Doseringsberegner for tenecteplase (TNK) ved iskæmisk stroke

Klinisk baggrund

Ved akut iskæmisk apopleksi inden for 4,5 timer fra symptomdebut er intravenøs trombolyse en hjørnesten i behandlingen. Alteplase, som længe har været standard, gives som bolus efterfulgt af en times infusion, hvilket er logistisk besværligt, særligt ved interhospitale transporter forud for endovaskulær trombektomi. Tenecteplase er en genetisk modificeret variant af vævsplasminogenaktivator med 14 gange højere fibrinspecificitet, 80 gange øget resistens over for PAI-1 og længere halveringstid, hvilket gør det muligt at administrere stoffet som en enkelt intravenøs bolus [2]. Doseringen ved apopleksi adskiller sig fra doseringen ved STEMI (0,5 mg/kg) og er etableret gennem en række dosissammenlignende studier, hvor 0,25 mg/kg har vist sig at være den dosis, som bedst balancerer effekt og sikkerhed.

Beregning af tenecteplasedosis ved iskæmisk apopleksi

Dosis beregnes ud fra patientens kropsvægt:

$$\text{Dosis} = 0{,}25 \times \text{Vægt} \quad (\text{mg, intravenøs bolus, maks. 25 mg})$$

hvor vægten angives i kilogram og afrundes til nærmeste hele milligram. Beregneren accepterer vægte mellem 30 og 200 kg. Ved en vægt på 100 kg eller derover nås loftet på 25 mg, og der gives ikke mere.

Dosis på 0,25 mg/kg stammer fra EXTEND-IA TNK Part 1, et australsk multicenterstudie publiceret i 2018 [1]. I dette fase 2-studie blev 202 patienter med iskæmisk apopleksi og angiografisk verificeret okklusion af a. carotis interna, a. cerebri media eller a. basilaris, som var kandidater til endovaskulær trombektomi, randomiseret til tenecteplase 0,25 mg/kg (maks. 25 mg) henholdsvis alteplase 0,9 mg/kg (maks. 90 mg) inden for 4,5 timer fra symptomdebut. Det primære endepunkt var reperfusion af mere end 50 procent af det iskæmiske territorium eller fravær af trombe, der kunne trækkes ud, ved den initiale angiografi. Tenecteplase var alteplase overlegen både med hensyn til reperfusion (22 procent mod 10 procent, P = 0,002 for noninferioritet, P = 0,03 for superioritet) og med hensyn til det funktionelle udfald efter 90 dage (median mRS 2 mod 3, fælles OR 1,7, P = 0,04). Symptomatisk intracerebral blødning forekom hos 1 procent i begge grupper [1].

Valget af netop 0,25 mg/kg og ikke en højere dosis hviler på flere forudgående dosissammenlignende studier. I Haley og medarbejderes initiale dosisoptrapningsstudie blev 0,5 mg/kg stoppet efter symptomatisk intrakraniel blødning hos 2 ud af 13 patienter [2]. I TNK-S2B-studiet blev 0,4 mg/kg elimineret som underlegen på grund af en højere frekvens af sICH (3 ud af 19 patienter) [2]. I TAAIS-studiet (Parsons 2012) var 0,25 mg/kg overlegen i forhold til 0,1 mg/kg med hensyn til tidlig rekanalisering og udfaldet efter 90 dage [2]. EXTEND-IA TNK Part 2 randomiserede derefter 300 patienter med storkarsokklusion til henholdsvis 0,25 mg/kg og 0,4 mg/kg forud for trombektomi og fandt identiske reperfusionsfrekvenser (19,3 procent i begge grupper), men et højere antal sICH i højdosisgruppen (7 mod 2), hvorfor forfatterne konkluderede, at den højere dosis ikke medfører nogen klinisk fordel [2].

Fortolkning i praksis

Beregneren giver én enkelt dosis, som administreres som en intravenøs bolus over 5 til 10 sekunder uden efterfølgende infusion. Det er den centrale praktiske forskel fra alteplase, som kræver en bolus på 10 procent af den samlede dosis efterfulgt af en times infusion.

Loftdosen på 25 mg gælder uanset vægt over 100 kg. Der er ingen grund til at overskride denne dosis, da højere doser ikke har vist bedre effekt og kan medføre øget blødningsrisiko [2].

Validering og performance

Den hidtil største og mest repræsentative validering af doseringen 0,25 mg/kg er ATTEST-2, et britisk multicenterstudie publiceret i 2024 [3]. I dette åbne, pragmatiske studie med blindet vurdering af endepunkterne blev 1777 trombolyseegnede patienter (modificeret intention to treat-population) randomiseret til tenecteplase 0,25 mg/kg eller alteplase 0,9 mg/kg inden for 4,5 timer. Median NIHSS ved baseline var 7 (IQR 5 til 13) og gennemsnitsalderen 70,4 år, hvilket afspejler en bred apopleksipopulation uden begrænsning til storkarsokklusion. Tenecteplase var ikke underlegen i forhold til alteplase med hensyn til mRS-fordelingen efter 90 dage (OR 1,07, 95 procent CI 0,90 til 1,27, P < 0,0001 for noninferioritet), men var ikke overlegen (P = 0,43). Mortaliteten var 8 procent i begge grupper, og sICH forekom hos 2 procent i begge grupper [3].

En metaanalyse fra 2025, som inkluderede 13 randomiserede studier med i alt 9053 patienter, fandt, at tenecteplase 0,25 mg/kg var signifikant bedre end alteplase med hensyn til et meget godt funktionelt udfald (mRS 0 til 1 efter 90 dage; RR 1,06, 95 procent CI 1,01 til 1,10, P = 0,01) uden forskel i mortalitet [4]. Undergruppeanalyser viste, at hverken 0,1 mg/kg eller 0,4 mg/kg havde nogen fordel sammenlignet med alteplase, hvorfor forfatterne konkluderede, at 0,25 mg/kg er den optimale dosis [4].

En tidligere kvalitativ syntese af de fem første randomiserede studier (1585 patienter) fandt superioritet for tenecteplase med hensyn til rekanalisering ved storkarsokklusioner og noninferioritet med hensyn til det funktionelle udfald efter 3 måneder uden stigning i sICH eller mortalitet [2].

Begrænsninger

Beregneren gælder voksne patienter med akut iskæmisk apopleksi inden for 4,5 timer fra symptomdebut eller fra det tidspunkt, hvor patienten sidst var vellidende. Den bør ikke anvendes til børn, og doseringen ved vægt under 30 kg er ikke undersøgt i apopleksisammenhæng.

EXTEND-IA TNK Part 1, som er det primære udledningsstudie, inkluderede udelukkende patienter med angiografisk verificeret storkarsokklusion, som var kandidater til trombektomi [1]. ATTEST-2 inkluderede derimod en bredere population af trombolyseegnede patienter uanset karstatus og bekræftede noninferioritet i denne mere repræsentative kohorte [3]. Doseringen kan således anvendes både hos patienter med og uden verificeret storkarsokklusion.

Tenecteplase ved apopleksi er fortsat off label i mange lande, herunder i USA, hvor FDA ikke har godkendt indikationen. ESO's retningslinjer fra 2021 anbefaler alteplase som førstevalg og angiver, at evidensen for tenecteplase på det tidspunkt ikke var tilstrækkelig til en stærk anbefaling, men bemærker, at igangværende studier forventedes at afklare rollen [5]. Med ATTEST-2 og senere metaanalyser er evidensgrundlaget styrket betydeligt, og flere nationale retningslinjer er derefter opdateret til at anbefale tenecteplase som et alternativ til alteplase [3,4].

De hyppigste kontraindikationer er de samme som for alteplase: aktiv blødning, intrakraniel blødning i anamnesen, nyligt større kirurgisk indgreb samt koagulationsforstyrrelser. Beregneren håndterer ikke disse kontraindikationer, men forudsætter, at klinikeren allerede har vurderet, om patienten er egnet til trombolyse.

Kilder

1. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, m.fl. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med 2018;378(17):1573-1582. PMID: 29694815
2. Warach SJ, Dula AN, Milling TJ Jr. Tenecteplase Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke. Stroke 2020;51(11):3440-3451. PMID: 33045929
3. Muir KW, Ford GA, Ford I, m.fl. Tenecteplase versus alteplase for acute stroke within 4·5 h of onset (ATTEST-2): a randomised, parallel group, open-label trial. Lancet Neurol 2024;23(11):1087-1096. PMID: 39424558
4. Hagag AM, Kormod ME, Ads ME, m.fl. Tenecteplase versus alteplase in patients with acute ischemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Eur J Med Res 2025;30:726. PMID: 40775658
5. Berge E, Whiteley W, Audebert H, m.fl. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J 2021;6(1):I-LXII. PMID: 33817340