Hepatitis C: diagnostik og håndtering

Sammenfatning

Hepatitis C skyldes hepatitis C-virus, HCV, og overføres hovedsageligt via blod. Infektionen er ofte asymptomatisk, indtil der har udviklet sig fremskreden fibrose eller cirrose. Diagnostikken foregår i to trin: anti-HCV viser tidligere eller aktuel eksponering, mens HCV-RNA påviser aktuel infektion. En positiv anti-HCV-prøve skal derfor følges op af HCV-RNA, helst automatisk på samme prøve. Alle med påviseligt HCV-RNA bør vurderes med henblik på antiviral behandling, uafhængigt af aminotransferaseniveau, fibrosestadie, alkoholforbrug eller igangværende stofbrug. Før behandling skal fibrosegrad, leverfunktion, nyrefunktion, graviditet, hepatitis B, hiv og lægemiddelinteraktioner vurderes.

Til de fleste behandlingsnaive voksne uden dekompenseret cirrose kan der anvendes en pangenotypisk tabletbehandling: glecaprevir/pibrentasvir i 8 uger eller sofosbuvir/velpatasvir i 12 uger. Helbredelse, defineret som umåleligt HCV-RNA mindst 12 uger efter afsluttet behandling, opnås sædvanligvis hos mere end 95 procent. Proteasehæmmere, herunder glecaprevir og voxilaprevir, er kontraindicerede ved dekompenseret cirrose. Tidligere behandlingssvigt, dekompenseret cirrose, levertransplantation, graviditet og komplicerede interaktioner skal håndteres af en speciallæge med særlig HCV-kompetence.

Efter helbredelse har patienter uden fremskreden fibrose normalt ikke behov for leverrelateret opfølgning. Patienter med cirrose skal fortsætte ultralydsbaseret overvågning for hepatocellulært karcinom hver sjette måned og følges med henblik på portal hypertension. Personer med fortsat smitterisiko skal tilbydes skadesreducerende indsatser og regelmæssig HCV-RNA-testning, da gennemgået infektion ikke giver beskyttelse mod reinfektion.

Baggrund og epidemiologi

HCV er et kappebærende enkeltstrenget RNA-virus i familien Flaviviridae. Virussets genetiske variation har traditionelt været inddelt i genotyper, men moderne pangenotypiske lægemidler har mindsket genotypebestemmelsens betydning forud for førstevalgsbehandling. Der findes ingen godkendt vaccine.

I 2020 blev det anslået, at 56,8 millioner mennesker havde viræmi, svarende til en global prævalens på 0,7 procent. Kun ca. 12,9 millioner havde fået deres infektion diagnosticeret, og omkring 641 000 påbegyndte behandling i løbet af året [1]. WHO's eliminationsmål har drevet udviklingen mod bredere testning, forenklet diagnostik og behandling tæt på patienten, men den globale udvikling er fortsat utilstrækkelig [2].

I Sverige er hepatitis C koncentreret hos personer, der injicerer eller tidligere har injiceret stoffer, men infektion forekommer også hos personer, der har fået blodprodukter, før effektiv donorscreening blev indført, personer med eksponering i lande med højere prævalens, personer i kriminalforsorgen og visse grupper af mænd, der har sex med mænd. I en undersøgelse fra sprøjtebytteprogrammet i Uppsala havde 48 procent af deltagerne aktuel eller tidligere HCV-infektion. Af dem, der gennemførte behandlingen, opnåede 99 procent virologisk helbredelse [3]. I Stockholms sprøjtebytteprogram faldt prævalensen af viræmi fra 62 til 30 procent mellem 2013 og 2021, men incidensen forblev høj. Deling af injektionsudstyr, hjemløshed og nyligt ophold i varetægt eller fængsel var associeret med ny infektion, mens opioidagonistbehandling var beskyttende [4].

Smitteveje

HCV overføres, når inficeret blod når en anden persons blodbane. Vigtige smitteveje er:

• deling af kanyler, sprøjter, filtre, skeer, vand eller andet injektionsudstyr
• blodtransfusion eller blodprodukter i lande eller tidsperioder uden pålidelig screening
• utilstrækkeligt steriliserede medicinske, odontologiske, kosmetiske eller tatoveringsrelaterede instrumenter
• stikskade eller anden erhvervsmæssig blodeksponering
• vertikal overførsel fra en person med påviseligt HCV-RNA
• seksuel overførsel, især ved blodkontakt, traumatisk sex, samtidig seksuelt overført infektion, chemsex eller hivinfektion

Risikoen for vertikal overførsel er ca. 5,8 procent, når moderen har HCV-viræmi uden hiv, og ca. 10,8 procent ved samtidig hivinfektion [5]. Kejsersnit anbefales ikke alene for at forebygge HCV-overførsel. Amning er ikke kontraindiceret, men bør midlertidigt afbrydes fra et bryst med blødende eller såret brystvorte.

HCV spredes ikke ved social kontakt, hoste, fælles bestik eller intakt hud. Seksuel overførsel i langvarige monogame heteroseksuelle forhold er sjælden. Rutinemæssig anbefaling af kondom kan individualiseres, men barrierebeskyttelse anbefales ved blodeksponerende sex og ved nye eller flere partnere.

Hepatitis C er en anmeldelsespligtig og smitteopsporingspligtig sygdom i Sverige. Patienten skal have individuelle forholdsregler i henhold til smitteværnslovgivningen. Lokale retningslinjer bør følges for anmeldelse, smitteopsporing og vederlagsfri behandling.

Patofysiologi og naturligt forløb

HCV replikerer hovedsageligt i hepatocytter. Leverskaden skyldes primært værtens immunreaktion og langvarig inflammation, ikke en direkte cytopatisk effekt. Persisterende inflammation aktiverer stellatceller og fører til aflejring af ekstracellulær matrix, fibrose, portal hypertension og til sidst cirrose.

Efter akut infektion kan virus elimineres spontant, sædvanligvis inden for de første seks måneder. Spontan helbredelse er hyppigere hos kvinder, yngre personer, personer med ikterisk akut hepatitis og ved visse genetiske varianter hos værten nær interferon-lambda-generne [6]. Da moderne behandling er kort, sikker og effektiv, anbefales behandling dog, når akut viræmi er diagnosticeret, i stedet for en langvarig afventende holdning med risiko for fortsat smittespredning og tab til opfølgning [7].

Hos ubehandlede personer med vedvarende viræmi varierer fibroseprogressionen betydeligt. En metaanalyse af 111 studier med 42 693 personer anslog den gennemsnitlige tid fra infektion til cirrose til ca. 39 år. Progressionen var hurtigere ved højere alder på smittetidspunktet, højt alkoholforbrug, metabolisk dysfunktion, samtidig hiv eller hepatitis B og i visse analyser genotype 3 [8]. Et normalt alaninaminotransferaseniveau, ALAT, udelukker ikke progredierende fibrose.

Ved etableret cirrose øges risikoen for leverdekompensation og hepatocellulært karcinom, HCC. Virologisk helbredelse mindsker, men eliminerer ikke disse risici. Antiviral behandling er associeret med lavere risiko for død, leverdekompensation og ny HCC, især når vedvarende virologisk respons opnås [9].

Klinisk billede

Akut hepatitis C

De fleste nye infektioner giver ingen eller uspecifikke symptomer. Når der er symptomer, ses sædvanligvis:

• træthed, sygdomsfølelse og nedsat appetit
• kvalme eller ubehag under højre kurvatur
• mørk urin og lys afføring
• ikterus
• kraftigt forhøjede aminotransferaser

Fulminant leversvigt er meget sjældent. HCV-RNA kan påvises tidligt efter smittetidspunktet, mens anti-HCV kan være negativ i de første uger. Mistanke om akut infektion kræver derfor HCV-RNA, selv om anti-HCV er negativ.

Akut infektion er særligt sandsynlig ved nyopstået HCV-RNA efter en tidligere negativ prøve, serokonversion fra negativ til positiv anti-HCV eller et tydeligt hepatitisbillede efter nylig blodeksponering. Fluktuerende HCV-RNA og store ALAT-variationer støtter, men beviser ikke akut infektion.

Kronisk hepatitis C

Kronisk infektion er ofte asymptomatisk. Træthed, koncentrationsbesvær, diffuse abdominalgener og nedsat livskvalitet forekommer, men er uspecifikke. Den objektive undersøgelse kan være normal trods fremskreden fibrose.

Tegn på fremskreden leversygdom omfatter:

• splenomegali og trombocytopeni
• spider naevi, palmar erytem og muskelatrofi
• ascites eller perifere ødemer
• ikterus
• gastrointestinal blødning fra varicer
• hepatisk encefalopati
• fund forenelige med HCC

Dekompenseret cirrose defineres klinisk ved tidligere eller aktuel ascites, variceblødning, hepatisk encefalopati eller andet tydeligt svigt af leverens funktion. Disse patienter skal ikke håndteres efter en forenklet behandlingsalgoritme.

Ekstrahepatiske manifestationer

HCV kan give immunologiske, metaboliske, hæmatologiske, renale og dermatologiske manifestationer. Blandt de rapporterede associationer er blandet kryoglobulinæmi, membranoproliferativ glomerulonefritis, perifer neuropati, B-cellelymfom, porphyria cutanea tarda, lichen planus, siccasymptomer, type 2-diabetes og depression [10].

Kryoglobulinæmisk vaskulitis kan give palpabel purpura, artralgi, neuropati, nyrepåvirkning og konstitutionelle symptomer. Blodprøver kan vise lavt C4, positiv reumafaktor, kryoglobuliner, hæmaturi og proteinuri. Prøven til kryoglobuliner skal holdes varm frem til serumseparation for at undgå falsk negativt resultat. Svær glomerulonefritis, hurtigt progredierende neuropati, udbredt vaskulitis eller anden organtruende sygdom kræver multidisciplinær håndtering. Antiviral behandling er central, men rituximab, glukokortikoider eller plasmaudskiftning kan være nødvendige ved alvorlig sygdom. Evidensen for den optimale kombination er begrænset [11].

Udredning og diagnostik

Hvem bør testes?

Prøvetagning skal tilbydes ved klinisk mistanke og med lav tærskel ved epidemiologisk risiko. Indikationer omfatter:

• aktuelt eller tidligere injektionsbrug, også ved en enkelt lejlighed
• deling af injektionsudstyr eller anden blodeksponering
• forhøjede aminotransferaser uden klar årsag
• tegn på kronisk leversygdom, cirrose eller HCC
• hivinfektion
• tidligere eller aktuel hepatitis B
• hæmodialyse
• blodtransfusion, organtransplantation eller blodprodukter, før pålidelig HCV-screening blev indført
• medicinske eller kosmetiske indgreb i omgivelser med utilstrækkelig hygiejne
• stikskade eller anden erhvervsmæssig eksponering
• seksuel risiko med mulighed for blodkontakt
• frihedsberøvelse, især sammen med anden risikofaktor
• graviditet, hvis personen ikke tidligere er testet eller har ny risiko
• børn født af en person med HCV-viræmi
• klinik forenelig med kryoglobulinæmi, porphyria cutanea tarda eller HCV-associeret nyresygdom

Personer med vedvarende risiko bør testes gentagne gange. Efter gennemgået infektion forbliver anti-HCV sædvanligvis positiv, hvorfor reinfektion skal diagnosticeres med HCV-RNA og ikke med gentagen antistofanalyse.

Totrinsdiagnostik

Anti-HCV kan ikke skelne aktiv infektion fra infektion, der er helbredt spontant eller efter behandling. HCV-RNA bør derfor analyseres som reflekstest på samme prøve, når anti-HCV er positiv. Det mindsker risikoen for, at patienten går tabt mellem prøvetagningerne. Patientnær HCV-RNA-testning og prøvetagning samme sted som behandlingen forkorter tiden til behandlingsstart og øger behandlingsoptaget [12].

HCV-RNA skal analyseres med en følsom, kvantitativ eller kvalitativ nukleinsyreanalyse. HCV-core-antigen kan i visse sammenhænge anvendes som markør for viræmi, men er mindre følsomt ved lavt virusniveau. En negativ core-antigenprøve kan derfor have behov for at blive suppleret med HCV-RNA.

HCV-genotype er sædvanligvis ikke nødvendig forud for pangenotypisk førstevalgsbehandling. Genotypebestemmelse kan derimod være nødvendig ved tidligere behandlingssvigt, mistænkt reinfektion, hvor recidiv skal skelnes fra ny infektion, eller når et ikke-pangenotypisk alternativ overvejes. Ved kompenseret cirrose kan genotypebestemmelse også påvirke valget, da tillæg af ribavirin til sofosbuvir/velpatasvir kan overvejes ved genotype 3.

flowchart TD
A["Risikofaktor, klinisk mistanke<br>eller screeningsindikation"] --> B["Tag anti-HCV med refleks<br>til HCV-RNA"]
B -->|"Anti-HCV negativ"| C["Ingen infektion påvist"]
C -->|"Nylig eksponering<br>eller immunsuppression"| D["Tag HCV-RNA og<br>gentag prøven"]
B -->|"Anti-HCV positiv<br>HCV-RNA negativ"| E["Helbredt infektion eller<br>falsk positiv anti-HCV"]
E -->|"Fortsat risiko"| F["Følg med HCV-RNA"]
B -->|"HCV-RNA positiv"| G["Vurder fibrose, cirrose,<br>nyrefunktion og komorbiditet"]
G --> H["Gennemgå lægemidler,<br>HBV, hiv og graviditet"]
H --> I["Vælg pangenotypisk<br>antiviral behandling"]
I --> J["Kontrollér HCV-RNA<br>mindst 12 uger efter afslutning"]
J -->|"HCV-RNA negativ"| K["Virologisk helbredelse"]
J -->|"HCV-RNA positiv"| L["Vurder adhærens,<br>reinfektion og resistens"]

Basal udredning efter påvist viræmi

Følgende bør dokumenteres før behandling:

• sandsynlig smittevej, og om smitten kan være nyligt erhvervet
• tidligere HCV-behandling, præparater, behandlingsvarighed og resultat
• tidligere leverdekompensation eller HCC
• alkohol, injektionsbrug og andre substanser
• vægt, diabetes, metabolisk dysfunktion og anden leversygdom
• alle receptpligtige lægemidler, naturlægemidler og håndkøbspræparater
• graviditet, amning og graviditetsplaner
• mulighed for at tage lægemidlet dagligt og plan for at mindske tab til opfølgning

Anbefalede laboratorieprøver er:

• hæmatologisk status inklusive trombocytter
• ALAT, aspartataminotransferase (ASAT), basisk fosfatase og bilirubin
• albumin og INR
• kreatinin og estimeret GFR
• kvantitativt HCV-RNA
• HBsAg, anti-HBc og anti-HBs
• hivtest
• graviditetstest, når det er relevant

Ved mistanke om dekompenseret cirrose kræves desuden klinisk Child-Pugh-vurdering og risikovurdering med MELD (Model for End-Stage Liver Disease). Ultralyd bør udføres før behandling ved cirrose og ved mistanke om fokal leverforandring, portal hypertension eller anden strukturel leversygdom.

Fibrosevurdering

Fibrosestadiet styrer behovet for specialistvurdering, valg af behandling og opfølgning efter helbredelse. Leverbiopsi er sjældent nødvendig. I første omgang kombineres klinik, blodbaserede indeks og elastografi.

FIB-4:

$$\text{FIB-4} = \frac{\text{alder i år} \times \text{ASAT}}{\text{trombocytter} \times \sqrt{\text{ALAT}}}$$

ASAT og ALAT angives i U/L og trombocytter i $10^9/L$. Svenske laboratoriesvar i µkat/L omregnes til U/L ved multiplikation med 60 (1 µkat/L = 60 U/L). Indsat direkte i µkat/L giver værdierne et FIB-4, der er ca. 7,7 gange for lavt.

Grænserne er vejledende og skal tolkes sammen med klinikken. Akut hepatitis, kolestase, leverstase og nyligt alkoholindtag kan give falsk høj leverstivhed. FIB-4 påvirkes af alder og kan give falsk høje værdier hos ældre og falsk lave værdier hos yngre. APRI (ASAT to platelet ratio index) har generelt dårligere diagnostisk præcision end FIB-4 og transient elastografi [13].

Vurder hepatitis B og hiv

Alle skal testes for HBsAg og anti-HBc før behandling med direkte virkende antivirale lægemidler (DAA). Hurtigt fald i HCV kan fjerne en hæmmende effekt på HBV-replikationen. I en metaanalyse forekom HBV-reaktivering hos ca. 24 procent af HBsAg-positive, men hos 1,4 procent af personer med helbredt HBV-infektion. Klinisk hepatitis var primært et problem ved aktiv kronisk hepatitis B [14].

HBsAg-positive patienter skal vurderes med HBV-DNA og behandlingsindikation i henhold til retningslinjer for hepatitis B. Hvis HBV-behandling ikke allerede gives, kræves en plan for profylakse eller tæt monitorering under og efter HCV-behandlingen. Isoleret anti-HBc-positivitet kræver normalt ikke profylakse, men HBV bør overvejes ved uforklaret ALAT-stigning.

Hivinfektion mindsker ikke sandsynligheden for virologisk helbredelse med moderne HCV-lægemidler, men interaktioner med antiretroviral behandling skal kontrolleres. Antiretroviral behandling må ikke afbrydes for at muliggøre HCV-behandling uden koordinering med hivspecialist.

Differentialdiagnoser

HCV-viræmi bekræfter infektionen, men betyder ikke, at enhver afvigende leverprøve skyldes HCV. Samtidige leversygdomme er hyppige og påvirker prognosen også efter virologisk helbredelse.

Ved anti-HCV-positivitet uden HCV-RNA skal aktiv HCV ikke angives som forklaring på afvigende leverprøver. Anden leversygdom skal da udredes.

Behandling

Behandlingsmål og principper

Målet er virologisk helbredelse, at forebygge cirrose, dekompensation, HCC og ekstrahepatiske komplikationer samt at mindske smittespredning. Vedvarende virologisk respons, SVR12, defineres som HCV-RNA under detektions- eller kvantificeringsgrænsen mindst 12 uger efter afsluttet behandling.

Alle personer med akut eller kronisk viræmi bør tilbydes behandling, med undtagelse af personer, hvis korte forventede overlevelse ikke kan forbedres af HCV-behandling, levertransplantation eller anden målrettet behandling [7]. Igangværende alkoholbrug, injektionsbrug, psykisk sygdom eller ustabil social situation er ikke kontraindikationer. Behandlingen bør i stedet tilpasses med lav tærskel, koordinering med misbrugsbehandling, korte kontaktveje og ved behov støtte til medicinindtag.

Førstevalgsbehandling hos voksne

Nedenstående regimer gælder primært behandlingsnaive voksne uden dekompenseret cirrose. Valget påvirkes af tidligere behandling, fibrosestadie, interaktioner, nyrefunktion og regionale lægemiddelanbefalinger.

Ved genotype 3 med kompenseret cirrose kan tillæg af ribavirin til sofosbuvir/velpatasvir overvejes i henhold til produktresuméet, med 1 000 mg pr. døgn under 75 kg og 1 200 mg pr. døgn ved mindst 75 kg, fordelt på to doser sammen med mad.

Sofosbuvir/velpatasvir gav SVR12 hos 99 procent i ASTRAL-1, hvor også personer med kompenseret cirrose og tidligere HCV-behandling indgik [15]. En strategi med minimal monitorering, uden genotypebestemmelse eller planlagte laboratoriekontroller under behandlingen, gav SVR hos 95 procent i et internationalt studie [16]. Resultaterne støtter forenklet håndtering hos omhyggeligt udvalgte patienter, men må ikke ekstrapoleres til dekompenseret cirrose, tidligere DAA-svigt eller komplicerede interaktioner.

Lægemiddeldoser

Behandlingsvalg og tilskud kan variere mellem svenske regioner og ændre sig over tid. Aktuel regional anbefaling, produktresumé og interaktionsdatabase skal kontrolleres før ordination.

Dekompenseret cirrose

Dekompenseret cirrose skal håndteres i samarbejde med hepatolog og ved behov transplantationscenter. NS3/4A-proteasehæmmere, såsom glecaprevir og voxilaprevir, må ikke anvendes, da eksponeringen øges ved nedsat leverfunktion, og der kan opstå levertoksicitet.

Sofosbuvir/velpatasvir med eller uden ribavirin er et etableret alternativ. Ribavirin kan give hæmolytisk anæmi og kræver kontrol af hæmoglobin, nyrefunktion og klinisk tolerance. I en metaanalyse af patienter med dekompenseret cirrose opnåedes SVR hos 86 procent, og leverfunktionen blev forbedret hos ca. halvdelen, men mortalitet og HCC forekom trods virologisk helbredelse [17]. Behandlingen erstatter derfor ikke cirrosebehandling eller transplantationsvurdering.

Nyresvigt og dialyse

Glecaprevir/pibrentasvir kan anvendes uden dosisjustering ved alle grader af nyresvigt, inklusive dialyse. Sofosbuvirbaserede behandlinger kan også anvendes ved fremskreden kronisk nyresygdom og dialyse. I samlede studier har både glecaprevir/pibrentasvir og sofosbuvir/velpatasvir givet høje SVR-rater ved stadie 4 til 5 af kronisk nyresygdom [18].

Ribavirin udskilles renalt og kan forårsage udtalt hæmolyse ved nedsat nyrefunktion. Hvis ribavirin overvejes, kræves betydelig dosisjustering og specialistopfølgning.

Graviditet og børn

Ribavirin er teratogent og kontraindiceret under graviditet. Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i ni måneder efter afsluttet ribavirinbehandling. For mandlige patienter og deres kvindelige partnere gælder sikker kontraception under behandlingen og i seks måneder efter afsluttet behandling. Graviditetstest tages før behandlingsstart og derefter månedligt i denne periode.

Erfaringen med direkte virkende antivirale lægemidler under graviditet er fortsat utilstrækkelig til rutinebehandling. Behandling planlægges derfor primært før graviditet eller efter afsluttet graviditet og amning, med individuel specialistvurdering, hvis behandling under graviditet overvejes [19].

Børn af personer med HCV-viræmi skal følges i henhold til pædiatrisk infektionsmedicinsk praksis. Maternelle anti-HCV-antistoffer kan persistere til ca. 18 måneders alderen. Tidligere diagnostik kan foretages med HCV-RNA, mens anti-HCV efter 18 måneders alderen kan anvendes til definitiv serologisk vurdering. Pangenotypisk behandling er effektiv og veltolereret fra tre års alderen, men vægtbaserede formuleringer og doser skal ordineres af pædiater [20].

Personer, der injicerer stoffer

Aktivt injektionsbrug er ikke en grund til at udsætte behandlingen. I en metaanalyse gennemførte ca. 97 procent af personer med nyligt stofbrug eller opioidagonistbehandling deres DAA-kur. SVR var ca. 88 til 91 procent i intention-to-treat-analyser, hvor tab til opfølgning udgjorde en del af de manglende responser [21].

Behandlingen bør kombineres med:

• sprøjtebytte og adgang til sterilt injektionsudstyr
• opioidagonistbehandling, når der er indikation
• naloxon og overdosisforebyggelse
• vaccination mod hepatitis A og B, hvis immunitet mangler
• testning for hiv og andre seksuelt eller blodbårent overførte infektioner
• nem genkontakt og gentagen HCV-RNA-testning
• tilbud om behandling også efter reinfektion

Lægemiddelinteraktioner

En fuldstændig interaktionskontrol er obligatorisk. Spørg udtrykkeligt til naturlægemidler, præstationsfremmende præparater og syrehæmmende håndkøbslægemidler.

Vigtige eksempler:

• Rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og perikon: kraftig enzyminduktion kan sænke DAA-koncentrationen og bør sædvanligvis undgås.
• Amiodaron og sofosbuvir: alvorlig symptomgivende bradykardi er rapporteret. Kombinationen bør undgås.
• Protonpumpehæmmere og velpatasvir: højere ventrikel-pH mindsker absorptionen af velpatasvir. Hvis protonpumpehæmmer er nødvendig, skal dosis og tidspunkt følge produktresuméet.
• Statiner: eksponeringen kan øges, især med proteasehæmmerbaserede regimer. Pause, dosisreduktion eller skift kan være nødvendigt.
• Antiretrovirale lægemidler: efavirenz, visse boostede proteasehæmmere og tenofovirdisoproxil kan kræve skift eller ekstra monitorering.
• Direkte orale antikoagulantia og warfarin: koncentration eller antikoagulation kan påvirkes. Tættere klinisk og laboratoriemæssig kontrol er påkrævet.
• Sulfonylurinstoffer og insulin: forbedret glukosemetabolisme efter viruseliminering kan give hypoglykæmi. Følg glukose og tilpas diabetesbehandlingen.

Glecaprevir/pibrentasvir påvirkes klinisk mindre af syrehæmmende behandling end velpatasvir. Trods ca. 41 procent lavere glecaprevir-eksponering ved behandling med protonpumpehæmmer i høj dosis var SVR omkring 97 procent i en samlet analyse af kliniske studier [22].

Monitorering under behandlingen

Hos en ukompliceret, behandlingsnaiv patient uden cirrose er der normalt ikke behov for rutinemæssig måling af HCV-RNA under behandlingen. En kort kontakt efter nogle uger kan anvendes til at kontrollere:

• at lægemidlet er afhentet og taget
• nye lægemidler eller interaktioner
• bivirkninger
• tegn på leverdekompensation
• graviditet eller anden ændret klinisk situation

Laboratorieopfølgningen individualiseres. Tættere kontroller er nødvendige ved dekompenseret cirrose, ribavirin, fremskredent nyresvigt, samtidig hepatitis B, warfarinbehandling, diabeteslægemidler med hypoglykæmirisiko eller kliniske symptomer.

Forbigående træthed, hovedpine og gastrointestinale gener er hyppige, men lette. Nyopstået ikterus, ascites, encefalopati, udtalt svækkelse, dyspnø eller blødning kræver øjeblikkelig vurdering.

Behandlingsafbrud og virologisk svigt

En enkelt glemt dosis håndteres i henhold til produktresuméet. Kortere afbrud behøver ikke at medføre behandlingssvigt, men længere afbrud, især tidligt i behandlingen, kræver specialistvurdering. Behandlingen må ikke forlænges, uden at det er vurderet, hvor mange doser der faktisk er taget.

Påviseligt HCV-RNA efter behandling kan skyldes:

• utilstrækkelig adhærens
• lægemiddelinteraktion med lav antiviral eksponering
• virologisk recidiv
• reinfektion
• forkert valgt behandling
• resistensassocierede substitutioner

Tidligere DAA-svigt skal vurderes af speciallæge. Dokumentér tidligere præparater og behandlingsvarighed. Genotypebestemmelse, sekventering og resistensanalyse kan være nødvendige. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir i 12 uger er et almindeligt salvage-alternativ, men behandlingen skal tilpasses ved cirrose, især dekompenseret cirrose.

Opfølgning og prognose

Verificér helbredelse

HCV-RNA kontrolleres tidligst 12 uger efter afsluttet behandling. En negativ prøve betyder SVR12 og betragtes som virologisk helbredelse. Anti-HCV forbliver sædvanligvis positiv livet ud og må ikke anvendes til at vurdere behandlingsresultatet.

Hos personer uden fortsat eksponering er sent recidiv meget sjældent. En metaanalyse anslog femårsrisikoen for tilbagevenden af HCV til omkring 0,95 procent i grupper med lav reinfektionsrisiko. Højere forekomst af tilbagevenden i risikogrupper skyldtes primært reinfektion, ikke sent recidiv [23].

Opfølgning efter SVR

Patienter med cirrose har vedvarende HCC-risiko. I en metaanalyse var HCC-incidensen efter SVR ca. 2,99 pr. 100 personår ved cirrose, sammenlignet med 0,47 pr. 100 personår uden cirrose og 0,63 pr. 100 personår ved F3-fibrose [24]. Cirrosepatienter skal derfor fortsætte ultralydsbaseret HCC-overvågning hver sjette måned, selv om leverprøver, elastografi og trombocytter bedres.

Fibrose og portal hypertension kan mindskes efter SVR, men en faldende leverstivhed afspejler delvis mindsket inflammation og beviser ikke, at cirrosen er forsvundet. En tidligere cirrosediagnose skal derfor normalt fastholdes som grundlag for overvågningen.

Reinfektion og forebyggelse

Gennemgået infektion giver ikke beskyttende immunitet. I en metaanalyse var reinfektionsincidensen 6,2 pr. 100 personår blandt personer, der for nylig havde injiceret stoffer, og 3,8 pr. 100 personår blandt personer i opioidagonistbehandling. Risikoen var lavest hos personer i opioidagonistbehandling uden nyligt stofbrug [25].

Reinfektion skal ikke betragtes som behandlingssvigt eller som grund til at afvise fornyet behandling. Den bør føre til fornyet smitteopsporing, behandling og styrkede skadesreducerende indsatser.

Patienten bør rådgives om at:

• ikke dele kanyler, sprøjter, filtre, skeer, vand eller andet injektionsudstyr
• ikke dele barberblade, tandbørster eller genstande, der kan være blodkontaminerede
• dække åbne sår og rengøre blodspild med egnet desinfektionsmiddel
• anvende barrierebeskyttelse ved blodeksponerende sex og i situationer med øget seksuel smitterisiko
• ikke donere blod, organer, væv eller sæd uden for særligt regulerede medicinske programmer
• lade sig vaccinere mod hepatitis A og B, hvis immunitet mangler
• begrænse eller afstå fra alkohol, især ved fremskreden fibrose
• søge læge ved ny ikterus, ascites, gastrointestinal blødning, konfusion eller hurtigt forværret almentilstand

Kilder

1. Polaris Observatory HCV Collaborators. Global change in hepatitis C virus prevalence and cascade of care between 2015 and 2020: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022. PMID: 35180382
2. Kåberg M, Weiland O. Hepatitis C elimination: Macro-elimination. Liver Int 2020. PMID: 32077600
3. Kågström E et al. Prevalence, risk factors, treatment uptake and treatment outcome of hepatitis C virus in people who inject drugs at the needle and syringe program in Uppsala, Sweden. Harm Reduct J 2023. PMID: 37328868
4. Gahrton C et al. Changes in hepatitis C virus prevalence and incidence among people who inject drugs in the direct acting antiviral era. Int J Drug Policy 2024. PMID: 38703622
5. Benova L et al. Vertical transmission of hepatitis C virus: systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2014. PMID: 24928290
6. Jiménez-Sousa MA et al. Meta-analysis: implications of interleukin-28B polymorphisms in spontaneous and treatment-related clearance for patients with hepatitis C. BMC Med 2013. PMID: 23298311
7. Bhattacharya D et al. Hepatitis C Guidance 2023 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis 2023. PMID: 37229695
8. Erman A et al. Estimation of fibrosis progression rates for chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis update. BMJ Open 2019. PMID: 31719068
9. Sahakyan Y et al. Impact of direct-acting antiviral regimens on mortality and morbidity outcomes in patients with chronic hepatitis C: systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat 2021. PMID: 33556225
10. Younossi Z et al. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C: A Meta-analysis of Prevalence, Quality of Life, and Economic Burden. Gastroenterology 2016. PMID: 26924097
11. Montero N et al. Treatment for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinaemia. Cochrane Database Syst Rev 2018. PMID: 29734473
12. Trickey A et al. Impact of hepatitis C virus point-of-care RNA viral load testing compared with laboratory-based testing on uptake of RNA testing and treatment, and turnaround times: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023. PMID: 36706775
13. Houot M et al. Systematic review with meta-analysis: direct comparisons of biomarkers for the diagnosis of fibrosis in chronic hepatitis C and B. Aliment Pharmacol Ther 2016. PMID: 26516104
14. Mücke MM et al. Hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018. PMID: 29371017
15. Feld JJ et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med 2015. PMID: 26571066
16. Solomon SS et al. A minimal monitoring approach for the treatment of hepatitis C virus infection: a phase 4, open-label, single-arm trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022. PMID: 35026142
17. An J et al. Direct-Acting Antivirals for HCV Treatment in Decompensated Liver Cirrhosis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med 2022. PMID: 36143302
18. Fabrizi F et al. Recent Information on Pan-Genotypic Direct-Acting Antiviral Agents for HCV in Chronic Kidney Disease. Viruses 2022. PMID: 36423179
19. Chilaka VN, Konje JC. Viral Hepatitis in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2021. PMID: 33259998
20. Indolfi G et al. Efficacy and safety of DAA in children and adolescents with chronic HCV infection: A systematic review and meta-analysis. Liver Int 2024. PMID: 38293756
21. Hajarizadeh B et al. Direct-acting antiviral treatment for hepatitis C among people who use or inject drugs: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018. PMID: 30245064
22. Flamm S et al. Efficacy and Pharmacokinetics of Glecaprevir and Pibrentasvir With Concurrent Use of Acid-Reducing Agents in Patients With Chronic HCV Infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2019. PMID: 30012435
23. Simmons B et al. Risk of Late Relapse or Reinfection With Hepatitis C Virus After Achieving a Sustained Virological Response: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis 2016. PMID: 26787172
24. Kim NJ et al. Fibrosis Stage-specific Incidence of Hepatocellular Cancer After Hepatitis C Cure With Direct-acting Antivirals: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2023. PMID: 35525392
25. Hajarizadeh B et al. Hepatitis C reinfection after successful antiviral treatment among people who inject drugs: A meta-analysis. J Hepatol 2020. PMID: 31785345