Hiv: antiretroviral behandling

Resumé

Antiretroviral behandling (ART) anbefales til alle personer med hiv, uafhængigt af CD4-tal, symptomer og virusniveau. Behandlingen bør startes så hurtigt som muligt efter diagnosen, ofte samme dag eller inden for en uge, men den kliniske vurdering og prøvetagningen skal samtidig identificere opportunistisk infektion, lægemiddelinteraktioner, nedsat nyrefunktion, graviditet og samtidig hepatitis B [1,2]. For de fleste voksne er førstevalget en andengenerations integrasehæmmer, bictegravir eller dolutegravir, kombineret med to nukleosid- eller nukleotidanaloger. Dolutegravir plus lamivudin er et alternativ til udvalgte patienter uden hepatitis B, relevant resistens, meget højt virusniveau eller igangværende opportunistisk infektion.

Målet er hiv-RNA under analysens detektionsgrænse, sædvanligvis <50 kopier/ml. Ved stabilt virusniveau <200 kopier/ml er risikoen for seksuel overførsel i praksis nul, hvilket sammenfattes som U = U, udetekterbar er lig med usmitsom [3]. Bekræftet hiv-RNA >200 kopier/ml under behandling skal udredes med henblik på adhærens, interaktioner, absorption og resistens, før behandlingen ændres. Et nyt regime ved virologisk svigt skal så vidt muligt indeholde mindst to fuldt aktive lægemidler, hvoraf mindst ét har høj resistensbarriere.

Behandlingsmål og principper

Antiretroviral behandling hæmmer virusreplikationen, men eliminerer ikke det latente virusreservoir. Behandlingen er derfor livslang. De vigtigste mål er at:

• opnå og fastholde hiv-RNA under detektionsgrænsen
• genoprette og bevare immunfunktionen
• forebygge aids, opportunistiske infektioner, malignitet og anden hivassocieret morbiditet
• minimere lægemiddeltoksicitet og interaktioner
• forebygge seksuel og vertikal overførsel
• skabe et behandlingsforløb, der er gennemførligt på lang sigt

I START-studiet blev 4 685 ubehandlede voksne med CD4-tal >500 celler/µl randomiseret til øjeblikkelig eller udskudt behandling. Alvorlig aidsrelateret eller ikke-aidsrelateret hændelse eller død indtraf hos henholdsvis 1,8 procent og 4,1 procent (hazard ratio 0,43; 95 procents konfidensinterval 0,30 til 0,62). Gevinsten sås trods høje CD4-tal og uden øgning af alvorlige bivirkninger [4]. CD4-tallet anvendes derfor ikke længere som tærskel for behandlingsstart.

PARTNER-studierne viste ingen fylogenetisk forbundne seksuelle overførsler, når personen med hiv havde hiv-RNA <200 kopier/ml. I PARTNER2 omfattede observationen 1 593 parår og cirka 76 000 analsamlejer uden kondom [3]. U = U gælder ved vedvarende virusniveau <200 kopier/ml, men beskytter ikke mod andre seksuelt overførte infektioner eller graviditet.

Før behandlingsstart

Klinisk vurdering

Behandlingsstart bør ikke forsinkes i afventning af samtlige prøvesvar, hvis der kan vælges et robust regime, som dækker sandsynlige resistensmønstre og hepatitis B. Før eller i umiddelbar forbindelse med start bør følgende dokumenteres:

• tidligere antiretroviral eksponering, herunder postekspositionsprofylakse og præekspositionsprofylakse
• komorbiditet, især nyre-, lever-, hjerte-kar-, psykiatrisk og metabolisk sygdom
• graviditet, graviditetsønske og prævention
• tuberkulose eller anden opportunistisk infektion
• aktuelle lægemidler, naturlægemidler, antacida, mineralpræparater og kosttilskud
• forudsætninger for adhærens, herunder boligforhold, mental sundhed, rusmiddelbrug, behov for fortrolighed og medicinudgifter
• tidligere virologisk svigt og alle tilgængelige resistensresultater

Et enkelt behandlingsregime er værdifuldt, men en kombinationstablet er ikke i sig selv mere antiviralt effektiv end de tilsvarende separate komponenter. I en metaanalyse var enkelttabletregimer associeret med større sandsynlighed for mindst 95 procents adhærens end regimer med flere tabletter (odds ratio 1,63), men den direkte effekt på virologisk suppression var mindre tydelig [5].

Baselineprøver

Følgende prøver er normalt relevante:

Ved klinisk mistanke om aids eller opportunistisk infektion kræves målrettet diagnostik før eller parallelt med behandlingsstart. Et meget lavt CD4-tal er ikke grund til at undlade behandling, men påvirker tidspunkt, profylakse og behov for overvågning for immunrekonstitutionssyndrom.

flowchart TD
A["Bekræftet hivdiagnose"] --> B["Klinisk vurdering<br>og baselineprøver"]
B --> C["Mistanke om CNS-infektion<br>eller anden svær opportunistisk infektion?"]
C -->|"Nej"| D["Start ART samme dag<br>eller inden for en uge"]
C -->|"Ja"| E["Udred og behandl infektionen<br>planlæg tidspunkt for ART"]
D --> F["Kontrol af hiv-RNA<br>efter 4 til 6 uger"]
E --> F
F --> G["Falder hiv-RNA tilstrækkeligt?"]
G -->|"Ja"| H["Fortsæt behandling<br>til hiv-RNA <50"]
G -->|"Nej"| I["Kontrollér adhærens<br>interaktioner og resistens"]
H --> J["Langtidsopfølgning<br>hver 3. til 6. måned"]
I --> K["Optimér eller skift<br>til fuldt aktivt regime"]

Initial antiretroviral behandling

Anbefalede regimer

Europæiske og internationale retningslinjer anbefaler i første række bictegravir eller dolutegravir med to nukleosid- eller nukleotidanaloger, og EACS 2025 angiver også doravirin med to sådanne analoger som anbefalet førstevalg. Alternativer er dolutegravir plus lamivudin til omhyggeligt udvalgte patienter eller i visse situationer dolutegravir med abacavir og lamivudin [1,2,6].

I to randomiserede GEMINI-studier var dolutegravir plus lamivudin non-inferiørt i forhold til dolutegravir plus tenofovirdisoproxil og emtricitabin efter 144 uger. Hiv-RNA <50 kopier/ml blev opnået hos henholdsvis 82 og 84 procent. Studierne ekskluderede ved screening hiv-RNA >500 000 kopier/ml og hepatitis B. Få deltagere havde CD4-tal ≤200 celler/µl, hvorfor behandling med tre lægemidler sædvanligvis foretrækkes ved udtalt immundefekt [7].

Langtidsopfølgning af bictegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid viste hiv-RNA <50 kopier/ml hos 98,6 procent af deltagerne med tilgængelige data efter fem år. Der blev ikke påvist behandlingsudløst resistens. Bivirkninger førte til seponering hos 1,6 procent [8].

Doser

Tabellen angiver standarddosis til voksne med normal organfunktion. Dosisreduktion eller valg af separate komponenter kan være nødvendigt ved nedsat nyre- eller leverfunktion. Kontrollér altid det aktuelle produktresumé, da de tilgængelige kombinationstabletter og de svenske tilskudsbegrænsninger kan ændre sig.

Tenofoviralafenamid eller tenofovirdisoproxil

Tenofoviralafenamid giver lavere systemisk tenofovireksponering og mindre påvirkning af nyretubuli og knogletæthed end tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil giver derimod ofte lavere lipider og mindre vægtøgning. Forskellene i nyre- og knogletoksicitet er størst, når tenofovirdisoproxil kombineres med ritonavir eller cobicistat [6,9].

Tenofovirdisoproxil kan være egnet ved normal nyrefunktion, lav frakturrisiko, hyperlipidæmi eller udtalt risiko for vægtøgning. Tenofoviralafenamid foretrækkes ofte ved osteoporose, tidligere tenofovirtoksicitet eller nedsat nyrefunktion, inden for de godkendte nyregrænser for det enkelte præparat.

Særlige situationer

Samtidig hepatitis B

Ved HBsAg-positiv hepatitis B skal det antiretrovirale regime indeholde to lægemidler med aktivitet mod hepatitis B, sædvanligvis tenofoviralafenamid eller tenofovirdisoproxil sammen med emtricitabin eller lamivudin. Lamivudin eller emtricitabin som eneste hepatitis B-aktive stof skal undgås på grund af hurtig resistensudvikling.

Dolutegravir/lamivudin, dolutegravir/rilpivirin og cabotegravir plus rilpivirin er ikke komplette behandlinger for hepatitis B. Hvis tenofovir seponeres hos en person med hepatitis B, kan der opstå hepatitisreaktivering og alvorlig ALAT-stigning. Levertal og HBV-DNA skal da følges, og separat hepatitis B-behandling kan være nødvendig [10].

Graviditet

Antiretroviral behandling skal fortsætte under graviditet og optimeres hurtigt, hvis virusniveauet er målbart. Dolutegravir med tenofovir og emtricitabin eller lamivudin har omfattende effektdata og anbefales internationalt også ved konception og graviditet. Det initiale signal om neuralrørsdefekter ved dolutegravireksponering omkring konception er aftaget med større datamængder og begrunder ikke, at effektiv behandling tilbageholdes [6].

Graviditet medfører ændret farmakokinetik. Cobicistatboostede regimer indebærer risiko for utilstrækkelig eksponering og bør normalt undgås. Darunavir med ritonavir skal ved anvendelse under graviditet sædvanligvis gives to gange dagligt. Langtidsvirkende cabotegravir plus rilpivirin har begrænsede graviditetsdata.

Personer med hiv har også under behandling en højere risiko for blandt andet præterm fødsel og væksthæmning end personer uden hiv. I en metaanalyse var risikoøgningen, vurderet ud fra punktestimaterne, lavere for integrasehæmmerbaserede regimer end for proteasehæmmerbaseret behandling, men datagrundlaget for de enkelte integrasehæmmere var begrænset [11]. Behandling under graviditet bør derfor varetages i fællesskab af hivspecialist og specialiseret svangreomsorg.

Opportunistiske infektioner

Ved de fleste opportunistiske infektioner startes antiretroviral behandling inden for to uger efter, at behandlingen af infektionen er indledt. Vigtige undtagelser og tilpasninger er:

• Kryptokokmeningitis: start sædvanligvis efter 4 til 6 ugers effektiv antimykotisk behandling, da for tidlig start øger risikoen for dødelig inflammatorisk komplikation.
• Tuberkulose uden meningitis og CD4 <50 celler/µl: start inden for to uger efter start af tuberkulosebehandling.
• Tuberkulose uden meningitis og CD4 ≥50 celler/µl: start sædvanligvis inden for 2 til 8 uger.
• Tuberkuløs meningitis: individualiseret udsættelse og tæt overvågning er påkrævet på grund af risikoen for intrakranielt immunrekonstitutionssyndrom.

Rifampicin er en potent enzyminduktor. Bictegravir, cabotegravir, rilpivirin og boostede proteasehæmmere skal normalt ikke kombineres med rifampicin. Dolutegravir gives sædvanligvis 50 mg to gange dagligt under rifampicinbehandling [6].

Lægemiddelinteraktioner

Integrasehæmmere chelaterer polyvalente kationer. Præparater med magnesium, aluminium, calcium eller jern kan derfor nedsætte absorptionen. Dosisadskillelse eller samtidigt indtag med et måltid skal følge det pågældende produktresumé.

Stærke enzyminduktorer, eksempelvis rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og perikon, kan give subterapeutiske koncentrationer. Ritonavir og cobicistat hæmmer CYP3A og kan give alvorlige interaktioner med blandt andet antiarytmika, antikoagulantia, immunsuppressive lægemidler, visse statiner og glukokortikoider. Der skal foretages en struktureret interaktionskontrol ved hver ny ordination.

Langtidsvirkende injektionsbehandling

Cabotegravir plus rilpivirin kan anvendes som komplet vedligeholdelsesbehandling hos virologisk supprimerede patienter uden kendt eller mistænkt resistens mod integrasehæmmere eller rilpivirin og uden ubehandlet hepatitis B. Tidligere virologisk svigt, rilpivirinresistens, usikker mulighed for at møde til injektionsbesøg og interagerende lægemidler taler imod behandlingen.

Injektionerne gives glutealt som to separate intramuskulære injektioner. Glemte doser er særligt problematiske, fordi den lange farmakokinetiske hale kan give funktionel monoterapi og selektere resistens. Planlagt oral brobehandling eller hurtig overgang til fuldt suppressiv oral behandling er påkrævet ved afbrydelse.

Lokale reaktioner er almindelige, men oftest lette. I samlede studiedata var 99 procent af reaktionerne grad 1 eller 2, medianvarigheden var tre dage, og 2 procent ophørte med behandlingen på grund af injektionsrelaterede gener [12]. Lang kanyle kan være nødvendig ved BMI ≥30 kg/m² for at sikre intramuskulær administration.

Opfølgning

Virologisk og immunologisk kontrol

Hiv-RNA kontrolleres sædvanligvis 4 til 6 uger efter start eller skift af behandling og derefter, indtil virusniveauet er <50 kopier/ml. Hos stabilt supprimerede patienter kan intervallet forlænges til 3 til 6 måneder, i udvalgte tilfælde længere i henhold til lokal praksis.

Et effektivt regime giver ofte et fald i hiv-RNA på mindst 1 log10 inden for de første uger. Tiden til fuld suppression påvirkes af udgangsniveau, adhærens og regime. Hvis det forventede fald udebliver, skal årsagen udredes tidligt.

CD4-tal kontrolleres hyppigere ved lave værdier, opportunistisk infektion eller målbart virusniveau. Når hiv-RNA har været stabilt supprimeret, og CD4-tallet vedvarende er >500 celler/µl, giver hyppige CD4-kontroller begrænset klinisk information.

Sikkerhedsopfølgning

Kontrollerne individualiseres efter regime og komorbiditet:

• kreatinin og beregnet GFR, ved tenofovirdisoproxil også urinprøve og ved behov fosfat
• ALAT, ASAT og bilirubin
• hæmatologisk status ved klinisk indikation
• vægt, BMI og blodtryk
• lipider og glukose eller HbA1c
• knogletæthedsmåling ved frakturrisiko, langvarig eksponering for tenofovirdisoproxil eller klinisk osteoporose
• mental sundhed, rusmiddelbrug, seksuel sundhed og adhærens

Bictegravir og dolutegravir kan øge serumkreatinin ved hæmning af den tubulære kreatininsekretion, uden at den reelle glomerulære filtration forværres. En tidlig, lille og derefter stabil kreatininstigning skal adskilles fra progressiv nyreskade.

Vægt og metabolisk påvirkning

Vægtøgning efter behandlingsstart kan delvis være restitution efter katabolisme, men integrasehæmmere og tenofoviralafenamid er associeret med større vægtøgning end efavirenz og tenofovirdisoproxil. I ADVANCE-studiet var den gennemsnitlige vægtøgning efter 192 uger 8,9 kg med dolutegravir, tenofoviralafenamid og emtricitabin, 5,9 kg med dolutegravir, tenofovirdisoproxil og emtricitabin og 3,2 kg med efavirenzregime. Stigningen var størst hos kvinder, personer med lavt CD4-tal og personer, som fik tenofoviralafenamid [13].

Vægt, taljemål, blodtryk, lipider og glukose bør følges. Livsstilsintervention og sædvanlig fedmebehandling skal tilbydes. Skift af antiretroviralt regime alene med henblik på vægttab har usikker effekt og må ikke bringe viruskontrollen i fare.

Personer med hiv har forhøjet kardiovaskulær risiko også ved suppression. I REPRIEVE reducerede pitavastatin 4 mg dagligt større kardiovaskulære hændelser hos antiretroviralt behandlede personer med hiv og lav til moderat beregnet risiko (hazard ratio 0,65). Muskelgener og diabetes var lidt hyppigere med pitavastatin [14]. Valg af statin og dosis skal tilpasses antiretrovirale interaktioner og svenske anbefalinger.

Målbart virusniveau og virologisk svigt

Definitioner

Virologisk svigt skyldes oftere utilstrækkelig eksponering end lægemidlernes iboende manglende effekt. Hyppige årsager er glemte doser, psykosociale barrierer, interaktioner, forkert dosering, krav til fødeindtag, malabsorption og tidligere ukendt resistens [15].

Håndtering

1. Bekræft virusniveauet med en ny prøve.
2. Gennemgå hver dosis, tidspunkt, fødeindtag og eventuelle afbrydelser uden at placere skyld.
3. Kontrollér samtlige lægemidler og kosttilskud.
4. Gennemgå tidligere behandlingshistorik og alle resistenssvar.
5. Udfør genotypisk resistensbestemmelse, mens behandlingen pågår, eller så hurtigt som muligt efter seponering.
6. Undgå at tilføje et enkelt aktivt lægemiddel til et svigtende regime.
7. Sammensæt et nyt regime med mindst to fuldt aktive lægemidler, helst inklusive dolutegravir, bictegravir eller boostet darunavir, når resistensprofilen tillader det.
8. Ved omfattende multiklasseresistens bør et ekspertcenter inddrages. Nyere lægemidler som fostemsavir, ibalizumab og kapsidhæmmeren lenacapavir kan indgå i individualiserede salvage-regimer.

Ved lavgradig viræmi uden påviselig resistens kan forbedret adhærens og korrektion af interaktioner være tilstrækkeligt. Ved resistens mod førstegenerations integrasehæmmere kræves en særlig vurdering af krydsresistens, før dolutegravir eller bictegravir anvendes.

Skift ved vedvarende suppression

Et suppressivt regime kan skiftes for at mindske toksicitet, interaktioner eller tabletbyrde, lette graviditet eller forbedre patientens livskvalitet. Før skift skal alt tidligere virologisk svigt og arkiveret resistens tages i betragtning.

Særlig forsigtighed er påkrævet, når et regime med høj resistensbarriere skiftes til et regime med to lægemidler. Dolutegravir/lamivudin, dolutegravir/rilpivirin og cabotegravir plus rilpivirin forudsætter som regel stabil suppression, fravær af relevant resistens og ingen ubehandlet hepatitis B. Efter skift kontrolleres hiv-RNA inden for 4 til 8 uger.

Behandling med tenofovirdisoproxil bør revurderes ved proksimal tubulopati, progredierende nedsat nyrefunktion eller osteoporose. Boostede regimer bør så vidt muligt erstattes, når der foreligger polyfarmaci eller vanskeligt håndterbare interaktioner. Effektiv og veltolereret behandling skal derimod ikke skiftes alene, fordi den er ældre, hvis skiftet indebærer lavere resistensbarriere eller usikker adgang.

Prognose

Personer, der diagnosticeres tidligt, starter behandling og opretholder virologisk suppression, kan forvente lang overlevelse og ofte næsten normal levetid. Prognosen påvirkes fortsat af sent stillet diagnose, lavt laveste målte CD4-tal (CD4-nadir), rygning, hepatitis, rusmiddelbrug, hjerte-kar-sygdom, malignitet og ulige adgang til kontinuerlig behandling.

Behandlingssucces er ikke kun et farmakologisk spørgsmål. Et varigt resultat kræver et tilgængeligt ambulatorium, respektfuld kommunikation, regelmæssig interaktionskontrol og aktiv håndtering af psykisk og somatisk komorbiditet. Udeblivelser og behandlingsafbrydelser skal føre til hurtig kontakt og støtte, ikke til administrativ udskrivning fra behandlingen.

Kilder

1. Gandhi RT et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV in Adults: 2024 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2025. PMID: 39616604
2. Ambrosioni J et al. Major revision version 13.0 of the European AIDS Clinical Society guidelines 2025. HIV Medicine 2026. PMID: 41088922
3. Rodger AJ et al. Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy: final results of the PARTNER study. Lancet 2019. PMID: 31056293
4. INSIGHT START Study Group et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26192873
5. Altice F et al. Adherence to HIV treatment regimens: systematic literature review and meta-analysis. Patient Preference and Adherence 2019. PMID: 31040651
6. Saag MS et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2020 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2020. PMID: 33052386
7. Cahn P et al. Three-year durable efficacy of dolutegravir plus lamivudine in antiretroviral therapy-naive adults with HIV-1 infection. AIDS 2022. PMID: 34534138
8. Sax PE et al. Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide as initial treatment for HIV-1: five-year follow-up from two randomized trials. EClinicalMedicine 2023. PMID: 37200995
9. Tao X et al. Efficacy and safety of the regimens containing tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate in fixed-dose single-tablet regimens for initial treatment of HIV-1 infection: A meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Infectious Diseases 2020. PMID: 31988012
10. Lui GC et al. Current practice and recommendations for management of hepatitis B virus in people living with HIV in Asia. HIV Medicine 2023. PMID: 37735948
11. Hey M et al. Adverse perinatal outcomes associated with different classes of antiretroviral drugs in pregnant women with HIV. AIDS 2025. PMID: 39407417
12. Teichner P et al. Cabotegravir + Rilpivirine Long-Acting: Overview of Injection Guidance, Injection Site Reactions, and Best Practices for Intramuscular Injection Administration. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38882931
13. Sokhela S et al. Final 192-Week Efficacy and Safety Results of the ADVANCE Trial, Comparing 3 First-line Antiretroviral Regimens. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38529213
14. Grinspoon SK et al. Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37486775
15. Foka FET, Mufhandu HT. Current ARTs, Virologic Failure, and Implications for AIDS Management: A Systematic Review. Viruses 2023. PMID: 37632074