HFA-ICOS-baselinevurdering inden for kardioonkologi for HER2-rettet behandling

Klinisk baggrund

HER2-rettet behandling, i særdeleshed trastuzumab, er hjørnestenen i den adjuverende og palliative behandling af HER2-positiv brystkræft og HER2-positiv ventrikelkræft. Behandlingen er effektiv, men medfører en velkendt risiko for venstre ventrikeldysfunktion og hjertesvigt med en incidens af klinisk relevant kardiotoksicitet på cirka 5 til 17 procent afhængigt af definition, behandlingsregime og opfølgningstid [4]. Risikoen forstærkes markant af samtidig eller tidligere antracyklineksponering, strålebehandling mod venstre thoraxhalvdel samt af eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer.

Beslutningen om at starte HER2-rettet behandling er sjældent vanskelig ud fra en onkologisk betragtning, men spørgsmålet om, hvor intensivt hjertefunktionen skal overvåges, og om patienten bør henvises til kardio-onkologi før opstart, kræver en struktureret risikovurdering. HFA-ICOS-baselinevurderingen inden for kardio-onkologi for HER2-rettet behandling blev udviklet for at dække dette behov: at give onkologer og kardiologer et fælles, standardiseret værktøj til at klassificere patientens kardiovaskulære risiko, før behandlingen påbegyndes, og dermed vejlede overvågningsstrategien [1].

Beregning af HFA-ICOS-baselinevurderingen inden for kardio-onkologi

Instrumentet er et konsensusbaseret risikostratificeringsskema, udarbejdet af Cardio-Oncology Study Group under Heart Failure Association i ESC i samarbejde med International Cardio-Oncology Society [1]. Det blev publiceret i 2020 som et position statement og omfatter syv klasser af kardiotoksiske kræftbehandlinger, hvoraf HER2-rettet behandling er én. Til forskel fra en statistisk udledt risikomodel bygger pointgivningen på ekspertkonsensus og en struktureret gennemgang af den eksisterende evidens for hver risikofaktors bidrag til kardiovaskulær toksicitet.

Vurderingen sker på tre niveauer:

Meget høj risiko. Følgende kriterier er binære og klassificerer patienten som meget høj risiko uanset den øvrige score:

• Eksisterende hjertesvigt eller kardiomyopati
• Tidligere trastuzumabrelateret kardiotoksicitet
• Tidligere myokardieinfarkt eller koronar bypass
• Stabil angina
• Udtalt klapsygdom
• LVEF under 50 procent ved baseline
• Alder 80 år eller derover

Høj risiko. Følgende kriterier er binære og klassificerer patienten som høj risiko, forudsat at der ikke foreligger et kriterium for meget høj risiko:

• Grænseværdi-LVEF 50 til 54 procent
• Arytmi
• Forhøjet troponin ved baseline
• Forhøjet BNP eller NT-proBNP ved baseline
• Alder 65 til 79 år
• Tidligere (fjern) antracyklineksponering
• Tidligere strålebehandling mod venstre thoraxhalvdel eller mediastinum

Mellemrisikoscore. Følgende faktorer pointgives med 1 point hver:

• Hypertension
• Diabetes mellitus
• Kronisk nyresygdom
• Antracyklin givet kort tid før opstart af HER2-rettet behandling
• Aktuel ryger eller betydelig rygeanamnese
• Adipositas (BMI over 30 kg/m²)

Den samlede risikoklassifikation beregnes som:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Meget høj} & \text{hvis et kriterium for meget høj risiko foreligger} \ \text{Høj} & \text{hvis et kriterium for høj risiko foreligger, eller mellemrisikoscoren} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis mellemrisikoscoren er 2 til 4} \ \text{Lav} & \text{hvis mellemrisikoscoren er 0 eller 1} \end{cases}$$

Et enkelt kriterium for meget høj risiko tilsidesætter al anden pointgivning. På samme måde tilsidesætter et kriterium for høj risiko klassifikationen efter mellemrisikoscoren. Mellemrisikoscoren bliver kun afgørende, når der ikke foreligger binære kriterier for høj eller meget høj risiko.

Fortolkning i praksis

Risikokategorien afgør ikke, om der skal gives HER2-rettet behandling, men hvordan patienten skal overvåges, og om en kardio-onkologisk henvisning er berettiget. ESC's kardio-onkologiske retningslinjer fra 2022 giver en klasse I-anbefaling af baselinevurdering med HFA-ICOS forud for kardiotoksisk kræftbehandling [5].

En patient, som ved baseline har en LVEF under 50 procent, havner automatisk i meget høj risiko. Det betyder ikke, at trastuzumab er kontraindiceret, men det kræver, at en kardiolog inddrages før opstart, og at der foreligger en plan for eventuel hjertesvigtsbehandling og intensiveret overvågning [1, 5].

Validering og performance

HFA-ICOS er et konsensusbaseret instrument og har ingen udledningskohorte i traditionel forstand. Validiteten bygger derfor på ekstern validering i uafhængige kohorter.

Den hidtil største validering vedrører antracykliner og ikke HER2-rettet behandling. Rivero-Santana m.fl. validerede HFA-ICOS-scoren i CARDIOTOX-registret med 1.066 patienter, som var behandlet med antracyklin [2]. Det primære effektmål var symptomatisk eller moderat til svær asymptomatisk kræftbehandlingsrelateret hjertedysfunktion (CTRCD). AUC for prædiktion af dette udfald efter 12 måneder var 0,78 (95 procent CI 0,70 til 0,82) med en Uno's C-statistik på 0,78 (95 procent CI 0,71 til 0,84). Kalibreringen var god med en Brier score på 0,04. Patienter i meget høj risiko havde en HR på 28,74 (95 procent CI 9,33 til 88,5) for CTRCD sammenlignet med lavrisikopatienter.

For BCR-ABL-hæmmere (nilotinib) viste Fernando m.fl. i en kohorte på 229 patienter, at HFA-ICOS diskriminerede godt mellem risikokategorierne: kardiovaskulære hændelser indtraf hos 11,2 procent i lav risiko, 28,2 procent i moderat risiko og 32,4 procent i høj/meget høj risiko [3]. HR for høj/meget høj risiko sammenlignet med lav var 3,57 (95 procent CI 1,77 til 7,20).

Den specifikke validering af HER2-profilen er mere begrænset. En gennemgang fra 2025 konstaterer, at der er udført validering for antracykliner, HER2-rettede behandlinger og BCR-ABL-hæmmere, men at de publicerede data specifikt for HER2 er sparsomme [6]. Et kinesisk retrospektivt kohortestudie med 600 patienter med HER2-positiv brystkræft behandlet med trastuzumab bekræfter dog de risikofaktorer, HFA-ICOS bygger på: alder over 60 år, forhøjet NT-proBNP ved baseline, antracyklinbehandling og strålebehandling mod thorax var uafhængige prædiktorer for kardiotoksicitet med en incidens på 16,7 procent under en medianopfølgning på 3,6 år [4].

Sammenfattende understøttes instrumentets overordnede struktur af eksterne data, men den direkte evidens for HER2-profilens prædiktive performance (c-statistik, kalibrering) er svagere end for antracyklinprofilen.

Begrænsninger

Instrumentet er udarbejdet til patienter, som skal starte HER2-rettet behandling, og forudsætter, at der er foretaget en baselineudredning med ekkokardiografi, EKG og biomarkører (troponin, BNP/NT-proBNP). Uden disse data kan flere af de binære højrisikokriterier ikke vurderes, og scoren bliver meningsløs.

Scoren er beregnet til at vejlede overvågningsintensiteten og henvisningsvejene, ikke til at begrunde, at man undlader en effektiv kræftbehandling. En patient med høj eller meget høj risiko bør drøftes multidisciplinært, men beslutningen om at ændre eller udskyde kræftbehandlingen ligger hos den behandlende onkolog i samråd med en kardiolog [1, 5].

Instrumentet opfanger ikke den dynamiske risiko. En patient, som ved baseline klassificeres som lav risiko, kan udvikle subklinisk hjertedysfunktion tidligt i behandlingen, og baselinescoren erstatter ikke den løbende overvågning med ekkokardiografi og biomarkører. Global longitudinal strain (LVGLS) indgår ikke i pointgivningen, men data viser, at et relativt fald i LVGLS på over 15 procent fra baseline er en stærk tidlig markør for kommende kardiotoksicitet og er LVEF som enkeltmål overlegen [4].

Konsensusbaserede instrumenter har en iboende svaghed: vægtene er ikke statistisk udledt. At alderen 65 til 79 år automatisk giver høj risiko, kan overstratificere patienter, som i øvrigt er kardiovaskulært raske, særligt i populationer hvor HER2-positiv brystkræft rammer yngre kvinder. Omvendt kan en patient med flere mellemrisikofaktorer, som tilsammen giver 4 point, blive klassificeret som moderat risiko trods en samlet risikoprofil, som klinisk kan berettige tættere overvågning.

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273-284. PMID: 39106857
3. Fernando F, Andres MS, Claudiani S, m.fl. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardio-oncology. 2024;10:45. PMID: 39010172
4. Xia M, Ding S, Wang X, m.fl. Comprehensive risk profiling and long-term cardiovascular toxicity in HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab. Front Oncol. 2025;15:480898. PMID: 41404068
5. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568
6. Tong J, Senechal I, Ramalingam S, m.fl. Risk Assessment Prior to Cardiotoxic Anticancer Therapies in 7 Steps. Br J Hosp Med. 2025;86(1):1-21. PMID: 39862029