Højdosis insulin euglykæmisk behandling (HIET), dosering

Klinisk baggrund

Højdosis insulin euglykæmisk behandling (HIET) er en specifik antidotbehandling ved kardiogent shock forårsaget af forgiftning med calciumantagonister eller betablokkere. Behovet for et struktureret doseringsinstrument opstår, fordi doserne ligger en til to tierpotenser over dem, der anvendes ved diabetesbehandling, fordi titreringen sker mod hæmodynamikken og ikke mod blodsukkeret, og fordi behandlingen kræver samtidig glukosetilførsel og kaliumkontrol for ikke at forvolde skade. Konventionelle tiltag som atropin, glukagon og calciumsalte slår ofte fejl ved svær forgiftning, og katekolaminer kan forværre perfusionen ved at øge afterload og myokardiets iltbehov i et i forvejen deprimeret hjerte [1]. HIET's tre hovedmekanismer er øget inotropi, øget intracellulær glukosetransport til det svigtende myokardium og perifer vasodilatation, som sænker afterload [1].

Beregning af højdosis insulin euglykæmisk behandling

Beregneren udregner to komponenter: en intravenøs bolusdosis og en kontinuerlig infusion, begge med hurtigtvirkende humaninsulin.

$$\text{Bolus} = 1 \text{ IE/kg hurtigtvirkende insulin IV}$$

$$\text{Infusion} = \text{Kropsvægt (kg)} \times \text{Infusionshastighed (IE/kg/time)}$$

Infusionshastigheden vælges blandt faste trin: 0,5, 1, 2, 5 eller 10 IE/kg/time, hvor 10 IE/kg/time er maksimaldosis. Start på 0,5 til 1 IE/kg/time, og titrér op efter det hæmodynamiske respons. Bolusdosis er konstant uafhængigt af den valgte infusionshastighed.

Doseringsregimet blev udledt af en sammenstilling af eksperimentelle data og klinisk erfaring publiceret i 2011, som søgte litteratur fra 1975 til 2010 og identificerede 72 relevante artikler blandt 485 fund [1]. Grundlaget bestod af dyremodeller samt humane kasuistikker og caseserier og ikke af kontrollerede kliniske forsøg. Oprindeligt blev der anbefalet en forsigtig startdosis på 0,5 IE/kg bolus efterfulgt af 0,5 til 1 IE/kg/time, men med øget klinisk erfaring og støtte fra dyrestudier blev anbefalingen hævet til 1 IE/kg bolus efterfulgt af en infusion på 1 til 10 IE/kg/time [1]. I kasuistikker er der givet bolusdoser op til 10 IE/kg og infusioner op til 22 IE/kg/time med gode udfald og få bivirkninger [1].

Fortolkning i praksis

HIET er ikke et instrument med risikobånd i traditionel forstand, men en titreringsalgoritme, hvor dosistrinnet styres af patientens hæmodynamiske respons. Beregnerens faste trin svarer til den kliniske praksis, som er beskrevet i ekspertkonsensus og caseserier.

Den inotrope effekt er forsinket 15 til 60 minutter efter opstart [1]. Det betyder, at beslutningen om at trappe op ikke må træffes for tidligt, men også at HIET skal påbegyndes tidligt i forløbet og ikke som sidste udvej, når andre tiltag har slået fejl. Samtidig glukoseinfusion er obligatorisk fra start, og P-glukose skal kontrolleres hvert 15. til 30. minut i begyndelsen. Kalium forskydes intracellulært og skal substitueres.

Validering og performance

Der findes ingen kontrollerede kliniske forsøg med HIET på mennesker [1, 3]. Evidensen hviler på dyremodeller, kasuistikker, caseserier og enkelte observationsstudier. En systematisk oversigt fra 2014 identificerede kun tre humane observationsstudier af HIET ved forgiftning med calciumantagonister, hvoraf to sammenlignede forskellige HIET-regimer, og et sammenlignede HIET med vasopressorer [3]. Samtlige viste forbedret hæmodynamik, og dyrestudier viste en overlevelsesfordel sammenlignet med calcium, glukagon, adrenalin og vasopressin [1, 3]. Evidenskvaliteten blev gennemgående vurderet som lav [3].

Den største publicerede kliniske erfaring udgøres af en struktureret journalgennemgang fra et amerikansk giftinformationscenter omfattende 199 patienter, som fik HIET (defineret som en infusion på mindst 0,5 IE/kg/time) for forgiftning med betablokkere eller calciumantagonister mellem 2007 og 2016 [4]. Medianalderen var 48 år, 44 procent var forgiftet med betablokkere, 33 procent med calciumantagonister og 23 procent med begge dele. Det mediane laveste systoliske blodtryk var 70 mmHg. Median bolusdosis var 1 IE/kg og median startinfusion 1 IE/kg/time med en median maksimal infusion på 8 IE/kg/time. Hjertestop indtraf hos 21 procent, og mortaliteten var 16 procent [4]. Studiet har ingen kontrolgruppe, hvorfor mortalitetstallet ikke kan tolkes som en behandlingseffekt.

En litteraturoversigt fra 2018, som gennemgik publicerede caseserier, rapporterede en succesrate på 80,4 til 100 procent, defineret som hæmodynamisk bedring eller overlevelse [5]. Definitionerne af succes varierede dog mellem studierne, og grundlaget domineres af kasuistikker med den iboende publikationsbias.

Begrænsninger

HIET gælder kardiogent shock ved forgiftning med calciumantagonister eller betablokkere. Der er ingen evidens for, at princippet virker ved anden toksininduceret kardiomyopati, og beregneren bør ikke anvendes ved andre forgiftninger.

De vigtigste bivirkninger er hypoglykæmi og hypokaliæmi. I den største caseserie optrådte hypokaliæmi hos 29 procent og hypoglykæmi hos 31 procent af patienterne [4]. Hypoglykæmien var hyppigere, når glukoseinfusionen var mindre koncentreret: 50 procent af patienterne med en glukosekoncentration på 10 procent eller lavere udviklede hypoglykæmi sammenlignet med 30 procent ved 20 procent eller højere [4]. Glukoseovervågningen skal fortsætte op til 24 timer efter, at HIET er afsluttet, fordi insulinniveauerne holder sig [1]. Kaliumfaldet afspejler en intracellulær forskydning og ikke et samlet tab fra kroppen, men kræver alligevel substitution for at undgå arytmier.

En yderligere begrænsning er, at dosisintervallet 0,5 til 10 IE/kg/time bygger på ekspertkonsensus og caseserier og ikke på dosisfindende studier [2]. Ekspertkonsensus fra 2017 anbefaler udtrykkeligt, at doser op til 10 IE/kg/time kun anvendes hos patienter, som ikke responderer på førstevalgsbehandlingen, og at evidensniveauet for samtlige tiltag ved forgiftning med calciumantagonister er meget lavt [2].

Beregneren håndterer ikke pædiatrisk dosering særskilt, men doseringsprincippet er det samme for børn. Anvendelsen kræver dog samråd med giftlinjen.

Kilder

1. Engebretsen KM m.fl. High-dose insulin therapy in beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(4):277-83. PMID: 21563902
2. St-Onge M m.fl. Experts Consensus Recommendations for the Management of Calcium Channel Blocker Poisoning in Adults. Crit Care Med. 2017;45(3):e306-e315. PMID: 27749343
3. St-Onge M m.fl. Treatment for calcium channel blocker poisoning: a systematic review. Clin Toxicol (Phila). 2014;52(9):926-44. PMID: 25283255
4. Cole JB m.fl. High dose insulin for beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Am J Emerg Med. 2018;36(10):1817-1824. PMID: 29452919
5. Krenz JR, Kaakeh Y. An Overview of Hyperinsulinemic-Euglycemic Therapy in Calcium Channel Blocker and β-blocker Overdose. Pharmacotherapy. 2018;38(11):1130-1142. PMID: 30141827