HFA-ICOS-baselinevurdering inden for kardioonkologi for antracyklinkemoterapi

Klinisk baggrund

Antracykliner er en hjørnesten i behandlingen af hæmatologiske maligniteter og solide tumorer, men den dosisafhængige kardiotoksicitet er fortsat et af de hyppigste dosisbegrænsende problemer. Mekanismen er først og fremmest oxidativ skade på kardiomyocytterne via jernmedieret lipidperoxidation, hvilket kan føre til progredierende venstre ventrikeldysfunktion og hjertesvigt, undertiden først år efter afsluttet behandling [1].

Den beslutning, instrumentet understøtter, er ikke, om der skal gives antracyklin, men hvor intensivt hjertefunktionen skal overvåges under og efter behandlingen, og om patienten bør henvises til kardio-onkologi før opstart. Uden en struktureret risikovurdering har overvågningen tendens til enten at blive for løs hos patienter, som reelt har høj risiko, eller unødigt ressourcekrævende hos patienter med lav risiko. HFA-ICOS-baselinevurderingen inden for kardio-onkologi blev netop udviklet for at standardisere denne vurdering og gøre den gennemførlig i den onkologiske hverdag og ikke kun på specialklinikker [1].

Beregning af HFA-ICOS-baselinevurderingen inden for kardio-onkologi

Instrumentet blev publiceret i 2020 som et position statement fra Cardio-Oncology Study Group under Heart Failure Association (HFA) i European Society of Cardiology i samarbejde med International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. Det er ikke en statistisk udledt risikomodel fra en defineret kohorte, men et ekspertkonsensusbaseret værktøj udarbejdet på en workshop med efterfølgende gennemgang af godt 50 medforfattere. Det præsenteres som en struktureret proforma for syv klasser af kardiotoksisk kræftbehandling; den variant, der omtales her, gælder antracyklinkemoterapi.

Vurderingen er hierarkisk og bygger på tre niveauer af risikofaktorer:

Kriterier for meget høj risiko (et enkelt kriterium klassificerer patienten som meget høj risiko uanset den øvrige score):

• Eksisterende hjertesvigt eller kardiomyopati
• Udtalt klapsygdom
• Tidligere myokardieinfarkt eller koronar revaskularisering
• Stabil angina
• Venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF) <50 % ved baseline
• Alder ≥80 år
• Tidligere antracyklineksponering
• Tidligere strålebehandling mod venstre thoraxhalvdel eller mediastinum

Kriterier for høj risiko (et enkelt kriterium klassificerer patienten som høj risiko, hvis der ikke foreligger noget kriterium for meget høj risiko):

• Grænseværdi-LVEF 50–54 %
• Alder 65–79 år

Disse to faktorer indgår også i mellemrisikoscoren med vægten 2.

Mellemrisikofaktorer, som pointgives og summeres:

Den samlede mellemrisikoscore betegnes $P_{\text{mellem}}$, og klassifikationen følger denne logik:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Meget høj} & \text{hvis et kriterium for meget høj risiko foreligger} \ \text{Høj} & \text{hvis et kriterium for høj risiko foreligger eller } P_{\text{mellem}} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis } 2 \leq P_{\text{mellem}} \leq 4 \ \text{Lav} & \text{hvis } P_{\text{mellem}} \leq 1 \end{cases}$$

Et enkelt kriterium for meget høj risiko tilsidesætter al anden pointgivning. Det afspejler, at disse tilstande i sig selv udgør en kardiologisk problemstilling, hvor antracyklineksponering kan forværre en i forvejen ustabil situation, og hvor beslutningen om kræftbehandlingen skal træffes i en multidisciplinær drøftelse mellem onkolog og kardiolog [1].

Fortolkning i praksis

Risikokategorien afgør overvågningsintensiteten og henvisningsvejen, ikke om kræftbehandlingen skal gives. ESC's retningslinjer for kardio-onkologi fra 2022 bygger videre på HFA-ICOS-rammen og anbefaler, at baselinevurderingen udføres før opstart af kardiotoksisk behandling hos alle patienter [3].

I det oprindelige position statement understreges det, at beslutningen om at undlade en effektiv kræftbehandling kun bør træffes ved høj eller meget høj risiko og efter en multidisciplinær drøftelse, hvor patienten informeres og deltager [1]. ESC's kvalitetsindikatorer for kardio-onkologi fremhæver desuden, at patientens inddragelse i beslutningen er en kvalitetsmarkør [2].

Validering og performance

Da instrumentet er konsensusbaseret og ikke statistisk udledt, har den eksterne validering været særligt vigtig. Det hidtil største valideringsstudie er en analyse af CARDIOTOX-registret (NCT02039622) publiceret i 2025 af Rivero-Santana m.fl. [4]. Studiet omfattede 1066 patienter behandlet med antracyklin, gennemsnitsalder 54 år, 82 % kvinder, 25 % ≥65 år. Medianopfølgningen var 55 måneder.

Fordelingen efter HFA-ICOS blev: lav risiko 54 %, moderat 31 %, høj 14 %, meget høj 1 %. Det primære effektmål var symptomatisk eller moderat til svær asymptomatisk kræftbehandlingsrelateret hjertedysfunktion (CTRCD). Incidensen steg trinvist med risikokategorien, og for meget høj risiko var hazard ratio 28,7 (95 % CI 9,3–88,5) sammenlignet med lav risiko. For mortalitet af alle årsager var hazard ratio 7,4 (95 % CI 3,2–17,2) i den samme sammenligning.

Diskriminationen for at forudsige symptomatisk eller moderat til svær asymptomatisk CTRCD efter 12 måneder var AUC 0,78 (95 % CI 0,70–0,82) og Unos C-statistik 0,78 (95 % CI 0,71–0,84). Kalibreringen var god med en Brier score på 0,04 (95 % CI 0,03–0,05) [4].

Et mindre prospektivt multicenterstudie fra Italien, Di Lisi m.fl., inkluderede 109 brystkræftpatienter behandlet med antracyklin med eller uden trastuzumab [5]. Fordelingen var 61 patienter med lav, 37 med moderat, 9 med høj og 2 med meget høj risiko. CTRCD-incidensen var 100 % i gruppen med meget høj risiko, 55 % i den høje, 29 % i den moderate og 13 % i den lave. Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant for høj ($p = 0{,}006$) og meget høj risiko ($p < 0{,}0001$). Studiet bekræfter dermed instrumentets evne til at adskille risikogrupper, men kohorten er lille, særligt i de højere risikokategorier.

Sammenfattende viser den tilgængelige valideringslitteratur, at HFA-ICOS fungerer godt til at identificere patienter med forhøjet risiko, med god diskrimination og kalibrering i det største studie. Den meget lille andel af patienter i gruppen med meget høj risiko (under 1 % i CARDIOTOX) gør dog estimaterne for netop den kategori usikre trods de høje hazard ratioer.

Begrænsninger

Instrumentet er udarbejdet ved ekspertkonsensus og ikke ved statistisk modellering på en kohorte. Pointgivningen af de enkelte faktorer (1 eller 2 point) og tærskelværdien ≥5 for høj risiko via mellemrisikoscoren er ikke optimeret mod udfaldsdata, men bygger på en ekspertvurdering af den relative betydning. Det er en vigtig forskel fra statistisk udledte risikomodeller og bør fremhæves ved sammenligning med andre instrumenter.

Følgende patientgrupper er ikke omfattet eller kun med stor usikkerhed:

• Pædiatriske patienter: Instrumentet er valideret på voksne. Børn har en anden risikoprofil og en anden langtidskardiotoksicitet.
• Patienter, som samtidig får andre kardiotoksiske lægemidler: HFA-ICOS har separate proformaer for HER2-rettede behandlinger, VEGF-hæmmere og andre klasser. Kombinationsbehandling, særligt antracyklin efterfulgt af trastuzumab, medfører en kumulativ risiko, som ikke opfanges fuldt ud af antracyklinproformaen alene.
• Patienter med tidligere hjertetransplantation eller mekanisk kredsløbsstøtte: disse tilfælde er ikke repræsenteret i grundlaget.

Instrumentet gælder desuden specifikt antracyklinkemoterapi. For andre behandlingsmodaliteter, såsom immuncheckpointhæmmere eller CAR-T-celleterapi, mangler der evidens for, hvilke parametre der forudsiger risikoen, og HFA-ICOS bør ikke anvendes til disse [1].

En hyppig fejl er at fortolke en lav risikoscore som en beslutning om at undlade opfølgende ekkokardiografi. Også lavrisikopatienter kan udvikle kardiotoksicitet, og baselineundersøgelsen har desuden værdi som reference til fremtidig sammenligning, hvis der opstår symptomer.

Anvendelse i klinisk praksis

Den kardio-onkologiske praksis er under opbygning, og adgangen til strukturerede kardio-onkologiske enheder varierer mellem hospitalerne. ESC's retningslinjer fra 2022 [3] og HFA-ICOS-rammen er dog begyndt at blive implementeret på de større onkologiske centre. I mangel af nationale retningslinjer, som afviger fra ESC's, anbefales det, at instrumentet anvendes i overensstemmelse med ESC's retningslinjer med lokale tilpasninger af henvisningsveje og overvågningsfrekvens afhængigt af ressourcerne.

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945–1960. PMID: 32463967
2. Lee GA, Aktaa S, Baker E, m.fl. European Society of Cardiology quality indicators for the prevention and management of cancer therapy-related cardiovascular toxicity in cancer treatment. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2022;9(1):1–12. PMID: 36316010
3. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229–4361. PMID: 36017568
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273–284. PMID: 39106857
5. Di Lisi D, Madaudo C, Faro DC, m.fl. The added value of the HFA/ICOS score in the prediction of chemotherapy-related cardiac dysfunction in breast cancer. J Cardiovasc Med. 2024;25(3):218–224. PMID: 38305134