HERDOO2-reglen for seponering af antikoagulantia ved uprovokeret VTE

Klinisk baggrund

Beslutningen om, hvor længe antikoagulansbehandlingen skal fortsætte efter en første uprovokeret venøs tromboemboli (VTE), er en af de vanskeligste afvejninger inden for trombosemedicin. Recidivrisikoen efter afsluttet behandling er betydelig: op mod 10 % i det første år og cirka 30 % efter otte år [1]. Samtidig reducerer fortsat antikoagulation recidivrisikoen med 80 til 90 %, men til en pris af en årlig risiko for større blødning på cirka 1,3 % hos patienter, som allerede har gennemført den initiale behandling uden blødningskomplikationer [1]. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) har foreslået, at det er sikkert at seponere antikoagulansbehandlingen, hvis recidivrisikoen er under 5 % i det første år med en øvre konfidensgrænse på højst 8 % [1].

HERDOO2-reglen blev udviklet for at identificere den undergruppe af patienter, hvor recidivrisikoen er lav nok til, at seponering er forsvarlig. Et centralt fund i udledningsarbejdet var, at der ikke kunne identificeres nogen undergruppe af mænd som lavrisikopatienter, hvorfor reglen blev begrænset til kvinder [1].

Beregning af HERDOO2-reglen

Reglen består af fire dikotome variable, hver 1 point værd:

$$\text{HERDOO2} = \text{Posttrombotiske tegn} + \text{D-dimer} + \text{BMI} + \text{Alder}$$

hvor:

• Posttrombotiske tegn: hyperpigmentering, ødem eller rødme i et af benene (Ja = 1, Nej = 0)
• D-dimer: $\geq 250,\mu\text{g/L}$ målt under igangværende antikoagulansbehandling (Ja = 1, Nej = 0)
• BMI: $\geq 30,\text{kg/m}^2$ (Ja = 1, Nej = 0)
• Alder: $\geq 65$ år (Ja = 1, Nej = 0)

0 til 1 point klassificerer patienten som lav risiko; 2 point eller derover klassificerer som høj risiko.

Udledningen skete inden for REVERSE I-studiet og blev valideret prospektivt i REVERSE II, et multinationalt kohortestudie på 44 sekundær- og tertiærcentre i syv lande [1]. I alt blev 2.785 deltagere med en første uprovokeret VTE (proksimal dyb venetrombose eller lungeemboli), som havde gennemført 5 til 12 måneders antikoagulansbehandling, inkluderet. Af disse var 1.213 kvinder, hvoraf 631 (51,3 %) blev klassificeret som lavrisiko efter HERDOO2. Index-VTE blev defineret som uprovokeret i fravær af større provokerende faktorer (benfraktur, gips, immobilisering >3 dage, større kirurgi inden for 3 måneder, malignitet inden for 5 år). VTE associeret med svage risikofaktorer som rejser, østrogen eller mindre kirurgi blev regnet som uprovokeret [1].

D-dimer blev målt med VIDAS-assay (bioMérieux) ved tærsklen 250 µg/L, hvilket er halvdelen af den sædvanlige diagnostiske udelukkelsesgrænse. Prøvetagningen skete under igangværende antikoagulation: for vitamin K-antagonister på et vilkårligt tidspunkt, for direkte oral antikoagulation (DOAK) ved maksimal effekt (dabigatran 4 til 8 timer, apixaban/rivaroxaban/edoxaban 2 til 6 timer efter dosis) [1].

Fortolkning i praksis

I REVERSE II opfyldte lavrisikogruppen ISTH-kriteriet: recidivrisikoen var 3,0 % per patientår med en øvre konfidensgrænse på 4,8 %, klart under tærsklen på 5 % [1]. Blandt højrisikopatienter, som alligevel seponerede behandlingen, var recidivrisikoen 8,1 % per patientår sammenlignet med 1,6 % blandt dem, som fortsatte antikoagulationen [1].

Det er vigtigt at bemærke, at reglen er en afvejningsregel og ikke en absolut regel. Beslutningen skal træffes i dialog med patienten under hensyntagen til blødningsrisiko, patientpræferencer og praktiske forhold som efterlevelse.

Validering og performance

REVERSE II udgør den eneste prospektive validering af HERDOO2 og er samtidig det studie, som ligger til grund for reglens kliniske anvendelse [1]. Studiet var designet som et kohortehåndteringsstudie: lavrisikokvinder seponerede antikoagulationen efter protokollen, mens håndteringen af højrisikopatienter og mænd blev overladt til de kliniske behandlere. Alle recidiver blev adjudiceret uafhængigt og blindet af to læger [1].

To systematiske oversigter har gennemgået prognostiske modeller for VTE-recidiv. Ensor m.fl. (2016) identificerede tre modeller (HERDOO2, Vienna prediction model og DASH) og fandt, at HERDOO2 havde flere metodologiske mangler i udledningen, og at samtlige modeller blev vurderet at have mindst moderat risiko for bias og at have behov for uafhængig ekstern validering [2]. De Winter m.fl. (2021) fandt, at modeller for VTE-recidiv generelt præsterede svagt til moderat i eksterne valideringer med en c-statistik mellem 0,39 og 0,66 (ét studie rapporterede 0,83), og at samtlige studier på nær tre blev vurderet at have høj risiko for bias. Oversigten bemærkede dog, at impactstudier tyder på, at HERDOO2 og Vienna-modellen kan identificere lavrisikopatienter, men konklusionen var, at resultaterne ikke understøtter rutinemæssig anvendelse i klinisk praksis til at afveje recidivrisiko mod blødningsrisiko [3].

Et kritisk implementeringsspørgsmål vedrører D-dimer-assayet. Rodger m.fl. (2018) afprøvede fire alternative kommercielle assays (Innovance, HemosIL, Tina-quant og Liatest) over for VIDAS ved tilsvarende tærskelværdier. Overensstemmelsen var dårlig for samtlige med kappaværdier mellem 0,30 og 0,38, og konklusionen blev, at disse assays ikke bør anvendes i HERDOO2-reglen på grund af uacceptabel fejlklassifikation af kvinder i høj- henholdsvis lavrisikogruppen [4]. Det betyder, at reglen i praksis er bundet til en bestemt D-dimer-metode.

Begrænsninger

HERDOO2 gælder kun kvinder med en første uprovokeret VTE. Mænd har højere recidivrisiko, og der kunne ikke identificeres nogen lavrisikoundergruppe; de håndteres derfor som højrisikopatienter uanset score [1].

Reglen gælder ikke efter provokeret VTE eller ved en vedvarende større risikofaktor. Følgende patienter var ekskluderet i REVERSE II, og reglen bør ikke anvendes på dem: patienter med malignitet, kendt højrisikotrombofili (protein S-, protein C- eller antitrombinmangel, antifosfolipidsyndrom, homozygot faktor V Leiden eller protrombingenmutation), mekanisk hjerteklap, atrieflimren, vena cava-filter, graviditetsassocieret VTE samt patienter med planlagt østrogenbehandling [1].

Manglen på uafhængig ekstern validering er en vigtig begrænsning. REVERSE II blev gennemført af den samme forskergruppe, som udledte reglen, og ingen anden forskergruppe har prospektivt valideret HERDOO2 i en separat kohorte. De systematiske oversigter peger på, at dette udgør en metodologisk svaghed [2, 3].

Afhængigheden af D-dimer er en praktisk flaskehals. Da kun VIDAS-assayet ved 250 µg/L er valideret, og andre assays har vist dårlig overensstemmelse [4], kan reglen ikke anvendes på laboratorier, som bruger andre metoder, uden at risikere fejlklassifikation. Det begrænser udbredelsen, særligt uden for de større hospitaler.

Endelig bygger reglen på en enkelt D-dimer-måling under igangværende antikoagulation. Har patienten allerede seponeret behandlingen på vurderingstidspunktet, kan D-dimer ikke fortolkes efter reglen, da tærsklen er valideret for prøvetagning under aktiv antikoagulation.

Kilder

1. Rodger MA, Le Gal G, Anderson DR m.fl. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study. BMJ 2017;356:j1065. PMID: 28314711
2. Ensor J, Riley RD, Moore D m.fl. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open 2016;6:e011190. PMID: 27154483
3. de Winter MA, van Es N, Büller HR m.fl. Prediction models for recurrence and bleeding in patients with venous thromboembolism: A systematic review and critical appraisal. Thromb Res 2021;199:85-96. PMID: 33485094
4. Rodger MA, Le Gal G, Langlois NJ m.fl. "HERDOO2" clinical decision rule to guide duration of anticoagulation in women with unprovoked venous thromboembolism. Can I use any d-Dimer? Thromb Res 2018;169:82-86. PMID: 30031290