Lægemiddelinducerede hudreaktioner: diagnostik og behandling

Sammenfatning

Lægemiddelinducerede hudreaktioner spænder fra forbigående morbilliforme eksantemer og urticaria til livstruende svære kutane lægemiddelreaktioner (SCAR), først og fremmest DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), akut generaliseret eksantematøs pustulose (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN). Den første opgave er ikke at benævne udslættet præcist, men at identificere højrisikotegn: hudsmerter, ansigtsødem, purpura eller grålig misfarvning, pustler, blærer, epidermal løsning, slimhindeinvolvering, feber, lymfadenopati, eosinofili, cytopeni eller tegn på organpåvirkning. Disse fund begrunder øjeblikkelig seponering af mistænkte og ikke-nødvendige lægemidler, akut dermatologisk vurdering og som regel indlæggelse [1].

Diagnosen bygger primært på morfologi, tidsforløb, fuldstændig medicinanamnese og målrettet prøvetagning. Et ukompliceret morbilliformt eksantem opstår oftest 2 til 21 dage efter behandlingsstart og heler inden for cirka to uger. AGEP udvikles ofte inden for et til to døgn, DRESS sædvanligvis efter 2 til 8 uger og SJS/TEN oftest efter 4 til 28 dage. Hudbiopsi er særligt vigtig ved blærer, pustler, purpura, mistanke om vaskulitis eller diagnostisk usikkerhed. Ved SJS/TEN bør ALDEN (algorithm of drug causality for epidermal necrolysis) anvendes til kausalitetsvurdering og SCORTEN (severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis) til prognostisk vurdering.

Behandlingen begynder altid med seponering af det udløsende lægemiddel. Morbilliforme eksantemer behandles med fugtighedscreme, topikalt glukokortikoid og ved behov et andengenerations-H1-antihistamin. Anafylaksi behandles straks med adrenalin 0,01 mg/kg intramuskulært, højst 0,5 mg pr. dosis. DRESS med betydende organpåvirkning behandles sædvanligvis med systemisk glukokortikoid og langsom udtrapning. AGEP kræver oftest kun seponering og lokalbehandling. SJS/TEN kræver multidisciplinær intensiv understøttende behandling. Evidensen for systemisk immunmodulation ved SJS/TEN er svag. Etanercept kan muligvis reducere mortaliteten sammenlignet med glukokortikoid (lav evidensgrad), mens evidensen for ciclosporin er meget usikker.

Baggrund og epidemiologi

Kutane lægemiddelreaktioner kan være immunologiske eller ikke-immunologiske. Begrebet lægemiddelallergi bør forbeholdes en immunologisk medieret reaktion. En tidsmæssig sammenhæng mellem lægemiddel og udslæt beviser ikke i sig selv kausalitet. Infektioner, grundsygdom, andre samtidigt administrerede lægemidler og interaktioner mellem lægemiddel og infektion kan give samme kliniske billede.

Lægemiddelbivirkninger komplicerer anslået 10 til 20 procent af alle indlæggelser, mens nyopståede kutane overfølsomhedsreaktioner er rapporteret hos omkring 2 procent af indlagte patienter. Antibiotika, især betalaktamer, er hyppige mistænkte lægemidler, men en stor andel af registrerede antibiotikaallergier kan ikke verificeres ved struktureret udredning [2]. Fejlagtige allergimarkeringer medfører brug af mere bredspektrede antibiotika, flere bivirkninger og øget risiko for sundhedssektorerhvervede infektioner.

De fleste hudreaktioner er lette morbilliforme eksantemer. SCAR er sjælden, men klinisk vigtig. Validerede populationsregistre angiver en incidens af SJS/TEN på omkring 1 til 2 tilfælde pr. million indbyggere pr. år. Mortaliteten er under 10 procent ved SJS, men kan overstige 40 procent ved TEN. DRESS forekommer anslået hos 1 ud af 1 000 til 1 ud af 10 000 eksponerede for højrisikolægemidler og har en mortalitet på op til cirka 10 procent. AGEP har en incidens på omkring 1 til 5 tilfælde pr. million indbyggere pr. år og en mortalitet under 5 procent [3].

Hyppige højrisikolægemidler ved SCAR er:

• allopurinol
• carbamazepin, lamotrigin, phenytoin og phenobarbital
• trimethoprim-sulfamethoxazol og andre antibakterielle sulfonamider
• vancomycin
• dapson og sulfasalazin
• aminopenicilliner og visse andre antibiotika
• oxicamderivater blandt NSAID
• nevirapin
• terbinafin
• hydroxychloroquin
• immuncheckpointhæmmere

Risikoens størrelse og reaktionens fænotype varierer mellem lægemidlerne. Et almindeligt lægemiddel, der for nylig er påbegyndt, er ikke automatisk den mest sandsynlige årsag. Ved SJS/TEN kan eksempelvis et antipyretikum, der blev givet mod prodromal feber, fejlagtigt blive udpeget som det udløsende lægemiddel.

Patofysiologi

Umiddelbare reaktioner med urticaria, angioødem og anafylaksi skyldes sædvanligvis mastcelleaktivering. Den kan være IgE-medieret, men visse lægemidler, eksempelvis opioider, fluorquinoloner og vancomycin, kan aktivere mastceller uden lægemiddelspecifikt IgE.

Forsinkede eksantemer og SCAR er overvejende T-cellemedierede. Lægemidlet eller en metabolit kan binde kovalent til et protein, interagere direkte med HLA eller T-cellereceptoren eller ændre, hvilke kropsegne peptider der præsenteres. De aktiverede T-celler rekrutterer derefter forskellige effektorceller afhængigt af fænotypen. Cytotoksiske T-celler og granulysin dominerer ved SJS/TEN, eosinofil inflammation ved DRESS og neutrofil inflammation ved AGEP [3].

Hudresidente hukommelses-T-celler kan bidrage til, at reaktionen genopstår ved fornyet eksponering. Dette er særligt tydeligt ved fikst lægemiddeleksantem, hvor det samme hudområde rammes ved gentagne episoder [4].

Visse reaktioner har stærke lægemiddelspecifikke HLA-associationer. Vigtige eksempler er HLA-B15:02 ved carbamazepininduceret SJS/TEN, HLA-B58:01 ved allopurinolinduceret SCAR, HLA-B57:01 ved abacaviroverfølsomhed, HLA-B13:01 ved dapsonoverfølsomhed og HLA-A*32:01 ved vancomycininduceret DRESS. Sammenhængene varierer med genetisk baggrund og er ikke generelle allergimarkører.

Klinisk billede

Højrisikotegn på en alvorlig reaktion

Følgende fund skal betragtes som højrisikotegn:

• hudsmerter eller udtalt ømhed
• grålige, purpuriske eller atypiske skydeskivelignende læsioner
• blærer, positivt Nikolskys tegn eller epidermal løsning
• pustler, især udbredte ikke-follikulære pustler
• erosioner i mund, øjne, genitalia eller anden slimhinde
• ansigtsødem, især periorbitalt og på ørerne
• involvering af håndflader eller fodsåler
• høj feber, almenpåvirkning eller lymfadenopati
• eosinofili, atypiske lymfocytter, leukopeni eller trombocytopeni
• hepatitis, nyreskade, pneumonitis, myokarditis eller anden organpåvirkning
• hurtigt progredierende eller meget udbredt udslæt

Et positivt Nikolskys tegn er ikke specifikt for SJS/TEN og forekommer også ved andre bulløse sygdomme.

Morbilliformt lægemiddeleksantem

Det hyppigste lægemiddeludslæt består af symmetriske erytematøse maculae og små papler, der begynder på truncus og breder sig til ekstremiteterne. Kløe og let feber kan forekomme, men slimhinder, ansigt, håndflader og fodsåler er sædvanligvis skånet. Udslættet opstår typisk 2 til 21 dage efter behandlingsstart. Ved tidligere sensibilisering kan reaktionen komme inden for få døgn [1].

En let reaktion kan undertiden følges under fortsat behandling, hvis lægemidlet er nødvendigt, og patienten ikke har højrisikotegn. Dette kræver dokumenteret risikovurdering, daglig klinisk revurdering og gentagne blodprøver ved den mindste mistanke om systemisk påvirkning. Nye højrisikotegn medfører øjeblikkelig seponering.

Urticaria, angioødem og anafylaksi

Urticaria består af flygtige kløende kvaddeler, der sædvanligvis forsvinder inden for 24 timer uden residual misfarvning. Lægemiddelinduceret urticaria kan være allergisk eller skyldes direkte mastcelleaktivering. Anafylaksi skal mistænkes ved akut debut af hud- eller slimhindesymptomer sammen med luftvejspåvirkning, hypotension eller udtalte gastrointestinale symptomer. Anafylaksi kan også forekomme uden hudsymptomer [5].

Angioødem uden urticaria hos en patient i behandling med ACE-hæmmer er sædvanligvis bradykininmedieret. Det responderer dårligt på antihistamin, glukokortikoid og adrenalin, men truet luftvej skal altid håndteres straks. ACE-hæmmeren skal seponeres permanent [6,7].

Fikst lægemiddeleksantem

Fikst lægemiddeleksantem giver en eller flere skarpt afgrænsede runde eller ovale erytematøse, violette eller brunlige læsioner. De opstår sædvanligvis inden for timer efter reeksponering og heler med postinflammatorisk hyperpigmentering. Samme sted reaktiveres ved fornyet eksponering, men yderligere områder kan komme til [8].

Generaliseret bulløst fikst lægemiddeleksantem kan give omfattende blæredannelse og efterligne SJS/TEN. Kort latenstid, tidligere lignende episoder, skarpt afgrænsede læsioner, bevaret hud mellem læsionerne og begrænset øjenpåvirkning taler for diagnosen.

Fototoksiske og fotoallergiske reaktioner

Fototoksicitet ligner en kraftig solskoldning på lyseksponeret hud og kan opstå allerede ved første eksponering. Fotoallergi er eksematøs, kræver sensibilisering og kan brede sig uden for de lyseksponerede områder. Hyppige fotosensibiliserende lægemidler er doxycyclin, hydrochlorthiazid, amiodaron, voriconazol, naproxen, piroxicam og vemurafenib [9].

Lichenoid lægemiddelreaktion

Lichenoide reaktioner giver symmetriske erytematøse eller violette papler, undertiden med skælning og udtalt hyperpigmentering. Latenstiden er ofte lang, i en opgørelse i gennemsnit omkring 16 uger, og opheling efter seponering kan tage flere måneder. Immuncheckpointhæmmere og tyrosinkinasehæmmere er i dag hyppigt rapporterede årsager [10]. I modsætning til SCAR kan det ansvarlige lægemiddel undertiden fortsættes, hvis gevinsten er stor, og hudsygdommen kan kontrolleres med lokalbehandling.

Akut generaliseret eksantematøs pustulose

AGEP er karakteriseret ved pludseligt opståede små, sterile og ikke-follikulære pustler på et ødematøst erytem. Udslættet begynder ofte i ansigtet eller i de store hudfolder og generaliseres hurtigt. Feber og neutrofili er almindelige. Eosinofili forekommer hos op til en tredjedel. Slimhindepåvirkning er sædvanligvis let og begrænset til ét område [11].

Antibiotikainduceret AGEP opstår ofte inden for 24 til 48 timer. Andre lægemidler kan give en latenstid på en til flere uger. Lever-, nyre- eller lungepåvirkning forekommer hos omkring 17 til 20 procent. Pustlerne efterfølges typisk af overfladisk deskvamation og forsvinder inden for få dage til to uger efter seponering.

DRESS

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) er et langvarigt multisystemisk syndrom. Typiske fund er:

• feber
• udbredt infiltreret morbilliformt eksantem
• ansigts- og øreødem
• lymfadenopati
• eosinofili og undertiden atypiske lymfocytter
• lever-, nyre-, lunge- eller hjertepåvirkning

Latenstiden er sædvanligvis 2 til 8 uger, men kan være længere for allopurinol og antiepileptika. Hurtigere debut forekommer ved reeksponering, betalaktamer og kontrastmidler. Eosinofili kan mangle tidligt i forløbet og må ikke bruges til at afvise diagnosen. Leveren er det hyppigst ramte organ [12].

Myokarditis er sjælden, men har høj mortalitet. Brystsmerter, dyspnø, arytmi eller kredsløbspåvirkning begrunder øjeblikkelig troponinmåling, EKG og ekkokardiografi. Allopurinol, lamotrigin, vancomycin, amoxicillin og carbamazepin hører til de hyppigst rapporterede udløsende lægemidler [13].

Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse

SJS/TEN indledes ofte med feber, ondt i halsen, hoste, svie i øjnene og sygdomsfølelse. Derefter tilkommer hudsmerter, atypiske flade skydeskivelignende læsioner, mørkerøde eller purpuriske maculae, blærer og epidermal løsning. Smertefulde erosioner i mund, øjne og genitalia er typiske [14].

Klassifikationen baseres på den andel af kroppens overflade, hvor epidermis allerede er løsnet eller kan løsnes mekanisk:

Erytem uden løsnelig epidermis medregnes ikke. Patientens håndflade inklusive fingre svarer til omtrent 1 procent af kropsoverfladen. Udbredningen skal dokumenteres dagligt.

Udredning og diagnostik

Akut vurdering

Undersøg hele huden i god belysning. Inspicér mundhule, læber, konjunktiva, genitalia og perianalregionen. Hos personer med mørkere hud kan erytem være diskret. Palpation for varme, infiltration, ødem og smerte samt sammenligning med upåvirket hud forbedrer vurderingen.

Dokumentér:

• udslættets morfologi og første lokalisation
• kløe henholdsvis smerte
• slimhindeinvolvering
• feber og almenpåvirkning
• ansigtsødem og lymfadenopati
• anslået kropsoverflade
• fotografier med patientens samtykke
• dag for første hud- eller slimhindesymptom

Basal prøvetagning ved højrisikoudslæt omfatter:

• hæmatologiske prøver med differentialtælling og blodudstrygning
• CRP
• natrium, kalium, kreatinin, carbamid og bikarbonat
• ALAT, ASAT, basisk fosfatase, bilirubin, albumin og INR
• urinstiks og ved behov urinmikroskopi
• glukose
• troponin, kreatinkinase og NT-proBNP ved mulig DRESS eller hjertesymptomer
• blodgas ved omfattende SJS/TEN eller respiratorisk påvirkning

Yderligere undersøgelser styres af det kliniske billede. Eksempler er røntgen af thorax eller CT ved pneumonitis, ultralyd ved leversygdom og mikrobiologisk prøvetagning ved tegn på infektion.

Medicinanamnese og kausalitet

Udarbejd en tidslinje over alle receptpligtige lægemidler, håndkøbspræparater, naturlægemidler, injektioner, kontrastmidler og intermitterende anvendte præparater. Angiv startdato, dosisændringer, sidste dosis, tidligere eksponering og indikation. Tag særligt hensyn til lægemidlets halveringstid samt lever- og nyrefunktion.

Ved SJS/TEN bør ALDEN anvendes for hvert muligt lægemiddel. Algoritmen sammenvejer latenstid, om lægemidlet fortsat var til stede i kroppen ved reaktionens start, tidligere eksponering, seponering, lægemidlets kendte risiko og alternative årsager [15].

Hudbiopsi

Hudbiopsi er ikke rutinemæssigt nødvendig ved et typisk let morbilliformt eksantem. Histologien kan ikke sikkert skelne et sådant lægemiddeleksantem fra viralt udslæt eller tidlig graft-versus-host-sygdom [1].

Biopsi anbefales ved:

• blærer eller epidermal løsning
• purpura, nekrose eller mistanke om vaskulitis
• pustler
• atypiske skydeskivelæsioner
• mistanke om autoimmun bulløs sygdom
• diagnostisk usikkerhed med almenpåvirkning

Ved SJS/TEN ses tidligt spredte nekrotiske keratinocytter og senere nekrose gennem hele epidermis med subepidermal spaltedannelse. AGEP viser subkorneale eller intraepidermale neutrofile pustler, ofte med papillært dermalt ødem og eosinofile granulocytter. Ved mistanke om autoimmun bulløs dermatose tages tillige en perilæsionel biopsi til direkte immunfluorescens [16].

Diagnostiske scoringsinstrumenter

RegiSCAR for DRESS sammenvejer feber, lymfadenopati, eosinofili, atypiske lymfocytter, hududbredning og morfologi, organpåvirkning, langvarigt forløb og udelukkelse af alternative diagnoser. Den samlede pointsum klassificerer tilfældet som ingen, mulig, sandsynlig eller definitiv DRESS. Instrumentet bør anvendes serielt, fordi eosinofili og organpåvirkning kan tilkomme efter udslættets debut.

EuroSCAR for AGEP omfatter pustlernes udseende, erytem, distribution, deskvamation, slimhindepåvirkning, akut debut, opheling inden for 15 dage, feber, neutrofili og histopatologi [11].

Ved SJS/TEN beregnes SCORTEN på første og tredje indlæggelsesdøgn. Hvert opfyldt kriterium giver 1 point:

SCORTEN er et prognostisk redskab og ikke et diagnostisk kriterium.

Allergologisk opfølgende udredning

Priktest og intradermaltest anvendes primært ved umiddelbare reaktioner. For penicillin har kombinationen af valideret hudtest og negativ provokation meget høj negativ prædiktiv værdi [2].

Lappetest og intradermaltest med sen aflæsning kan bidrage ved visse forsinkede reaktioner, især AGEP, DRESS og fikst lægemiddeleksantem. Sensitiviteten varierer med lægemiddel og fænotype. Ved SJS/TEN er lappetestens sensitivitet lav, og intradermaltest bør undgås [17,18].

Kontrolleret lægemiddelprovokation er referencemetoden til at udelukke overfølsomhed efter mange lette lægemiddelreaktioner. Provokation er kontraindiceret med det mistænkte lægemiddel efter SJS/TEN og skal som hovedregel undgås efter DRESS, AGEP med organpåvirkning og generaliseret bulløst fikst lægemiddeleksantem. Lymfocyttransformationstest og ELISpot er overvejende special- og forskningsmetoder.

flowchart TD
A["Nyt hududslæt<br>under lægemiddelbehandling"] --> B["Vurdér hudsmerter, slimhinder,<br>ansigtsødem, pustler og blærer"]
B -->|"Højrisikotegn"| C["Seponér mistænkte og<br>ikke-nødvendige lægemidler"]
B -->|"Ingen højrisikotegn"| D["Vurdér som muligt<br>let eksantem eller urticaria"]
C --> E["Hæmatologi, lever, nyre,<br>urin og målrettede organprøver"]
E --> F["Dermatologisk vurdering<br>og overvej hudbiopsi"]
F --> G["Klassificér som DRESS,<br>AGEP, SJS/TEN eller anden reaktion"]
G --> H["Indlæggelse og<br>fænotypespecifik behandling"]
D --> I["Symptomatisk behandling<br>og tæt klinisk opfølgning"]
I -->|"Progression eller nye højrisikotegn"| C
I -->|"Regression"| J["Dokumentér og planlæg<br>eventuel allergiudredning"]
H --> J

Differentialdiagnoser

Erythema multiforme har sædvanligvis typiske tredelte skydeskivelæsioner akralt og er ofte infektionsudløst. Hos børn og unge med udtalt mucositis, men sparsom hudsygdom, skal reaktiv infektiøs mukokutan eruption overvejes. Generaliseret bulløst fikst lægemiddeleksantem har hurtigere debut, skarpere afgrænsede læsioner og ofte tidligere lokale episoder.

Behandling

Fælles principper

Det mistænkte lægemiddel skal seponeres straks ved SCAR, anafylaksi, blæredannelse, vaskulitis eller organpåvirkning. Også ikke-nødvendige lægemidler, der er påbegyndt inden for den relevante risikoperiode, bør pauseres. Livsvigtig behandling skal ikke afbrydes rutinemæssigt, hvis tidslinjen klart taler imod kausalitet.

Konsultér dermatolog tidligt ved alle højrisikoreaktioner. Allergolog, klinisk farmakolog, infektionsmediciner, intensivlæge og organspecialist inddrages afhængigt af fænotype og sværhedsgrad.

Morbilliformt eksantem

Seponér om muligt det mest sandsynlige lægemiddel. Behandl med fugtighedscreme og et topikalt glukokortikoid med en styrke tilpasset lokalisation og inflammation. Et andengenerations-H1-antihistamin kan mindske kløe, selv om kløen ved T-cellemedierede eksantemer ikke altid er histamindrevet.

Kontrollér patienten inden for 24 til 72 timer, hvis udslættet er udbredt, hvis lægemidlet fortsættes, eller hvis tidlig SCAR ikke sikkert kan udelukkes. Systemisk glukokortikoid er sjældent nødvendigt.

Urticaria og anafylaksi

Ved isoleret urticaria uden systemisk påvirkning anvendes et andengenerations-H1-antihistamin. Førstegenerations sederende antihistaminer bør undgås, når et ikke-sederende alternativ findes [6].

Ved anafylaksi gives adrenalin straks intramuskulært i lårets anterolaterale del. Dosis kan gentages med 5 til 15 minutters interval. Giv ilt, etablér intravenøs adgang og tilfør krystalloid 20 ml/kg ved kredsløbsmæssig ustabilitet. Inhaleret beta-2-agonist kan gives mod bronkoobstruktion, men erstatter ikke adrenalin. Antihistamin behandler hudsymptomer, men ikke luftvejsobstruktion eller shock. Rutinemæssig glukokortikoidbehandling har ikke vist sig at forebygge bifasisk anafylaksi [5].

DRESS

Ved let sygdom uden betydende organpåvirkning kan seponering, topikalt glukokortikoid, fugtighedscreme og omhyggelig opfølgning med blodprøver være tilstrækkeligt. Systemisk glukokortikoid bør overvejes ved eksempelvis udtalt hepatitis, nyreskade, pneumonitis, myokarditis, hæmofagocytisk lymfohistiocytose eller anden klinisk betydende organpåvirkning [12].

Prednisolon 0,5 til 1 mg/kg pr. døgn anvendes ofte. Udtrapningen skal sædvanligvis strække sig over mindst 6 til 8 uger og undertiden 2 til 3 måneder, fordi hurtig dosisreduktion ofte udløser recidiv [19]. Svær myokarditis, pneumonitis eller fulminant hepatitis kræver specialiststyret intensiv behandling. Ciclosporin og andre steroidbesparende behandlinger har været anvendt ved steroidresistens eller uacceptabel steroidtoksicitet, men evidensen bygger overvejende på små observationelle studier.

Intravenøst immunglobulin (IVIG) bør ikke anvendes som rutinemæssig monoterapi ved DRESS. Antiviral behandling er ikke indiceret alene på grund af laboratoriemæssigt påvist HHV-6-reaktivering.

AGEP

Seponering og understøttende behandling er tilstrækkeligt i de fleste tilfælde. Topikalt glukokortikoid, antihistamin mod kløe, antipyretisk behandling og fugtighedscreme i deskvamationsfasen kan anvendes. Systemisk glukokortikoid kan overvejes ved omfattende inflammation eller organpåvirkning, men kontrollerede behandlingsdata mangler. Ciclosporin har været anvendt i sjældne svære eller steroidresistente tilfælde [11].

SJS/TEN

Patienten skal behandles på en enhed med kompetence i intensiv hud- og slimhindepleje. Brandsårsafsnit kan være egnet ved omfattende epidermal løsning, men SJS/TEN adskiller sig fysiologisk fra termiske forbrændinger, og væskebehovet er sædvanligvis lavere.

Understøttende behandling omfatter:

• omhyggelig væske- og elektrolytbalance med en diurese på omkring 0,5 til 1 ml/kg pr. time som pejlemærke
• varme omgivelser
• tidlig enteral ernæring
• tilstrækkelig smertebehandling
• tromboseprofylakse, medmindre det er kontraindiceret
• ikke-klæbende forbindinger og skånsom håndtering
• daglig vurdering af hud, mund, øjne og genitalia
• øjeblikkelig oftalmologisk vurdering, også ved diskrete øjensymptomer
• dyrkning og antibiotikabehandling ved klinisk infektion
• ingen rutinemæssig antibiotikaprofylakse

Der er ingen sikker evidens for aggressiv debridering frem for konservativ sårbehandling. Løs epidermis kan ofte efterlades som biologisk forbinding, hvis infektion og forbindingsproblemer ikke kræver andet [14,15].

Evidensen for systemisk immunmodulerende behandling er begrænset. Et Cochrane-review fandt evidens af lav kvalitet for, at etanercept muligvis reducerer mortaliteten sammenlignet med glukokortikoid, men konfidensintervallet var foreneligt med både gavn og skade. Evidensen for ciclosporin, IVIG og glukokortikoider var meget usikker [17]. Behandlingsvalget skal derfor træffes tidligt af et erfarent multidisciplinært team. Svenske rutiner, tilgængelighed og godkendte indikationer kan afvige fra de internationale studier. Etanercept, ciclosporin og IVIG er ikke etablerede standardbehandlinger af SJS/TEN på alle svenske afdelinger.

Fikst lægemiddeleksantem og fotosensitivitet

Lokaliseret fikst lægemiddeleksantem behandles med seponering, topikalt glukokortikoid og symptomlindring. Generaliseret bulløst fikst lægemiddeleksantem kræver indlæggelse og ved omfattende hudtab de samme understøttende principper som SJS/TEN [8].

Ved fotosensitivitet seponeres lægemidlet om muligt. Hvis behandlingen skal fortsætte, kræves lysbeskyttende beklædning, bredspektret solcreme med høj beskyttelsesfaktor og minimeret UVA-eksponering. Topikalt glukokortikoid anvendes ved inflammatorisk reaktion [9].

Doser ved akutte og svære reaktioner

Doserne for SJS/TEN ovenfor gengiver undersøgte regimer og skal ikke tolkes som ligeværdige anbefalinger. Thalidomid må ikke anvendes ved SJS/TEN, fordi et randomiseret studie blev afbrudt på grund af øget mortalitet [19].

Opfølgning og prognose

Efter alle alvorlige reaktioner skal journalen angive klinisk fænotype, mistænkt lægemiddel, tidsforløb, organpåvirkning, biopsiresultat og sikkerhedsgrad i kausalitetsvurderingen. Registrér ikke blot ordet allergi. Angiv også, hvilke strukturelt nært beslægtede lægemidler der skal undgås, og hvilke alternativer der er vurderet sikre.

Ved let eksantem bør udslættet følges til opheling. Hvis lægemidlet senere er vigtigt, kan allergologisk vurdering og kontrolleret provokation overvejes. Mange gamle betalaktamallergimarkeringer kan afkræftes efter struktureret udredning, men dette gælder ikke efter SCAR [2].

Efter DRESS følges hæmatologiske prøver samt lever- og nyreprøver indtil fuldstændig normalisering. Ved hjerteinvolvering kræves kardiologisk opfølgning. Recidiv kan opstå under steroidudtrapning, ved virusreaktivering eller efter opstart af nye lægemidler. Autoimmune senkomplikationer, bl.a. thyreoiditis og diabetes, er rapporteret. Klinisk opfølgning og thyreoideaprøver bør derfor fortsætte i mindst 6 til 12 måneder, længere efter svær eller recidiverende sygdom [3,13].

AGEP heler sædvanligvis inden for 15 dage uden senkomplikationer. DRESS kan derimod vare i måneder. Fikst lægemiddeleksantem efterlader ofte langvarig hyperpigmentering og recidiverer hurtigt ved fornyet eksponering.

Efter SJS/TEN kræves opfølgning af øjne, mundhule, hud, negle og genitalia. Senkomplikationer omfatter kronisk tørre øjne, trikiasis, symblepharon, synsnedsættelse, siccasyndrom, pigmentforandringer, ardannelse, negledystrofi og genitale strikturer. Psykologiske følger som posttraumatisk belastningsreaktion (PTSD), angst og depression er almindelige og bør efterspørges aktivt [14].

Patienten bør få skriftlig information eller et lægemiddeladvarselskort. Ved DRESS, SJS/TEN, AGEP med organpåvirkning og generaliseret bulløst fikst lægemiddeleksantem gælder permanent undgåelse af det ansvarlige lægemiddel. Desensibilisering er ikke egnet efter disse reaktioner. Profylaktisk HLA-typning forud for visse lægemidler kan være begrundet afhængigt af lægemiddel og genetisk baggrund, men en negativ test udelukker ikke alle SCAR [20]. Mistænkte alvorlige lægemiddelbivirkninger, såsom SCAR, bør i Sverige indberettes til Läkemedelsverket (den svenske lægemiddelmyndighed). Bivirkningen behøver hverken at være udredt eller bekræftet for at blive indberettet [21].

Kilder

1. Yan A et al. Morbilliform Eruptions: Differentiating Low-Risk Drug Eruptions, Severe Cutaneous Adverse Reactions, Viral Eruptions, and Acute Graft-Versus-Host Disease. American Journal of Clinical Dermatology 2025. PMID: 39888589
2. Blumenthal KG et al. Antibiotic allergy. Lancet 2019. PMID: 30558872
3. Hung SI et al. Severe cutaneous adverse reactions. Nature Reviews Disease Primers 2024. PMID: 38664435
4. Schunkert EM et al. Skin Resident Memory T Cells May Play Critical Role in Delayed-Type Drug Hypersensitivity Reactions. Frontiers in Immunology 2021. PMID: 34497600
5. Cardona V et al. World allergy organization anaphylaxis guidance 2020. World Allergy Organization Journal 2020. PMID: 33204386
6. Kanani A et al. Urticaria and angioedema. Allergy, Asthma and Clinical Immunology 2018. PMID: 30263036
7. Lacuesta G et al. Angioedema. Allergy, Asthma and Clinical Immunology 2024. PMID: 39654054
8. Anderson HJ, Lee JB. A Review of Fixed Drug Eruption with a Special Focus on Generalized Bullous Fixed Drug Eruption. Medicina 2021. PMID: 34577848
9. Montgomery S, Worswick S. Photosensitizing drug reactions. Clinics in Dermatology 2022. PMID: 35190066
10. Maul JT et al. Cutaneous lichenoid drug eruptions: A narrative review evaluating demographics, clinical features and culprit medications. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2023. PMID: 36652271
11. Parisi R et al. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: Clinical Features, Differential Diagnosis, and Management. American Journal of Clinical Dermatology 2023. PMID: 37156992
12. Wei BM et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. Part II diagnosis and management. Journal of the American Academy of Dermatology 2024. PMID: 37516356
13. Liang C et al. Fatal outcome related to drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a disproportionality analysis of FAERS database and a systematic review of cases. Frontiers in Immunology 2024. PMID: 39737180
14. Shah H et al. Update on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Diagnosis and Management. American Journal of Clinical Dermatology 2024. PMID: 39278968
15. Mockenhaupt M. Bullous Drug Reactions. Acta Dermato-Venereologica 2020. PMID: 32039459
16. Frantz R et al. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Review of Diagnosis and Management. Medicina 2021. PMID: 34577817
17. Jacobsen A et al. Systemic interventions for treatment of Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, and SJS/TEN overlap syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35274741
18. Barbaud A et al. Delayed Skin Testing for Systemic Medications: Helpful or Not? Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2024. PMID: 38977212
19. Cho YT, Chu CY. Treatments for Severe Cutaneous Adverse Reactions. Journal of Immunology Research 2017. PMID: 29445753
20. Su SC et al. Severe Cutaneous Adverse Reactions: The Pharmacogenomics from Research to Clinical Implementation. International Journal of Molecular Sciences 2016. PMID: 27854302
21. Läkemedelsverket. Vad ska rapporteras? Misstänkta biverkningar av läkemedel. https://www.lakemedelsverket.se/sv/rapportera-biverkningar/lakemedel/misstankt-biverkning-hos-manniska/vad-ar-en-misstankt-biverkning/vad-ska-rapporteras (läst 2026-09-27)