HFA-ICOS-baselinevurdering inden for kardioonkologi for VEGF-hæmmere

Klinisk baggrund

VEGF-hæmmere, herunder tyrosinkinasehæmmere som sunitinib, sorafenib, pazopanib og lenvatinib samt monoklonale antistoffer som bevacizumab, er effektive mod en række solide tumorer, men medfører en bred profil af kardiovaskulær toksicitet. Hypertension optræder hos op mod 80 % af de behandlede patienter, venstre ventrikeldysfunktion og hjertesvigt hos cirka 15 til 20 %, og arterielle samt venøse tromboemboliske hændelser, QTc-forlængelse og arytmier forekommer i varierende hyppighed [2]. Toksiciteten optræder tidligt: i et prospektivt studie med 78 patienter, som startede VEGF-hæmmerbehandling, var 93 % af de tilfælde af kræftrelateret hjertedysfunktion, som optrådte, allerede manifeste efter 4 uger [3].

Den beslutning, instrumentet understøtter, er, hvor intensivt patienten skal overvåges kardielt under behandlingen, og om der er behov for henvisning til kardio-onkologi før opstart. Uden en struktureret baselinevurdering risikerer overvågningen at blive vilkårlig, enten for intensiv hos patienter med lav risiko eller utilstrækkelig hos patienter med høj risiko, hvor tidlig opsporing af dysfunktion er afgørende.

Beregning af HFA-ICOS-baselinevurderingen inden for kardio-onkologi

Instrumentet blev udviklet af Cardio-Oncology Study Group under Heart Failure Association i ESC i samarbejde med International Cardio-Oncology Society og publiceret i 2020 som et position statement [1]. Det er ekspertkonsensusbaseret og ikke statistisk udledt af en bestemt kohorte. Proformaen for VEGF-hæmmere er en af syv behandlingsspecifikke risikovurderinger i det samme dokument; de øvrige gælder antracykliner, HER2-rettede behandlinger, BCR-ABL-hæmmere, myelomatosebehandlinger, RAF/MEK-hæmmere og androgen deprivationsterapi.

Klassifikationen er hierarkisk og bygger på tre niveauer af risikofaktorer:

Meget høje risikofaktorer (hver enkelt tilsidesætter pointsummen og giver meget høj risiko):

• Eksisterende hjertesvigt eller kardiomyopati
• Arteriel karsygdom (iskæmisk hjertesygdom, tidligere PCI/CABG, stabil angina, TCI, apopleksi eller perifer arteriesygdom)
• Venetrombose (DVT eller lungeemboli)
• LVEF <50 % ved baseline
• QTc ≥480 ms
• Alder ≥75 år
• Tidligere antracyklineksponering

Høje risikofaktorer (hver enkelt klassificerer til høj risiko, hvis der ikke foreligger meget høj risiko; vægtet med 2 point i mellemrisikosummen):

• Grænseværdi-LVEF 50 til 54 %
• QTc 450 til 480 ms (mænd) eller 460 til 480 ms (kvinder)
• Arytmi

Mellemrisikofaktorer (vægtet med 1 point hver):

• Hypertension
• Forhøjet troponin ved baseline
• Forhøjet BNP eller NT-proBNP ved baseline
• Alder 65 til 74 år
• Diabetes mellitus
• Hyperlipidæmi
• Kronisk nyresygdom
• Proteinuri
• Tidligere strålebehandling mod venstre thoraxhalvdel eller mediastinum
• Aktuel ryger eller betydelig rygeanamnese
• Adipositas (BMI >30 kg/m²)

Den samlede klassifikation følger denne logik:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Meget høj} & \text{hvis en meget høj risikofaktor foreligger} \ \text{Høj} & \text{hvis en høj risikofaktor foreligger eller mellemrisikoscoren} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis mellemrisikoscoren} = 2\text{--}4 \ \text{Lav} & \text{hvis mellemrisikoscoren} = 0\text{--}1 \end{cases}$$

Grundlaget er altså ikke en statistisk model, men en ekspertdrevet risikomatrix. Faktorerne er valgt ud fra publiceret evidens for, at de bidrager til den kardiovaskulære risiko hos patienter, som skal behandles med VEGF-hæmmere, og vægtningen (1 eller 2 point) afspejler den ekspertvurderede relative betydning [1].

Fortolkning i praksis

Et centralt princip i position statement er, at risikoklassifikationen ikke må føre til, at en effektiv kræftbehandling undlades, undtagen ved høj eller meget høj risiko og kun efter en multidisciplinær drøftelse [1]. Formålet er at identificere de patienter, som har behov for forstærket overvågning og kardioprotektiv intervention, ikke at fungere som et eksklusionskriterium.

Validering og performance

Instrumentet er ekspertbaseret og har ingen oprindelig udledningskohorte i statistisk forstand. Der er publiceret ekstern validering for andre behandlingsklasser inden for den samme HFA-ICOS-ramme, men for VEGF-hæmmere specifikt er data begrænsede.

Det hidtil mest relevante prospektive studie for VEGF-hæmmere inkluderede 78 patienter (gennemsnitsalder 63 år, 68 % mænd) med nyrecellekarcinom, hepatocellulært karcinom, sarkom eller thyreoideakræft, som startede VEGF-hæmmerbehandling alene eller i kombination med immunterapi [3]. HFA-ICOS blev anvendt til baselineklassifikation: 45 % af patienterne faldt i kategorierne høj eller meget høj risiko. I løbet af 24 ugers opfølgning udviklede 19 % kræftrelateret hjertedysfunktion (LVEF-fald ≥10 procentpoint til <50 %) og 77 % hypertension. Toksiciteten optrådte tidligt, efter 4 uger i 93 % af tilfældene. Studiet var ikke dimensioneret til at beregne en c-statistik for HFA-ICOS, og der blev ikke rapporteret nogen association mellem baselinerisikokategori og udfald særskilt. Til gengæld fandt man ved hjerte-MR, at mekanismen bag LVEF-faldet omfattede mikrovaskulær dysfunktion og nedsat myokardieperfusion, delvis uafhængigt af blodtryksstigningen [3].

For antracykliner er der gennemført en stor ekstern validering i CARDIOTOX-registret med 1066 patienter [4]. Den viste, at HFA-ICOS gradvist øgede incidensen af symptomatisk eller moderat til svær asymptomatisk hjertedysfunktion hen over risikokategorierne med en hazard ratio på 28,7 for meget høj risiko sammenlignet med lav risiko. For trastuzumab har en retrospektiv kohorte med 931 patienter vist, at frekvensen af kardiotoksicitet steg fra 14,0 % ved lav risiko til 30,3 % ved høj/meget høj risiko (p = 0,002) [5]. Disse valideringer gælder andre lægemiddelklasser og kan ikke direkte ekstrapoleres til VEGF-hæmmere, men de understøtter, at instrumentets overordnede struktur har prædiktiv gyldighed.

En sammenfattende oversigt fra 2025 bekræfter, at ESC's kardio-onkologiske retningslinjer fra 2022 anbefaler HFA-ICOS til baselinerisikovurdering, og at der hidtil er udført validering for antracykliner, HER2-rettede behandlinger og BCR-ABL-hæmmere, mens VEGF-hæmmere fortsat mangler en formel prædiktiv validering [6].

Begrænsninger

Instrumentet er ikke statistisk udledt, hvilket betyder, at pointgivning og tærskler hviler på ekspertkonsensus snarere end på kalibrerede risikomodeller. Der mangler dermed c-statistik og kalibreringsdata for VEGF-hæmmere specifikt.

Følgende patientgrupper og situationer er ikke omfattet:

• Patienter med allerede manifest hjertesvigt eller LVEF <50 % klassificeres automatisk som meget høj risiko. Instrumentet giver ingen finere differentiering inden for denne gruppe, hvor beslutningen i stedet handler om optimering af hjertesvigtsbehandlingen og valget af kræftbehandling.
• Kombinationsbehandling med immunterapi (checkpointhæmmere) indgår ikke i proformaens oprindelige design. I det prospektive Glasgow-studie blev 49 % af patienterne behandlet med VEGF-hæmmer kombineret med immunterapi, men instrumentet blev ikke valideret særskilt for denne gruppe [3].
• Pædiatriske patienter er ikke omfattet, da alderskriterierne og risikofaktorprofilen er udformet til voksne.

Hyppige fejlanvendelser:

• At fortolke risikokategorien som et absolut kontraindikationsinstrument. Den er beregnet til at vejlede overvågningsintensiteten og henvisningsvejene, ikke til at begrunde, at kræftbehandling undlades, undtagen efter multidisciplinær drøftelse ved høj eller meget høj risiko [1].
• At anvende proformaen for VEGF-hæmmere på patienter, som skal behandles med andre kardiotoksiske lægemidler. Hver behandlingsklasse har sin egen proforma med en anden vægtning af risikofaktorerne, og resultaterne kan ikke byttes om.
• At undlade at revurdere risikoen under behandlingen. Hypertension, som opstår under behandling med VEGF-hæmmer, er i sig selv en risikofaktor for yderligere toksicitet og bør udløse en opdateret risikovurdering og ikke kun antihypertensiv behandling.

Anvendelse i klinisk praksis

Kardio-onkologisk virksomhed er koncentreret på de regionale kræftcentre og universitetshospitaler. HFA-ICOS-proformaerne er ikke implementeret i nogen national dansk retningslinje, men ESC's kardio-onkologiske retningslinjer fra 2022, som anbefaler HFA-ICOS, anvendes i klinisk praksis på de kardio-onkologiske enheder. Adgangen til ekkokardiografi og hjerte-MR varierer mellem hospitalerne, hvilket kan påvirke, hvor tæt en overvågning der i praksis kan tilbydes patienter i kategorierne høj og meget høj risiko.

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Dobbin SJH, Petrie MC, Myles RC, m.fl. Cardiotoxic effects of angiogenesis inhibitors. Clin Sci (Lond). 2021;135(1):71-100. PMID: 33404052
3. Dobbin SJH, Mangion K, Berry C, m.fl. Vascular endothelial growth factor inhibitor-induced cardiotoxicity: prospective multimodality assessment incorporating cardiovascular magnetic resonance imaging. Heart. 2025;111(19). PMID: 40180444
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273-284. PMID: 39106857
5. Battisti NML, Andres MS, Lee KA, m.fl. Incidence of cardiotoxicity and validation of the Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society risk stratification tool in patients treated with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2021;188(1):149-163. PMID: 33818652
6. Tong J, Senechal I, Ramalingam S, m.fl. Risk Assessment Prior to Cardiotoxic Anticancer Therapies in 7 Steps. Br J Hosp Med (Lond). 2025;86(1):1-21. PMID: 39862029