HFA-ICOS-baselinevurdering inden for kardioonkologi for myelomatosebehandlinger

Klinisk baggrund

Proteasomhæmmere og immunmodulerende lægemidler udgør rygraden i moderne myelomatosebehandling, men begge lægemiddelklasser medfører en betydelig risiko for kardiovaskulære komplikationer: hjertesvigt, arytmi, tromboemboli og iskæmiske hændelser. Carfilzomib har en særligt ugunstig sikkerhedsprofil med en højere frekvens af kardiotoksicitet end bortezomib [2]. Samtidig er myelomatosepatienter ofte ældre med udtalt komorbiditet i form af kardiovaskulær sygdom, nyresvigt og amyloidose, hvilket gør den individuelle risikovurdering kompleks før behandlingsstart.

HFA-ICOS-baselinevurderingen inden for kardio-onkologi for myelomatosebehandlinger blev udviklet for at dække et konkret behov: manglen på et standardiseret værktøj til kardiovaskulær risikostratificering før opstart af kardiotoksisk kræftbehandling [1]. Instrumentet er ikke tænkt til at afgøre, om kræftbehandlingen skal gives, men til at vejlede, hvor intensivt hjertefunktionen bør overvåges under behandlingen, og om en henvisning til kardio-onkologi er berettiget. ESC's kardio-onkologiske retningslinjer fra 2022 har integreret skemaet i deres anbefalinger om baselinevurdering [4].

Beregning af HFA-ICOS-baselinevurderingen inden for kardio-onkologi

Instrumentet er en hierarkisk risikoklassifikation og ikke en summeret pointskala i traditionel forstand. Risikofaktorerne inddeles i tre niveauer: meget høj risiko, høj risiko og mellemrisiko. Mellemrisikofaktorerne vægtes med 1 eller 2 point efter specifikation. Den overordnede risikokategori bestemmes efter følgende algoritme:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Meget høj} & \text{hvis et kriterium for meget høj risiko foreligger} \ \text{Høj} & \text{hvis et kriterium for høj risiko foreligger, eller mellemrisikoscoren} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis mellemrisikoscoren} = 2\text{--}4 \ \text{Lav} & \text{hvis mellemrisikoscoren} = 0 \text{ eller } 1 \end{cases}$$

Meget høj risiko (et enkelt kriterium klassificerer patienten som meget høj risiko uanset de øvrige forhold):

• Eksisterende hjertesvigt eller kardiomyopati
• Tidligere proteasomhæmmerrelateret kardiotoksicitet
• Venetrombose (DVT eller lungeemboli)
• Kardiel amyloidose
• Arteriel karsygdom (iskæmisk hjertesygdom, tidligere PCI/CABG, stabil angina, TCI, apopleksi eller perifer arteriesygdom)
• Tidligere kardiovaskulær toksicitet af immunmodulerende lægemidler

Høj risiko (et kriterium klassificerer patienten som høj risiko, hvis der ikke foreligger et kriterium for meget høj risiko):

• LVEF <50 % ved baseline
• Forhøjet BNP eller NT-proBNP ved baseline
• Alder ≥75 år
• Tidligere antracyklineksponering

Mellemrisikofaktorer (vægtet med 1 eller 2 point; summen afgør, om patienten havner i lav, moderat eller høj risiko, når der ikke foreligger et kriterium for meget høj eller høj risiko):

Skemaet blev ikke udledt af en prospektiv kohorte med statistisk modellering, men udarbejdet gennem en ekspertkonsensusproces på en workshop arrangeret af Cardio-Oncology Study Group under Heart Failure Association (HFA) i ESC i samarbejde med International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. Risikofaktorerne blev udvalgt ud fra den tilgængelige evidens for, at hver parameter bidrager til den fremtidige kardiovaskulære risiko og dermed berettiger inklusion. Skemaet vedrører patienter, som skal behandles med proteasomhæmmere (bortezomib, carfilzomib) eller immunmodulerende lægemidler (thalidomid, lenalidomid, pomalidomid) ved myelomatose eller primær amyloidose.

Fortolkning i praksis

Risikokategorien oversættes til konkret håndtering efter skemaets design [1, 4]:

Et centralt budskab i grunddokumentet er, at identifikation af høj eller meget høj risiko ikke må føre til, at en effektiv kræftbehandling undlades, men til at den kardiovaskulære risiko optimeres, og overvågningen intensiveres [1]. Beslutningen om at skifte til et mindre kardiotoksisk alternativ skal først træffes efter en multidisciplinær drøftelse mellem hæmatolog og kardiolog, hvor behandlingseffekten afvejes mod sikkerheden.

Validering og performance

Da skemaet bygger på ekspertkonsensus og ikke på en udledt kohorte, findes der ingen oprindelig diskriminerende evne og kalibrering at sammenligne med. Der er dog publiceret to eksterne valideringsstudier.

Ho et al. (2026) evaluerede skemaet i en retrospektiv kohorte med 419 myelomatosepatienter (gennemsnitsalder 68 år, 52,5 % mænd) behandlet med proteasomhæmmere eller immunmodulerende lægemidler i Hongkong fra 2012 til 2023 [3]. Patienterne blev klassificeret som lav risiko (n=184), moderat risiko (n=150) og samlet høj/meget høj risiko (n=85). Under en medianopfølgning på 35 måneder var den 3-årige kumulative incidens af indlæggelse for hjertesvigt 4,3 % i lavrisikogruppen, 11,1 % i den moderate risikogruppe og 28,3 % i høj/meget høj risikogruppe (log rank p < 0,001). C-statistikken for skemaet var 0,706 (95 % KI 0,63 til 0,78). I en multivariabel Fine-Gray-model var tidligere hjertesvigt (SHR 3,96), atrieflimren (SHR 2,30) og kronisk nyresygdom (SHR 4,34) de stærkeste enkeltprædiktorer. Sammenlignet med lav risiko havde den moderate risikogruppe en SHR på 2,29 og høj/meget høj risikogruppe en SHR på 6,39 for indlæggelse for hjertesvigt.

Pons-Fuster et al. (2026) validerede skemaet i en mindre retrospektiv kohorte fra ét center med 98 patienter med myelomatose eller primær amyloidose behandlet med proteasomhæmmere i Spanien fra 2019 til 2024 [2]. Kardiovaskulære hændelser forekom hos 22,5 %. Det oprindelige HFA-ICOS-skema havde en moderat diskriminerende evne med en AUC på 0,66 og en sensitivitet på kun 50 % samt hyppig overklassificering af risikoen. Eksponering for carfilzomib (HR 4,68, 95 % KI 1,47 til 14,90) og forhøjet NT-proBNP før serie 2 (>300 pg/mL; HR 3,13, 95 % KI 1,10 til 8,93) var uafhængige prædiktorer. En eksplorativt modificeret model, som inkluderede disse parametre og justerede aldersgrænsen til ≥65 år, forbedrede den diskriminerende evne til en AUC på 0,72 og sensitiviteten til 90,9 %, men denne model er hypotesegenererende og kræver ekstern validering.

Sammenfattende viser den største kohorte [3], at skemaet har en acceptabel overordnet evne til at stratificere risikoen (c-statistik cirka 0,71) med en tydelig gradering af udfaldene hen over risikokategorierne. Den mindre kohorte [2] peger på, at sensitiviteten kan være begrænset, og at overklassificering af risikoen er et problem, særligt ved lette NT-proBNP-forhøjelser, som er hyppige hos myelomatosepatienter med nyresvigt eller høj alder.

Begrænsninger

Skemaet gælder udelukkende patienter, som skal behandles med proteasomhæmmere eller immunmodulerende lægemidler ved myelomatose eller beslægtede plasmacellesygdomme. Det må ikke anvendes til andre kræftbehandlinger; HFA-ICOS har separate skemaer for antracykliner, HER2-rettede behandlinger, VEGF-hæmmere, kinasehæmmere ved CML, RAF/MEK-hæmmere og androgen deprivationsterapi [1].

Instrumentet er konsensusbaseret og ikke statistisk udledt, hvilket betyder, at pointgivningen og vægtene hviler på ekspertvurdering snarere end på empirisk udledte odds ratioer. Det medfører en risiko for både over- og underklassificering, hvilket den eksterne validering også har vist [2].

Nogle specifikke faldgruber:

• NT-proBNP ved baseline er en topointsfaktor i mellemrisikoscoren og en risikofaktor for høj risiko, hvis den er udtalt forhøjet, men lette forhøjelser er hyppige ved myelomatose på grund af nyresvigt, alder og amyloidose, hvilket kan føre til overklassificering af risikoen [2]. Pons-Fuster et al. fandt, at en højere tærskelværdi (>300 pg/mL) og måling før serie 2 forudsagde kardiovaskulære hændelser bedre end baselineværdien [2].
• Kardiel amyloidose klassificerer patienten som meget høj risiko, men amyloidosen kan være subklinisk og kræver en specifik udredning (CMR, knoglemarvsbiopsi, SAP-skintigrafi) for at blive bekræftet. Mistænkt, men ikke bekræftet amyloidose bør håndteres med forsigtighed.
• Carfilzomib er ikke en selvstændig variabel i skemaet, selv om stoffet har en betydeligt højere risiko for kardiotoksicitet end bortezomib [2]. Skemaet behandler alle proteasomhæmmere ens, hvilket kan undervurdere risikoen for patienter, som skal have carfilzomib.
• Tidligere antracyklineksponering er en risikofaktor for høj risiko, men skemaet tager ikke højde for den kumulative dosis, som er afgørende for den reelle risiko.
• Skemaet er beregnet til baselinevurdering og opfanger ikke de dynamiske ændringer under behandlingen. En patient, som ved baseline klassificeres som lav risiko, kan udvikle kardiotoksicitet under behandlingen og bør revurderes ved nye symptomer eller ændringer i biomarkørerne.

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Pons-Fuster E, Riquelme-Perez A, Shumbar V, m.fl. Validation and Exploratory Refinement of the HFA-ICOS Score for Cardiovascular Risk in Proteasome Inhibitor-Treated Multiple Myeloma: Single-Center Retrospective Study. Cancers. 2026;18(12):1924. PMID: 42352458
3. Ho MH, Leung C, Leung CY, m.fl. The clinical utility of the HFA-ICOS risk proforma for predicting heart failure hospitalization in a real-world cohort of multiple myeloma patients. BMC Cardiovasc Disord. 2026;26:493. PMID: 42035004
4. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568