år. DASH præsterede dermed dårligere i en kohorte, der udelukkende bestod af lungeembolipatienter, end i den oprindelige blandede VTE-kohorte.

En systematisk oversigt over prognostiske modeller for recidiverende VTE identificerede tre etablerede instrumenter: DASH, Vienna-prædiktionsmodellen og HERDOO2 [2]. Oversigten vurderede, at DASH og Vienna var udviklet med stærk metodologi, men at alle tre modeller bar mindst moderat risiko for bias, hovedsagelig på grund af utilstrækkelig ekstern validering på gennemgangstidspunktet. Konsistent vigtige prædiktorer i modellerne var køn, indexhændelsens lokalisation og D-dimer.

Begrænsninger

DASH gælder kun patienter med en første uprovokeret VTE. Den bør ikke anvendes ved provokeret VTE, hvor recidivrisikoen er lavere og styres af den udløsende faktor, og heller ikke ved cancerassocieret trombose, hvor andre risikomodeller og andre behandlingsanbefalinger gælder.

Modellen er udviklet på patienter behandlet med vitamin K-antagonist. D-dimer måles efter afsluttet antikoagulation, og det er usikkert, hvor godt DASH fungerer hos patienter behandlet med DOAK, hvor D-dimer kan falde hurtigere efter seponering.

Den vigtigste begrænsning er aldersafhængigheden. Hos patienter over 65 år mister DASH i praksis sin diskriminerende evne, og recidivrisikoen er høj nok selv ved den laveste score til, at seponering ikke kan anbefales med instrumentet som støtte [3]. Det er særligt problematisk, fordi alder i sig selv er en risikofaktor for recidiv, mens DASH kun tildeler point for lav alder ($\le 50$ år) og mangler en komponent, som vægter høj alder.

Et praktisk problem er desuden, at DASH kræver, at antikoagulationen seponeres, før D-dimer måles. Det betyder, at beslutningen om seponering i praksis allerede er truffet, når instrumentet kan anvendes fuldt ud, hvilket gør DASH mere til et verifikationsinstrument end til en egentlig beslutningsstøtte. Modellen kan derfor ikke erstatte en klinisk vurdering, hvor patientens præferencer, blødningsrisiko og komorbiditet vejes ind.

Kilder

1. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M m.fl. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost. 2012;10(6):1019-25. PMID: 22489957
2. Ensor J, Riley RD, Moore D m.fl. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open. 2016;6(5):e011190. PMID: 27154483
3. Tosetto A, Testa S, Martinelli I m.fl. External validation of the DASH prediction rule: a retrospective cohort study. J Thromb Haemost. 2017;15(10):1963-1970. PMID: 28762665
4. Raj L, Presles E, Le Mao R m.fl. Evaluation of venous thromboembolism recurrence scores in an unprovoked pulmonary embolism population: a post-hoc analysis of the PADIS-PE trial. Am J Med. 2020;133(8):e406-e421. PMID: 32333853