Doseringsberegner for tPA (alteplase) ved iskæmisk stroke

Klinisk baggrund

Intravenøs trombolyse med alteplase er den eneste godkendte farmakologiske reperfusionsbehandling ved akut iskæmisk apopleksi. Dosis er vægtbaseret, og regimet er specifikt: en bolusdosis over ét minut efterfulgt af en infusion over en time. En doseringsfejl kan betyde enten underdosering med manglende rekanalisering eller overdosering med øget blødningsrisiko. Beregneren fjerner de aritmetiske fejl i den akutte situation, hvor tiden fra symptomdebut til behandling er den enkeltvis vigtigste faktor for udfaldet, og hvor hvert minut tæller.

Doseringen blev udviklet i NINDS-studiet (National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group), publiceret i 1995, som var det første randomiserede dobbeltblinde studie, der viste, at intravenøs alteplase inden for tre timer fra symptomdebut forbedrede det kliniske udfald efter tre måneder [1]. Siden da er regimet med 0,9 mg/kg op til maksimalt 90 mg forblevet uændret i alle større trombolysestudier og er den dosis, der angives i de gældende retningslinjer.

Beregning af doseringen

Den samlede dosis beregnes ud fra patientens vægt efter følgende formel:

$$\text{Samlet dosis} = \min(0{,}9 \times \text{Vægt},\ 90) \text{ mg}$$

$$\text{Bolus} = 0{,}1 \times \text{Samlet dosis} \text{ mg (over 1 minut)}$$

$$\text{Infusion} = 0{,}9 \times \text{Samlet dosis} \text{ mg (over 60 minutter)}$$

Vægten angives i kilogram med en nedre grænse på 30 kg og en øvre grænse på 200 kg i beregneren. Ved en vægt på 100 kg eller derover maksimeres den samlede dosis til 90 mg, hvorved bolus udgør 9 mg og infusionen 81 mg.

Udledningskohorten bestod af 624 patienter med akut iskæmisk apopleksi, som blev randomiseret til enten alteplase (0,9 mg/kg, maks. 90 mg) eller placebo inden for tre timer fra symptomdebut i NINDS-studiet [1]. Studiepopulationen var voksne; størstedelen af patienterne havde en let til moderat apopleksi med NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) omkring 8 til 14 point. Det primære effektmål var det globale kliniske udfald efter 90 dage, målt med et sammensat mål af fire skalaer (Barthel-indeks, modificeret Rankin-skala, Glasgow Outcome Scale og NIHSS). Alteplase øgede sandsynligheden for et gunstigt udfald med en global odds ratio på 1,7 (95% KI 1,2 til 2,6) [1].

Doseringsregimet blev valideret i ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study), som udvidede behandlingsvinduet til 3 til 4,5 timer fra symptomdebut [2]. I dette studie blev 821 patienter randomiseret til henholdsvis alteplase 0,9 mg/kg og placebo. Alteplase gav et gunstigt udfald i tidsrummet 3 til 4,5 timer: 52,4% havde en modificeret Rankin-skala på 0 eller 1 efter 90 dage sammenlignet med 45,2% for placebo (OR 1,34; 95% KI 1,02 til 1,76) [2]. Frekvensen af symptomatisk intrakraniel blødning var 2,4% med alteplase og 0,2% med placebo, men mortaliteten adskilte sig ikke signifikant (henholdsvis 7,7% og 8,4%) [2].

Fortolkning i praksis

Dosisberegningen giver tre værdier, som skal administreres i rækkefølge. Hos en patient, der vejer 70 kg, bliver den samlede dosis 63 mg, hvoraf 6,3 mg gives som bolus over ét minut, og de resterende 56,7 mg infunderes over 60 minutter. Hos en patient, der vejer 120 kg, maksimeres den samlede dosis til 90 mg, hvoraf 9 mg gives som bolus og 81 mg som infusion. Den øvre dosisgrænse på 90 mg må ikke overskrides uanset patientens vægt.

Bolusdosis og infusion skal gives umiddelbart efter hinanden uden afbrydelse. Infusionen skal påbegyndes straks efter bolus og afsluttes præcis 60 minutter efter start. Blodtrykket skal holdes under 185/110 mmHg før og under infusionen og overvåges nøje under og efter afsluttet infusion.

Behandlingen skal påbegyndes så tidligt som muligt inden for det godkendte vindue, det vil sige inden for 4,5 timer fra symptomdebut. Tiden til behandling er stærkt koblet til udfaldet; jo kortere tid fra symptomdebut til trombolyse, desto bedre udfald. Ved mistanke om storkarsokklusion bør trombolysen kombineres med mekanisk trombektomi efter de gældende kriterier.

Validering og performance

Doseringsregimet med 0,9 mg/kg og maks. 90 mg er anvendt konsekvent i samtlige store trombolysestudier siden NINDS og er den dosis, som anbefales i AHA/ASA's retningslinjer fra 2019 [3]. I ECASS III, som udvidede vinduet til 3 til 4,5 timer, blev både sikkerhed og effekt bekræftet med den samme dosis [2]. Symptomatisk intrakraniel blødning forekom hos 2,4% i alteplasegruppen i ECASS III sammenlignet med 6,4% i NINDS-studiet, hvilket delvis afspejler forskelle i studiepopulation og tidsvindue [1, 2].

En metaanalyse af tre fase III-studier med i alt 4.094 patienter viste, at tenecteplase 0,25 mg/kg var noninferior i forhold til alteplase 0,9 mg/kg med hensyn til et fremragende funktionelt udfald (mRS 0 eller 1) efter 90 dage, med en poolet risikodifference på 0,03 (95% KI −0,00 til 0,06) ved en noninferioritetsmargin på −4% [4]. Risikoen for symptomatisk intrakraniel blødning (RD 0,00; 95% KI −0,01 til 0,01) og mortaliteten efter 90 dage (RD 0,01; 95% KI −0,01 til 0,02) adskilte sig ikke signifikant mellem præparaterne [4]. Tenecteplase har den fordel, at det gives som en enkelt bolus, hvilket forenkler håndteringen, særligt ved overflytning til et andet hospital ("drip and ship").

Spørgsmålet om dosisloftet på 90 mg for patienter over 100 kg er blevet diskuteret i lyset af den stigende overvægt i befolkningen. Et retrospektivt enkeltcenterstudie med 301 patienter, hvoraf 21% fik en dosis under 0,9 mg/kg på grund af dosisloftet, fandt en signifikant sammenhæng mellem en højere dosis per kilogram og et gunstigt udfald (mRS 0 til 1 efter 90 dage) med en justeret odds ratio på 1,7 (p = 0,027) [5]. Studiet var retrospektivt og fra ét center, og resultaterne bør fortolkes med forsigtighed, men de belyser, at dosisloftet på 90 mg for patienter over 100 kg potentielt kan medføre en suboptimal behandling.

Begrænsninger

Doseringen gælder kun akut iskæmisk apopleksi. Alteplase ved akut myokardieinfarkt anvender en anden dosering (sædvanligvis et accelereret regime op til 100 mg over 1,5 timer), og doserne må ikke forveksles. Ved lungeemboli gives en anden dosering (100 mg over to timer), og ved centralarterieokklusion i retina kan en lavere dosis anvendes.

Doseringsregimet må ikke anvendes, uden at det først er bekræftet, at patienten opfylder kriterierne for trombolyse: tidsvinduet, fravær af kontraindikationer (for eksempel nyligt kirurgisk indgreb, aktiv blødning, antikoagulansbehandling i høj dosis), kontrolleret blodtryk og udelukket blødning på CT af cerebrum. Dosis afspejler ikke sygdommens sværhedsgrad, men patientens vægt; en lav dosis hos en let patient er ikke et tegn på, at apopleksien er mild.

For patienter over 100 kg betyder dosisloftet på 90 mg, at den faktiske dosis per kilogram kropsvægt er lavere end 0,9 mg/kg. Der er ikke stærk evidens for, at en højere dosering skulle være sikrere eller mere effektiv for denne gruppe, men spørgsmålet er ikke endeligt besvaret [5]. I klinisk praksis fastholdes 90 mg som øvre grænse efter de gældende retningslinjer [3].

Tenecteplase kan være et alternativ til alteplase inden for 4,5 timer og gives som en enkelt bolusdosis på 0,25 mg/kg (maks. 25 mg), men er ikke generelt godkendt til apopleksiindikationen i alle regulatoriske sammenhænge og kan kræve særlig godkendelse eller anvendelse uden for indikationen [4].

Kilder

1. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995. PMID: 7477192
2. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E m.fl. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008. PMID: 18815396
3. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T m.fl. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019. PMID: 31662037
4. Xiong Y, Wang L, Li G m.fl. Tenecteplase versus alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of phase III randomised trials. Stroke Vasc Neurol 2024. PMID: 37640500
5. Garavaglia J, Sherman J, Yetzer H m.fl. Impact of Tissue Plasminogen Activator Dosing on Patients Weighing More Than 100 kg on 3-Month Outcomes in Acute Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017. PMID: 28129994