Lungekræft

Sammenfatning

Lungekræft er en heterogen gruppe maligniteter, der inddeles i ikke-småcellet lungekræft, ca. 85 procent, og småcellet lungekræft. Histologisk subtype, stadie, almentilstand, lungefunktion, komorbiditet og tumorens molekylære profil styrer behandlingen. Tobaksrygning er den vigtigste risikofaktor, men 15 til 20 procent af tilfældene globalt opstår hos personer, der aldrig har røget [1,2].

Almindelige symptomer er nyopstået eller ændret hoste, hæmoptyse, dyspnø, brystsmerter, recidiverende pneumoni, hæshed, vægttab og træthed. Hovedpine, fokale neurologiske symptomer og knoglesmerter kan skyldes metastaser. Lungekræft kan også opdages som et asymptomatisk fund ved CT-skanning.

Den basale udredning omfatter kontrastforstærket CT af thorax og øvre abdomen, histologisk eller cytologisk diagnostik, stadieinddeling og vurdering af patientens funktionsniveau. PET-CT anvendes forud for potentielt kurativ behandling og til at vurdere fjernmetastaser og mediastinale lymfeknuder. PET-CT kan ikke alene sikkert fastlægge det mediastinale lymfeknudestadie, hvorfor fund, der påvirker behandlingen, ofte skal verificeres med endobronkial ultralyd og nålebiopsi eller anden invasiv prøvetagning [3].

Ved avanceret ikke-småcellet lungekræft kræves bred molekylær analyse og PD-L1-analyse, før systemisk behandling vælges. Handlingsrettede forandringer omfatter bl.a. EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E, KRAS G12C, MET exon 14, RET, NTRK og HER2 [4,5]. Plasmaanalyse af cirkulerende tumor-DNA kan supplere vævsanalysen, men et negativt plasmafund udelukker ikke en tumormutation [6].

Potentielt helbredelig ikke-småcellet lungekræft behandles sædvanligvis med kirurgi, stereotaktisk strålebehandling eller multimodal behandling. Perioperativ kemoterapi, immunterapi og målrettet behandling har fået en stadig større rolle [7,8]. Ikke-resektabelt stadie III behandles sædvanligvis med samtidig kemoradioterapi efterfulgt af konsoliderende immunterapi hos egnede patienter. Metastatisk sygdom behandles med målrettet behandling ved relevant genomisk forandring, ellers med immunterapi, kemoterapi eller en kombination.

Begrænset småcellet lungekræft behandles sædvanligvis med samtidig platin- og etoposidbaseret kemoterapi samt torakal strålebehandling. Ved udbredt småcellet lungekræft er platin og etoposid i kombination med en PD-L1-hæmmer etableret førstelinjebehandling for patienter, der kan tåle dette [9,10].

Tidlig integration af palliativ indsats forbedrer symptomkontrol, livskvalitet og behandlingsplanlægning ved avanceret sygdom [11]. Rygestop skal tilbydes også efter diagnosen, da fortsat rygning forringer behandlingsresultaterne og øger komplikationsrisikoen. Rådgivning kombineret med medicinsk behandling giver den bedste effekt [12].

Baggrund og epidemiologi

Lungekræft hører til de hyppigste kræftsygdomme globalt og er den hyppigste årsag til kræftrelateret død. I 2022 skønnedes det, at omkring 2,5 millioner nye tilfælde og 1,8 millioner dødsfald var indtruffet globalt [13]. Sygdommen diagnosticeres primært hos ældre, men forekommer også hos yngre personer. Lungekræft hos unge og yngre voksne er sjælden og udviser hyppigere adenokarcinomhistologi og forandringer i EGFR, ALK eller ROS1 end lungekræft hos ældre [13].

Ikke-småcellet lungekræft udgør omkring 85 procent af tilfældene. De vigtigste undergrupper er:

• Adenokarcinom
• Planocellulært karcinom
• Storcellet og andre lavt differentierede karcinomer
• Sarkomatoide og andre sjældne varianter

Småcellet lungekræft udgør ca. 13 til 15 procent. Den er karakteriseret ved hurtig vækst, tidlig hæmatogen spredning og initialt høj følsomhed for kemoterapi og strålebehandling. Samtidig er recidivrisikoen meget høj [9].

Risikofaktorer

Tobaksrygning er den dominerende risikofaktor. Risikoen stiger med den kumulative eksponering, sædvanligvis udtrykt i pakkeår. Et pakkeår svarer til 20 cigaretter dagligt i et år. Risikoen falder efter rygestop, men forbliver forhøjet i lang tid.

Andre etablerede eller sandsynlige risikofaktorer er:

• Passiv rygning
• Radon
• Asbest
• Kvartsstøv og visse andre erhvervsmæssige eksponeringer
• Luftforurening
• Tidligere strålebehandling mod brystkassen
• Lungefibrose og visse andre kroniske lungesygdomme
• Arvelig prædisposition og lungekræft hos førstegradsslægtning

Rygning og asbest har en mere end additiv risikoøgende effekt. Erhvervsanamnesen er derfor vigtig, også længe efter ophørt eksponering.

Lungekræft hos personer, der aldrig har røget

Personer, der har røget færre end 100 cigaretter i løbet af livet, klassificeres i epidemiologiske studier sædvanligvis som aldrig-rygere. Lungekræft i denne gruppe udgør skønsmæssigt 15 til 20 procent af alle tilfælde. Størstedelen er adenokarcinomer. EGFR-mutationer og ALK-fusioner er betydeligt hyppigere end hos personer med rygeanamnese, mens tumormutationsbyrden ofte er lavere [2].

Fravær af rygeanamnese må derfor ikke føre til, at relevante symptomer eller radiologiske fund afvises. Screening med lavdosis-CT er derimod ikke etableret for aldrig-rygere uden andre udtalte risikofaktorer.

Forebyggelse og screening

Den vigtigste forebyggende foranstaltning er at forhindre rygedebut og støtte rygestop. Eksponering for radon, asbest og andre lungekarcinogener skal minimeres.

Screening med lavdosis-CT nedsætter den lungekræftspecifikke dødelighed i højrisikopopulationer med betydelig rygeanamnese. En Cochrane-oversigt med 11 randomiserede studier og 94 445 deltagere fandt en relativ reduktion i lungekræftdødeligheden på 21 procent, RR 0,79 med 95 procents konfidensinterval 0,72 til 0,87. Den samlede dødelighed faldt med 5 procent. Antallet, der skulle screenes for at forhindre ét dødsfald af lungekræft, blev skønnet til 226 [14].

Screening medfører samtidig:

• Falsk positive fund
• Gentagne CT-skanninger
• Flere invasive undersøgelser
• Stråleeksponering
• Tilfældige fund
• Risiko for overdiagnostik

I samme oversigt var invasive undersøgelser 2,6 gange hyppigere i screeningsgruppen. Den skønnede overdiagnostik var 18 procent, men usikkerheden var stor [14]. Screening skal derfor gennemføres som et organiseret program med standardiseret nodulushåndtering, kvalitetssikring og adgang til rygeafvænning. De præcise svenske inklusionskriterier og intervaller skal følge det aktuelle nationale program, da implementering og kriterier kan afvige fra internationale retningslinjer.

Klinisk billede

Tidlige tumorer er ofte asymptomatiske. Symptombilledet afhænger af tumorens centrale eller perifere beliggenhed, regional spredning, fjernmetastaser og paraneoplastiske effekter.

Lokale og intratorakale symptomer

Almindelige symptomer er:

• Nyopstået hoste
• Ændret karakter af kronisk hoste
• Hæmoptyse
• Dyspnø
• Brystsmerter
• Hvæsende vejrtrækning eller ensidige rhonchi
• Recidiverende eller behandlingsrefraktær pneumoni
• Atelektase
• Hæshed som følge af recurrensparese
• Dysfagi
• Pleuritiske smerter eller pleuraekssudat
• Ensidig diafragmaparese

Hæmoptyse hos en person med risikofaktorer for lungekræft skal udredes hurtigt, også selvom røntgen af thorax er normal. Massiv hæmoptyse er en akut livstruende tilstand.

Pancoast-tumor i lungespidsen kan give skulder- og armsmerter, muskelsvaghed eller sensibilitetsforstyrrelser, især inden for C8 til T2, samt Horners syndrom med ptose, miose og nedsat svedsekretion.

Almene symptomer

Uspecifikke symptomer er almindelige:

• Ufrivilligt vægttab
• Appetitløshed
• Træthed
• Nedsat fysisk præstationsevne
• Feber eller nattesved
• Muskeltab og kakeksi

Et inflammatorisk respons, nedsat fødeindtag og ændret metabolisme kan tilsammen forårsage hurtigt tab af muskelmasse. Vægt og ernæringsstatus bør dokumenteres allerede ved diagnosen.

Metastasesymptomer

Hyppige metastaselokalisationer er hjerne, knogler, lever, binyrer og kontralateral lunge.

Hjernemetastaser kan give:

• Hovedpine
• Kvalme og opkastning
• Kognitiv eller personlighedsmæssig forandring
• Fokale neurologiske udfald
• Epileptisk anfald
• Balanceproblemer
• Nedsat bevidsthed

Knoglemetastaser giver ofte fokale smerter og kan forårsage patologisk fraktur, rygmarvskompression eller hyperkalcæmi. Nyopståede rygsmerter sammen med svaghed, føleforstyrrelser eller blæreforstyrrelser skal håndteres som mistænkt metastatisk rygmarvskompression.

Levermetastaser kan give mavesmerter, hepatomegali, stigende levertal eller ikterus, men er ofte asymptomatiske.

Paraneoplastiske syndromer

Småcellet lungekræft er særligt associeret med:

• SIADH med hyponatriæmi
• Ektopisk ACTH-produktion og Cushings syndrom
• Lambert-Eatons myastene syndrom
• Paraneoplastisk encefalomyelitis eller sensorisk neuropati

Lambert-Eatons syndrom giver især proksimal muskelsvaghed, autonome symptomer og nedsatte reflekser. Neurologiske paraneoplastiske symptomer kan gå forud for kræftdiagnosen [9].

Planocellulært karcinom kan forårsage PTH-relateret hyperkalcæmi. Hypertrofisk osteoartropati med trommestikfingre, periostitis og ledsmerter forekommer primært ved ikke-småcellet lungekræft.

Vena cava superior-syndrom

Obstruktion af vena cava superior kan skyldes tumorkompression, karindvækst eller trombose. Symptomerne er hævelse af ansigt, hals og arme, dilaterede vener over brystkassen, hovedpine, dyspnø og ortopnø. De fleste tilfælde udvikler sig gradvist, men stridor, cerebral påvirkning eller hæmodynamisk ustabilitet kræver akut handling. Endovaskulær stentning kan give hurtig symptomlindring, mens tumorspecifik behandling vælges ud fra histologi og klinisk situation [15].

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnostikken afhænger af, om patienten henvender sig med symptomer, en lungenodulus, en central lungetumor, lymfeknudeforstørrelse eller pleuraekssudat.

En radiologisk bedring efter antibiotika taler for infektion, men udelukker ikke en bagvedliggende obstruerende tumor. Persisterende infiltrater, særligt hos ældre eller rygere, skal følges, indtil fuldstændig regression eller anden forklaring er dokumenteret.

Udredning

Udredningen skal samtidig besvare fire spørgsmål:

1. Er forandringen malign?
2. Hvilken histologisk og molekylær type foreligger?
3. Hvilket stadie har sygdommen?
4. Hvilken behandling kan patienten tåle og have gavn af?

Udredningen bør koordineres multidisciplinært, så prøvetagningen giver tilstrækkeligt materiale uden unødvendige eller gentagne invasive indgreb.

Anamnese og objektiv undersøgelse

Anamnesen skal omfatte:

• Symptomer og symptomvarighed
• Hæmoptyse og infektionsanamnese
• Aktuelt og tidligere tobaksforbrug
• Pakkeår og tid siden rygestop
• Passiv rygning
• Erhvervsmæssig eksponering for asbest, kvarts, dieseludstødning og andre karcinogener
• Radoneksponering
• Tidligere kræft og kræftbehandling
• Komorbiditet, især hjerte- og lungesygdom
• Autoimmun sygdom, transplantation eller immunsuppression
• Lægemidler, herunder antikoagulantia
• Vægttab og ernæringsstatus
• Funktionsniveau efter ECOG eller WHO
• Patientens ønsker og sociale forhold

Den objektive undersøgelse bør omfatte almentilstand, vægt, iltmætning, lunge- og hjerteauskultation, lymfeknudestationer, tegn på pleuraekssudat, neurologisk undersøgelse, knogleømhed, leverforstørrelse, trommestikfingre og tegn på vena cava superior-syndrom.

Laboratorieprøver

Prøverne tilpasses det kliniske billede, men omfatter sædvanligvis:

• Hæmatologiske basisprøver
• Elektrolytter, herunder natrium og calcium
• Kreatinin og estimeret glomerulær filtration
• Levertal
• Albumin
• CRP
• Glukose
• Koagulationsprøver forud for invasiv diagnostik

LDH kan give prognostisk information ved småcellet lungekræft, men er uspecifik. Serumtumormarkører har ikke tilstrækkelig diagnostisk nøjagtighed til at bekræfte eller udelukke lungekræft og skal ikke erstatte billeddiagnostik eller vævsprøve.

Billeddiagnostik

Røntgen af thorax

Røntgen af thorax kan vise tumor, hilusforstørrelse, atelektase eller pleuraekssudat, men har utilstrækkelig sensitivitet til at udelukke lungekræft. Ved fortsat klinisk mistanke skal der udføres CT, også selvom røntgen af thorax er normal.

CT

Kontrastforstærket CT af thorax og øvre abdomen er standard. Undersøgelsen skal vurdere:

• Primærtumorens størrelse og lokalisation
• Relation til bronkier, kar, pleura, diafragma og mediastinum
• Separate lungenoduli
• Hilære og mediastinale lymfeknuder
• Pleuraekssudat eller pleurale metastaser
• Lever og binyrer
• Knogleforandringer inden for det undersøgte område

PET-CT

FDG-PET-CT anvendes hovedsageligt ved potentielt kurativt behandlingsforløb og ved uafklaret mistanke om metastaser. Metoden kan identificere uventede metastaser og hjælpe med at vælge et egnet biopsisted.

Inflammation og infektion kan give falsk positivt optag. Små tumorer, subsolide noduli, mucinøse adenokarcinomer og karcinoider kan give falsk negativt resultat. PET-CT har også begrænset opløsning ved noduli med en solid komponent mindre end ca. 8 mm [16].

PET-CT's nøjagtighed er ikke tilstrækkelig til alene at afgøre det mediastinale lymfeknudestadie. I en systematisk oversigt varierede sensitiviteten omkring 77 til 81 procent og specificiteten omkring 79 til 90 procent afhængigt af kriterium, med betydelig heterogenitet mellem studierne [3].

Billeddiagnostik af hjernen

MR af hjernen med kontrast er mere følsom end CT for små hjernemetastaser. Den bør udføres ved neurologiske symptomer, småcellet lungekræft, lokalt avanceret ikke-småcellet lungekræft, og når fundet kan ændre kurativ eller systemisk behandling. Ved kontraindikation anvendes kontrastforstærket CT.

Håndtering af lungenodulus

En solitær lungenodulus er en rundet forandring på op til 30 mm omgivet af lungeparenkym. Større forandringer klassificeres som lungetumorer og har højere sandsynlighed for malignitet.

Malignitetsrisikoen påvirkes af:

• Alder
• Rygning og anden karcinogeneksponering
• Tidligere kræft
• Familieanamnese
• Emfysem eller lungefibrose
• Nodulus' diameter og volumen
• Vækst over tid
• Spikuleret eller lobuleret kontur
• Overlapslokalisation
• Solid, delvist solid eller matglaskarakter
• Størrelse og vækst af den solide komponent

Størrelse er en stærk risikomarkør. I en nyere oversigt blev malignitetsrisikoen angivet som mindre end 1 procent ved noduli under 5 mm, 2 til 6 procent ved 5 til 9 mm, ca. 18 procent ved 8 til 20 mm og mere end 50 procent ved mindst 20 mm. Disse skøn varierer dog med population og øvrige risikofaktorer [16].

Tidligere billeder skal altid indhentes. Vækst i en solid nodulus defineres ofte som en diameterstigning på mindst 2 mm. For subsolide noduli er også øget densitet eller tilkomst af en solid komponent betydningsfuld. Validerede modeller, eksempelvis Brock-modellen, kan understøtte, men ikke erstatte den kliniske vurdering [16,17].

Lavrisiko-noduli følges med CT efter standardiseret protokol. Ved intermediær risiko overvejes PET-CT, vævsprøve eller kortere radiologisk opfølgning. Ved høj risiko og operabel patient kan diagnostisk resektion være relevant, også selvom en forudgående biopsi ikke har været diagnostisk.

Vævsdiagnostik

Prøvetagningen vælges ud fra tumorens lokalisation, mistænkt stadie, sikkerhed og behov for materiale til histologi og molekylære analyser.

Bronkoskopi

Bronkoskopi er velegnet ved centrale tumorer, endobronkiale forandringer, atelektase, eller når mediastinal prøvetagning er nødvendig. Biopsi, børsteprøve og skyllevæske kan kombineres. Små cytologiske prøver kan være diagnostiske, men giver undertiden utilstrækkeligt materiale til fuldstændig molekylær analyse.

EBUS og EUS

Endobronkial ultralyd med transbronkial nåleaspiration, EBUS-TBNA, anvendes til prøvetagning fra mediastinale og hilære lymfeknuder. Endoskopisk ultralyd via øsofagus kan nå supplerende lymfeknudestationer og visse venstresidige binyreforandringer.

Ved negativ endoskopisk prøvetagning, men fortsat høj mistanke om mediastinal metastase, kan mediastinoskopi eller kirurgisk prøvetagning være nødvendig, især hvis resultatet afgør, om patienten skal opereres.

Transtorakal biopsi

CT-vejledt transtorakal nålebiopsi er særligt anvendelig ved perifere tumorer. Den diagnostiske sensitivitet og specificitet er høj, men pneumothorax er en hyppig komplikation. Dræn er nødvendigt i ca. 7 procent i sammenstillinger, med højere risiko ved emfysem, lang nålevej og gentagne stik [16].

Pleuraprøve

Ved pleuraekssudat udføres ultralydsvejledt pleuracentese til cytologi og vanlig pleuravæskeanalyse. Negativ cytologi udelukker ikke malignt pleuraekssudat. Gentagen prøvetagning, pleurabiopsi eller medicinsk torakoskopi kan da være nødvendig.

Biopsi af metastase

En overfladisk lymfeknude, levermetastase, knoglemetastase eller anden let tilgængelig læsion kan være det sikreste prøvetagningssted. Biopsi fra en metastase kan samtidig bekræfte stadie IV, forudsat at fundet er repræsentativt og ikke mistænkes at være en anden primærtumor.

Patologi og molekylær diagnostik

WHO-klassifikationen tager udgangspunkt i morfologi, suppleret med immunhistokemi og molekylær diagnostik. Små prøver skal håndteres sparsomt, så der bevares tilstrækkeligt materiale til prædiktive analyser [18].

Almindelige immunhistokemiske markører er:

Ved avanceret ikke-planocellulær ikke-småcellet lungekræft anbefales bred genomisk profilering. Det er ofte mere effektivt og mere vævsbesparende at anvende næste generations sekventering end at analysere ét gen ad gangen [4].

Analysen bør tilpasses de aktuelle behandlingsmuligheder og omfatte relevante forandringer i bl.a.:

• EGFR
• ALK
• ROS1
• BRAF
• KRAS
• MET
• RET
• NTRK
• HER2

PD-L1 analyseres immunhistokemisk og anvendes sammen med histologi, sygdomsbyrde, kontraindikationer og molekylære fund til at vælge immunterapi.

Plasmaanalyse af cirkulerende tumor-DNA er anvendelig, når væv mangler, prøvetagning er risikabel, eller der er behov for et hurtigt svar. Positive fund kan danne grundlag for behandling, når metoden er valideret. Et negativt fund skal derimod følges af vævsanalyse, hvis det er klinisk muligt, da mængden af tumor-DNA i plasma kan være lav [6].

Vurdering forud for kurativ behandling

Forud for kirurgi kræves vurdering af:

• ECOG- eller WHO-funktionsniveau
• Spirometri, især FEV1
• Diffusionskapacitet
• Forventet postoperativ lungefunktion
• Kardiovaskulær risiko
• Ernæringsstatus og skrøbelighed
• Evne til at gennemføre rehabilitering

Ved usikker funktionsreserve kan arbejdstest eller kardiopulmonal arbejdstest være nødvendig. Præhabilitering med fysisk træning, vejrtrækningsøvelser, rygestop og ernæringsstøtte kan reducere komplikationer og lette rekonvalescensen [7].

Diagnostiske kriterier

Der findes intet enkeltstående klinisk eller radiologisk kriterium, der sikkert fastslår lungekræft. Diagnosen kræver normalt:

1. Histologisk eller cytologisk verifikation af malign epitelial lungetumor.
2. Klassifikation som ikke-småcellet eller småcellet lungekræft og, når det er muligt, mere specifik subtype.
3. Klinisk og radiologisk korrelation, der taler for pulmonal oprindelse.
4. Stadieinddeling efter TNM.
5. Prædiktiv molekylær og immunhistokemisk analyse, når den kan påvirke behandlingen.

Hos en operabel patient med en stærkt malignitetssuspekt perifer nodulus kan kirurgisk resektion undertiden gennemføres uden forudgående nålebiopsi. Diagnosen fastslås da ved frysesnit eller endelig histopatologi. Dette forudsætter, at sandsynligheden for malignitet er høj, og at indgrebet er rimeligt, også under hensyntagen til risikoen for en benign diagnose.

TNM-klassifikation

TNM-systemet anvendes for både ikke-småcellet og småcellet lungekræft:

• T beskriver primærtumorens størrelse og lokale udbredning.
• N beskriver regional lymfeknudespredning.
• M beskriver fjernmetastaser, herunder pleurale eller perikardielle metastaser og kontralaterale lungenoduli.

Stadierne grupperes fra stadie I, lokaliseret sygdom, til stadie IV, metastatisk sygdom. Den præcise TNM-version skal angives, da klassifikationen revideres over tid.

Småcellet lungekræft

Småcellet lungekræft stadieinddeles med TNM, men beskrives også i praksis som:

• Begrænset sygdom: stadie I til III, der kan omfattes af et tolerabelt definitivt strålefelt.
• Udbredt sygdom: stadie IV eller intratorakal sygdom, der ikke sikkert kan omfattes af et sådant strålefelt.

Omkring to tredjedele har udbredt sygdom ved diagnosen. MR af hjernen indgår i stadieudredningen, da hjernemetastaser er hyppige og kan være asymptomatiske [9].

Behandling

Alle behandlingsbeslutninger bør drøftes på multidisciplinær konference. Målet kan være helbredelse, langvarig sygdomskontrol eller symptomlindring. Patientens værdier, funktionsniveau og komorbiditet skal indgå i vurderingen sammen med tumorens stadie og biologi.

Rygestop og generelle tiltag

Rygestop skal tilbydes aktivt, også når kræft allerede er diagnosticeret. Fortsat rygning øger risikoen for postoperative komplikationer, behandlingsrelateret toksicitet, kardiovaskulær sygdom, ny primærtumor og dårligere overlevelse.

Effektiv behandling omfatter:

• Tydelig og empatisk anbefaling om at holde op
• Adfærdsmæssig støtte
• Nikotinerstatning, vareniclin eller andet egnet lægemiddel
• Planlagt opfølgning i mindst en måned, gerne længere

I en Cochrane-oversigt øgede rådgivning, der startede under indlæggelse og fortsatte i mere end en måned, sandsynligheden for rygestop, RR 1,36. Nikotinerstatning øgede også sandsynligheden, RR 1,33 [12].

Vaccinationer, behandling af KOL, optimering af hjertesygdom, fysisk aktivitet og ernæringsindsatser skal integreres i behandlingen. Evidensen for træning specifikt ved manifest kræftkakeksi er fortsat meget usikker, men individuelt tilpasset rehabilitering kan forbedre funktionen og bør ikke tilbageholdes alene på grund af avanceret sygdom [19].

Ikke-småcellet lungekræft, stadie I og II

Kirurgi

Kirurgisk resektion er førstevalgsbehandling for medicinsk operable patienter med resektabel sygdom. Lobektomi med systematisk lymfeknudeprøvetagning eller dissektion er traditionel standard. Anatomisk segmentresektion kan være relevant ved små perifere tumorer og begrænset lungereserve. Kileresektion giver mindre vævstab, men dårligere marginer og lymfeknudestadieinddeling og anvendes mere selektivt.

Minimalt invasiv teknik, såsom videoassisteret eller robotassisteret thoraxkirurgi, reducerer ofte postoperative smerter og indlæggelsestid, når den onkologiske radikalitet kan opretholdes.

Stereotaktisk strålebehandling

Stereotaktisk strålebehandling af kroppen er et standardalternativ ved tidlig, nodenegativ sygdom, når patienten ikke kan eller vil opereres. Metoden giver høj lokal kontrol. Centrale eller ultracentrale tumorer kræver særlig fraktionering og risikovurdering på grund af nærheden til store bronkier, øsofagus og kar.

Perioperativ systemisk behandling

Platinbaseret adjuverende kemoterapi anbefales som regel ved reseceret stadie II og III og overvejes i visse højrisikotilfælde af stadie IB. Behandlingen skal ikke erstattes af målrettet behandling uden klar evidens, da adjuverende kemoterapi stadig kan være til gavn også ved EGFR-muteret kræft.

Neoadjuverende eller perioperativ immunterapi kombineret med kemoterapi har forbedret den hændelsesfri overlevelse og det patologiske respons ved resektabelt stadie II til III hos egnede patienter uden drivende EGFR- eller ALK-forandring. I flere randomiserede studier gav neoadjuverende kemoimmunterapi bedre resultater end kemoterapi alene uden tydelig øgning af risikoen for, at operationen ikke kunne gennemføres [7,20].

Ved komplet reseceret EGFR-muteret kræft med klassisk sensibiliserende mutation kan adjuverende osimertinib gives efter sædvanlig vurdering af indikationen for kemoterapi. En Cochrane-oversigt fandt forbedret samlet overlevelse sammenlignet med placebo eller understøttende behandling alene, HR 0,54, men understregede den fortsatte usikkerhed om optimal behandlingsvarighed, og i hvor høj grad effekten svarer til helbredelse henholdsvis udskudt recidiv [8].

Adjuverende eller perioperativ immunterapi vælges ud fra stadie, PD-L1, histologi, tidligere neoadjuverende behandling, molekylær profil og kontraindikationer. Svensk tilskud og godkendt indikation kan være snævrere end internationale retningslinjer, hvorfor det aktuelle nationale behandlingsprogram og lægemiddelbeslutninger skal følges.

Ikke-småcellet lungekræft, stadie III

Stadie III er heterogent og omfatter alt fra potentielt resektabel tumor med begrænset mediastinal lymfeknudespredning til omfattende ikke-resektabel sygdom. Resektabiliteten skal vurderes før behandling af et erfarent multidisciplinært team [21].

Mulige strategier er:

• Kirurgi inden for et multimodalt forløb for nøje udvalgte patienter
• Definitiv samtidig kemoradioterapi
• Sekventiel kemoterapi og strålebehandling, når samtidig behandling ikke tåles
• Konsoliderende immunterapi efter gennemført kemoradioterapi hos egnede patienter
• Palliativ systemisk behandling eller strålebehandling ved lavt funktionsniveau eller meget omfattende sygdom

Samtidig kemoradioterapi er mere effektiv, men mere toksisk end sekventiel behandling. Øsofagitis, pneumonitis, knoglemarvssuppression og træthed er vigtige komplikationer. Mistænkt strålepneumonitis skal skelnes fra infektion, tumorprogression og immunrelateret pneumonitis.

Postoperativ strålebehandling gives ikke rutinemæssigt efter fuldstændig resektion og adækvat lymfeknudedissektion, men overvejes ved mikroskopisk eller makroskopisk resttumor og i visse højrisikotilfælde [7].

Metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Målet er sædvanligvis at forlænge overlevelsen, mindske symptomerne og bevare livskvaliteten. Behandlingen styres af molekylær profil, PD-L1, histologi, metastasemønster, tidligere behandling og funktionsniveau.

Tumor med drivende genomisk forandring

Ved relevant handlingsrettet forandring er målrettet behandling normalt førstevalg. Eksempler er:

EGFR- og ALK-rettede lægemidler giver generelt bedre respons og progressionsfri overlevelse end kemoterapi, når den rette biomarkør foreligger. CNS-aktivitet er vigtig, da hjernemetastaser er hyppige. Eksempelvis reducerer osimertinib risikoen for CNS-progression sammenlignet med ældre EGFR-hæmmere, og moderne ALK-hæmmere har betydeligt bedre intrakraniel effekt end crizotinib [5].

Ved progression bør man skelne mellem:

• Enkeltstående progressionssted, oligoprogression
• Udbredt systemisk progression
• Progression udelukkende i CNS
• Farmakologisk intolerans
• Ny resistensmekanisme

Ved oligoprogression kan lokal strålebehandling eller kirurgi kombineres med fortsat målrettet behandling. Ved mere omfattende progression overvejes ny vævs- eller plasmaanalyse for at identificere resistensmekanismen og styre den næste behandlingslinje.

Tumor uden handlingsrettet forandring

Ved fravær af drivende forandring baseres førstelinjebehandlingen hovedsageligt på PD-L1, histologi, funktionsniveau og kontraindikationer. Mulighederne omfatter:

• Immunterapi som monoterapi ved højt PD-L1-niveau hos egnet patient
• Immunterapi kombineret med platinbaseret kemoterapi
• Kemoterapi uden immunterapi ved kontraindikation
• Symptomlindrende behandling uden tumorrettet behandling, når risiciene overstiger gavnen

Valget mellem cisplatin og carboplatin påvirkes af nyrefunktion, hørelse, neuropati, knoglemarvsreserve og almentilstand. Pemetrexed anvendes ved ikke-planocellulær kræft, men ikke ved planocellulært karcinom. Antiangiogen behandling kan være relevant i udvalgte tilfælde, men undgås bl.a. ved betydelig hæmoptyse eller høj blødningsrisiko.

ASCO's levende retningslinjer opdateres løbende, da behandlingslandskabet ændrer sig hurtigt, og skelner tydeligt mellem sygdom med henholdsvis uden drivende genomisk forandring [22,23].

Immunrelaterede bivirkninger

Immunterapi kan forårsage inflammation i praktisk talt alle organer, eksempelvis:

• Pneumonitis
• Colitis
• Hepatitis
• Thyreoiditis og hypofysitis
• Binyrebarkinsufficiens
• Nefritis
• Myokarditis
• Dermatitis
• Artritis
• Neurologiske syndromer

Nye symptomer under eller efter immunterapi skal vurderes som potentielt immunrelaterede. Ved grad 2 pauseres behandlingen ofte, og kortikosteroider overvejes. Grad 3 kræver sædvanligvis behandlingspause og højdosis kortikosteroider med langsom nedtrapning over mindst fire til seks uger. Grad 4 fører som regel til permanent seponering, med undtagelse af visse kontrollerbare endokrinopatier [24].

Oligometastatisk sygdom

Patienter med et begrænset antal metastaser kan i udvalgte tilfælde tilbydes lokal behandling af samtlige kendte tumorlokalisationer, sædvanligvis stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi, i kombination med systemisk behandling. En fælles ASTRO- og ESTRO-retningslinje vurderer lokal definitiv behandling som relevant, når alle sygdomslokalisationer kan behandles sikkert, sædvanligvis ved højst fem distinkte metastaselokalisationer. Evidensen for overlevelsesgevinst er fortsat begrænset, og beslutningen skal træffes multidisciplinært [25].

Småcellet lungekræft

Meget tidlig sygdom

Ved stadie I til IIA uden lymfeknudemetastaser kan kirurgi overvejes efter invasiv mediastinal stadieinddeling. Lobektomi med lymfeknudedissektion efterfølges af platin- og etoposidbaseret kemoterapi. Patienter, der ikke kan opereres, kan behandles med stereotaktisk eller konventionelt fraktioneret strålebehandling sammen med systemisk behandling [9,10].

Begrænset sygdom

Standard er samtidig kemoterapi og torakal strålebehandling, sædvanligvis med cisplatin eller carboplatin og etoposid. Strålebehandlingen bør starte tidligt, helst med første eller anden kemoterapiserie, når patientens tilstand og logistikken tillader det [10].

Torakal strålebehandling to gange dagligt er en veletableret standard. Behandling én gang dagligt er et accepteret alternativ, når to behandlinger om dagen ikke er gennemførlige eller hensigtsmæssige.

Efter godt behandlingsrespons overvejes profylaktisk kraniel bestråling. Den reducerer risikoen for hjernemetastaser, men kan give neurokognitive bivirkninger. Hos ældre, skrøbelige eller kognitivt sårbare patienter skal gavnen afvejes mod MR-baseret opfølgning. MR af hjernen skal udføres før beslutningen [10].

Udbredt sygdom

Førstelinjebehandlingen for patienter med tilstrækkeligt funktionsniveau er:

• Carboplatin eller cisplatin
• Etoposid
• Atezolizumab eller durvalumab, efterfulgt af vedligeholdelse med den pågældende PD-L1-hæmmer

I IMpower133 øgede tillæg af atezolizumab medianoverlevelsen fra 10,3 til 12,3 måneder. I CASPIAN øgede durvalumab medianoverlevelsen fra 10,3 til 13,0 måneder [9].

Ved hjernemetastaser vælges rækkefølgen af systemisk behandling og strålebehandling ud fra de neurologiske symptomer. Symptomatiske metastaser kræver ofte tidlig lokal behandling. Torakal konsoliderende strålebehandling kan overvejes ved behandlingsrespons og resterende intratorakal sygdom [10].

Ved recidiv styrer tiden siden afsluttet behandling, tidligere respons, toksicitet og almentilstand valget. Genbehandling med platinkombination kan være relevant ved sent recidiv. Ved tidligt eller resistent recidiv anvendes andre kemoterapeutika eller nyere behandling i henhold til det aktuelle behandlingsprogram og tilgængelighed. Deltagelse i klinisk forsøg bør overvejes.

Symptomlindrende behandling

Pleuraekssudat

Asymptomatisk malignt pleuraekssudat behøver ikke altid at blive tappet. Ved symptomer bør en større diagnostisk og terapeutisk pleuracentese vurdere, om dyspnøen bedres, og om lungen ekspanderer.

Ved recidiverende symptomer og ekspanderbar lunge kan både talkpleurodese og tunneleret pleurakateter anvendes. Ved ikke-ekspanderbar lunge eller mislykket pleurodese anbefales sædvanligvis tunneleret pleurakateter [26].

Hjernemetastaser

Behandlingsmulighederne er:

• Kortikosteroid ved symptomgivende ødem
• Stereotaktisk strålekirurgi ved et begrænset antal egnede metastaser
• Kirurgi ved stor, symptomgivende eller diagnostisk uafklaret læsion
• Helhjernebestråling ved udbredt sygdom
• CNS-aktiv målrettet behandling i visse molekylære undergrupper

Akut neurologisk forværring, hydrocephalus eller risiko for inkarceration kræver omgående specialistvurdering.

Knoglemetastaser

Smertefulde metastaser behandles ofte effektivt med palliativ strålebehandling. Ortopædkirurg eller rygkirurg skal kontaktes ved instabilitet, truende fraktur eller rygmarvskompression. Antiresorptiv behandling kan reducere skeletrelaterede hændelser, men kræver vurdering af nyrefunktion, calcium og tandstatus.

Venøs tromboemboli

Lungekræft medfører høj tromboserisiko. En metaanalyse skønnede incidensen af venøs tromboemboli til 6 procent og af lungeemboli til 3 procent. Avanceret stadie, metastaser og kemoterapi øgede risikoen [27]. Nyopstået dyspnø, brystsmerter, takykardi eller benhævelse skal derfor udredes med lav tærskel. Valget af antikoagulans individualiseres ud fra blødningsrisiko, nyrefunktion, interaktioner og tumorlokalisation.

Tidlig palliativ indsats

Palliativ indsats skal ikke forbeholdes livets afslutning. Den bør integreres parallelt med tumorrettet behandling ved avanceret sygdom. I et randomiseret studie af metastatisk ikke-småcellet lungekræft forbedrede tidlig palliativ indsats livskvaliteten og reducerede depressive symptomer. Patienterne fik mindre aggressiv behandling i livets sidste fase, og medianoverlevelsen var 11,6 sammenlignet med 8,9 måneder [11].

Opfølgning

Opfølgningen skal tilpasses behandlingens formål, tumortype, recidivrisiko, persisterende bivirkninger og patientens funktionsniveau.

Efter kurativt intenderet behandling af ikke-småcellet lungekræft

Formålet er at:

• Opdage behandlingsbart recidiv
• Identificere ny primær lungekræft
• Behandle kirurgiske og strålerelaterede komplikationer
• Følge lungefunktion, ernæring og fysisk funktion
• Støtte fortsat røgfrihed
• Håndtere bekymring, depression og sociale konsekvenser

Opfølgningen omfatter klinisk vurdering og CT af thorax, ofte hver sjette måned de første to år og derefter årligt, men intervallerne skal følge det aktuelle nationale behandlingsprogram og tilpasses individuelt. PET-CT anvendes ikke rutinemæssigt, men ved mistanke om recidiv eller vanskeligt tolkelige fund. En nyere konsensus understreger struktureret CT-baseret overvågning og multidisciplinær vurdering af nye fund [28].

Recidivrisikoen er stærkt stadieafhængig. I en metaanalyse var den recidivfri overlevelse efter kirurgi omkring 82 procent efter fem år ved stadie I og 34 procent ved stadie III [29].

Under systemisk behandling

Følg:

• Symptomer og ECOG- eller WHO-funktionsniveau
• Vægt og ernæringsstatus
• Hæmatologiske prøver, lever- og nyrefunktion
• Behandlingsspecifikke laboratorieprøver
• Radiologisk respons
• Bivirkninger og lægemiddelinteraktioner
• Patientrapporterede symptomer og livskvalitet

Radiologisk evaluering foretages sædvanligvis efter to til tre behandlingsserier eller i henhold til en behandlingsspecifik protokol. Ved målrettet behandling og nye neurologiske symptomer skal MR af hjernen overvejes, også selvom den øvrige sygdom er stabil.

Ved immunterapi skal immunrelaterede bivirkninger tages i betragtning også efter afsluttet behandling. Endokrin dysfunktion kan blive permanent og kræve livslang hormonsubstitution.

Efter småcellet lungekræft

Småcellet lungekræft har høj recidivrisiko, især i de første to år. Opfølgningen er derfor tættere end ved mange former for ikke-småcellet lungekræft og omfatter klinisk vurdering og CT.

Hos patienter, der ikke har fået profylaktisk kraniel bestråling, anbefales regelmæssig MR af hjernen, da asymptomatiske metastaser kan opdages i et behandlingsbart stadie. MR-baseret overvågning er særligt vigtig, hvis den er valgt som alternativ til profylaktisk kraniel bestråling [10].

Senkomplikationer og rehabilitering

Opfølgningen skal aktivt afdække:

• Postoperative smerter og nedsat lungefunktion
• Strålepneumonitis og senere lungefibrose
• Øsofagusstriktur
• Hjertepåvirkning efter torakal strålebehandling
• Neuropati, høretab og nyrepåvirkning efter platin
• Endokrin dysfunktion efter immunterapi
• Osteoporose efter langvarig kortikosteroidbehandling
• Kognitiv påvirkning efter hjernebestråling
• Depression, angst og frygt for recidiv
• Underernæring, sarkopeni og fysisk inaktivitet

Rehabiliteringen kan omfatte fysioterapi, vejrtrækningstræning, ergoterapi, diætist, psykologisk støtte, smertebehandling og arbejdsrettede tiltag. Træning og ernæringsindsatser individualiseres og kombineres, når det er muligt.

Symptomer, der kræver hurtig fornyet vurdering

Patienten skal instrueres i at henvende sig ved:

• Nyopstået eller tiltagende hæmoptyse
• Hurtigt tiltagende dyspnø
• Feber under kemoterapi
• Nyopstået hovedpine, kramper eller fokale neurologiske udfald
• Rygsmerter med svaghed, føletab eller blæreforstyrrelser
• Hævelse af ansigt og arme
• Udtalt diaré, mavesmerter eller ikterus under immunterapi
• Brystsmerter, palpitationer eller synkope
• Ensidig benhævelse eller mistænkt lungeemboli
• Hurtigt vægttab eller manglende evne til at spise og drikke

Kilder

1. Molina JR et al. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clinic Proceedings 2008. PMID: 18452692
2. Murphy C et al. Lung Cancer in Nonsmoking Individuals: A Review. JAMA 2025. PMID: 41114991
3. Schmidt-Hansen M et al. PET-CT for assessing mediastinal lymph node involvement in patients with suspected resectable non-small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014. PMID: 25393718
4. VanderLaan PA, Roy-Chowdhuri S. Current and future trends in non-small cell lung cancer biomarker testing: The American experience. Cancer Cytopathology 2020. PMID: 32885913
5. Gálffy G et al. Targeted therapeutic options in early and metastatic NSCLC-overview. Pathology Oncology Research 2024. PMID: 38605928
6. Li W et al. Liquid biopsy in lung cancer: significance in diagnostics, prediction, and treatment monitoring. Molecular Cancer 2022. PMID: 35057806
7. Jiao W et al. Clinical practice guidelines for perioperative multimodality treatment of non-small cell lung cancer. Chinese Medical Journal 2025. PMID: 40246578
8. Occhipinti M et al. Adjuvant epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for the treatment of people with resected stage I to III non-small-cell lung cancer and EGFR mutation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 40421698
9. Ganti AKP et al. Small Cell Lung Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 2021. PMID: 34902832
10. Simone CB 2nd et al. Radiation Therapy for Small Cell Lung Cancer: An ASTRO Clinical Practice Guideline. Practical Radiation Oncology 2020. PMID: 32222430
11. Temel JS et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine 2010. PMID: 20818875
12. Streck JM et al. Interventions for smoking cessation in hospitalised patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38770804
13. Sumiya R et al. Lung cancer in young individuals; risk factors and epidemiology. Journal of Thoracic Disease 2025. PMID: 40223949
14. Bonney A et al. Impact of low-dose computed tomography (LDCT) screening on lung cancer-related mortality. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35921047
15. Wright K et al. Malignant Superior Vena Cava Syndrome: A Scoping Review. Journal of Thoracic Oncology 2023. PMID: 37146753
16. Park S, Park SJ. Diagnostic approach for incidental pulmonary nodules. Korean Journal of Internal Medicine 2025. PMID: 40859810
17. Brims F et al. The TSANZ Practical Guide for Clinicians in the Management of Screen- and Incidentally-Detected Nodules. Respirology 2025. PMID: 40438947
18. Nicholson AG et al. The 2021 WHO Classification of Lung Tumors: Impact of Advances Since 2015. Journal of Thoracic Oncology 2022. PMID: 34808341
19. Grande AJ et al. Exercise for cancer cachexia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 33735441
20. Cuppens K et al. Immune checkpoint inhibition in early-stage non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2024. PMID: 38896941
21. Eberhardt WE et al. 2nd ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: locally advanced stage III non-small-cell lung cancer. Annals of Oncology 2015. PMID: 25897013
22. Jaiyesimi IA et al. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2023.3. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 38417098
23. Bazhenova L et al. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2024.2. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 39531596
24. Schneider BJ et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2021. PMID: 34724392
25. Iyengar P et al. Treatment of Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer: An ASTRO/ESTRO Clinical Practice Guideline. Practical Radiation Oncology 2023. PMID: 37294262
26. Feller-Kopman DJ et al. Management of Malignant Pleural Effusions. An Official ATS/STS/STR Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018. PMID: 30272503
27. Yang R et al. Incidence and risk factors of VTE in lung cancer: a meta-analysis. Annals of Medicine 2024. PMID: 39183726
28. Sachithanandan A et al. Surgical consensus for screening, diagnosis, staging, multimodal management and surveillance of early-stage resectable non-small cell lung cancer (NSCLC) in Malaysia. Translational Lung Cancer Research 2025. PMID: 40799423
29. Rajaram R et al. Recurrence-Free Survival in Patients With Surgically Resected Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Chest 2024. PMID: 38065405