Myelomatose (multipelt myelom): diagnostik og behandling

Resumé

Myelomatose (multipelt myelom) er en klonal plasmacellesygdom, som skal behandles, når patienten har myelomrelateret organskade i henhold til CRAB-kriterierne eller en af de biomarkører, der definerer aktiv myelomatose i henhold til SLiM-kriterierne. Diagnosen kræver sædvanligvis mindst 10 procent klonale plasmaceller i knoglemarven eller et biopsiverificeret plasmocytom samt mindst én myelomdefinerende hændelse. Monoklonalt protein mangler hos en mindre andel af patienterne, og en normal serumelektroforese udelukker derfor ikke sygdommen [1].

Basisudredningen omfatter hæmatologiske parametre, kreatinin og eGFR, korrigeret eller ioniseret calcium, albumin, laktatdehydrogenase, beta-2-mikroglobulin, serumelektroforese med immunfiksation, immunglobuliner, frie lette kæder (FLC) i serum, urinundersøgelse, knoglemarvsundersøgelse med flowcytometri og cytogenetik samt moderne helkropsbilleddiagnostik. Lavdosis-CT af hele skelettet, FDG-PET/CT eller helkrops-MR er mere følsomme end konventionel røntgen af skelettet. Helkrops-MR er særligt værdifuld ved mistanke om asymptomatisk (smoldering) myelomatose og ved neurologiske symptomer [2].

Valget af behandling styres af egnethed til transplantation, biologisk alder og skrøbelighed, nyrefunktion, cytogenetisk risiko, sygdommens tempo og tidligere eksponering eller resistens. Hos transplantationsegnede patienter er induktion med en kombination af anti-CD38-antistof, proteasomhæmmer, immunmodulerende lægemiddel og dexamethason, efterfulgt af højdosis melphalan og autolog stamcelletransplantation, en central strategi. Daratumumab, bortezomib, lenalidomid og dexamethason forbedrede den progressionsfri overlevelse og andelen af patienter, der blev negative for målbar restsygdom (MRD-negativitet), sammenlignet med den tilsvarende tripelbehandling [3]. Hos ældre eller ikke-transplantationsegnede patienter er daratumumab, lenalidomid og dexamethason et etableret alternativ med dokumenteret overlevelsesgevinst [4]. Doser og valg af præparater skal tilpasses skrøbelighed, cytopenier, nyrefunktion, neuropati og infektionsrisiko.

Recidiv behandles sædvanligvis med en kombination af tre lægemidler fra klasser, som sygdommen stadig er følsom for. CAR-T-celler og bispecifikke antistoffer har høj aktivitet ved behandlingsresistent sygdom, men indebærer særlige risici, frem for alt cytokinfrigivelsessyndrom, neurotoksicitet, langvarige cytopenier, hypogammaglobulinæmi og alvorlige infektioner.

Baggrund og epidemiologi

Myelomatose udgår fra terminalt differentierede B-celler og er karakteriseret ved klonal plasmacelleproliferation i knoglemarven. Plasmacellerne producerer sædvanligvis et monoklonalt komplet immunglobulin, oftest IgG eller IgA, eller udelukkende lette kæder. Ikke-secernerende eller oligosecernerende myelomatose forekommer, og i så fald får knoglemarvsdiagnostik og billeddiagnostik større vægt.

Sygdommen forudgås i praksis altid af monoklonal gammopati af ukendt betydning, MGUS, og undertiden af et klinisk identificerbart stadium af asymptomatisk myelomatose. MGUS forekommer hos omkring 5 procent af voksne i screenede populationer, og risikoen for progression til malign plasmacellesygdom er i gennemsnit ca. 0,5 til 1 procent om året. Risikoen varierer med M-komponentens størrelse, immunglobulintype og ratioen mellem frie lette kæder [5].

Myelomatose er overvejende en sygdom hos ældre. Medianalderen ved diagnosen er omkring 70 år, men sygdommen forekommer også hos yngre voksne. Høj alder i sig selv må ikke sidestilles med skrøbelighed eller udelukke effektiv behandling. Funktionsniveau, komorbiditet, kognition, ernæring og evne til at håndtere behandlingen er ofte mere relevante end den kronologiske alder. Skrøbelighedsvurderingen fra International Myeloma Working Group (IMWG) og forenklede skrøbelighedsskalaer kan anvendes til at strukturere denne vurdering [6].

Overlevelsen er forbedret betydeligt takket være proteasomhæmmere, immunmodulerende lægemidler, anti-CD38-antistoffer, autolog stamcelletransplantation og senere cellulær immunterapi. Prognosen er alligevel meget heterogen. Nogle patienter har langvarig sygdomskontrol, mens plasmacelleleukæmi, ekstramedullær sygdom og multiple højrisikoafvigelser fortsat er forbundet med kort overlevelse.

Patofysiologi af betydning for håndteringen

Myelomcellerne er afhængige af knoglemarvens mikromiljø. Interaktioner med stromaceller, osteoklaster, osteoblaster, cytokiner og immunceller bidrager til vækst, lægemiddelresistens og osteolyse. Øget osteoklastaktivitet og hæmmet osteoblastfunktion giver lytiske læsioner, hvirvelsammenfald og hyperkalcæmi. Da osteoblastfunktionen forbliver hæmmet, heler lytiske myelomlæsioner sjældent, selv når den hæmatologiske sygdom responderer.

Monoklonale lette kæder filtreres i glomeruli og kan danne cylindre sammen med Tamm-Horsfall-protein i de distale tubuli. Dette forårsager myelomnyre (cast-nefropati), som er en hæmatologisk og nefrologisk akut tilstand. Hyperkalcæmi, dehydrering, infektion, NSAID, jodholdig kontrast og blokade af renin-angiotensin-systemet kan forværre nyreskaden. Albuminuri som dominerende fund taler mere for glomerulær skade, eksempelvis AL-amyloidose eller letkædedepositionssygdom (LCDD), end for isoleret myelomnyre.

Immundefekten skyldes suppression af normale immunglobuliner, forstyrret antigenpræsentation, nedsat T-cellefunktion, neutropeni og behandling. Infektionsrisikoen er særligt høj i de første behandlingsmåneder, ved recidiv og under T-cellerettet terapi.

Immunmodulerende lægemidler, især i kombination med dexamethason, antracykliner eller andre risikofaktorer, øger risikoen for venøs tromboemboli. Profylaksen skal derfor vælges ud fra både tromboserisiko og blødningsrisiko [7].

Klinisk billede

Almindelige symptomer og fund

Myelomatose kan opdages på grund af knoglesmerter, anæmi, nedsat nyrefunktion, hyperkalcæmi, recidiverende infektioner eller en uventet M-komponent. Typiske præsentationer er:

• Vedvarende ryg-, thorax- eller bækkensmerter.
• Hvirvelsammenfald eller patologisk fraktur efter mindre traume.
• Træthed, dyspnø og nedsat fysisk kapacitet som følge af anæmi.
• Polyuri, tørst, obstipation, konfusion eller muskelsvaghed ved hyperkalcæmi.
• Akut eller subakut forværring af nyrefunktionen.
• Gentagne luftvejsinfektioner, pneumoni eller sepsis.
• Vægttab og generelt funktionstab.
• Perifer neuropati, undertiden relateret til paraproteinet, men oftere til komorbiditet eller behandling.
• Hyperviskositet, primært ved høj koncentration af IgA eller sjældnere IgG.
• Tegn på AL-amyloidose, eksempelvis nefrotisk syndrom, hjertesvigt med bevaret uddrivningsfraktion, ortostatisme, makroglossi eller periorbitale blødninger.

Alarmsymptomer, der kræver akut håndtering

Nyopstået muskelsvaghed, sensibilitetsniveau, gangbesvær, ridebukseanæstesi eller blæreforstyrrelse skal håndteres som truende rygmarvs- eller cauda equina-kompression. Akut MR af den relevante spinale region, ofte hele columna, skal udføres uden forsinkelse. Dexamethason, strålebehandling og kirurgi overvejes ud fra neurologisk status, spinal instabilitet, knoglefragmenter i spinalkanalen og forventet overlevelse. Strålebehandling anbefales ved truende eller symptomgivende kompression, behandlingsrefraktære lokale smerter og visse patologiske frakturer. Kirurgi er særligt relevant ved instabilitet, fraktur af lange rørknogler eller mekanisk kompression fra knoglefragmenter [8].

Svær hyperkalcæmi, oligurisk nyresvigt, sepsis, hyperviskositet og hurtigt progredierende cytopenier kræver ligeledes akut vurdering.

Udredning og diagnostik

Hvornår myelomatose skal mistænkes

Udred for monoklonal gammopati ved uforklaret anæmi, nedsat nyrefunktion, hyperkalcæmi, patologisk fraktur, multiple lytiske læsioner, udtalte knoglesmerter, høj sænkningsreaktion (SR) med normal eller kun moderat forhøjet CRP, proteinuri, hyperproteinæmi, immunglobulinsuppression eller klinisk mistanke om AL-amyloidose. Befolkningsscreening for MGUS anbefales ikke rutinemæssigt [5].

Initial laboratorieudredning

Følgende bør indgå:

• Hæmatologiske parametre med differentialtælling og retikulocytter.
• Kreatinin, eGFR, natrium, kalium og karbamid.
• Ioniseret calcium eller albuminkorrigeret calcium.
• Albumin, totalprotein, levertal, laktatdehydrogenase og urat.
• Beta-2-mikroglobulin til stadieinddeling.
• Serumelektroforese og immunfiksation.
• Kvantificering af IgG, IgA og IgM.
• Frie kappa- og lambdakæder i serum samt ratio.
• Urinstix og kvantificering af albuminuri og total proteinuri.
• Urinelektroforese og immunfiksation, helst i døgnurin, når nyrepåvirkning eller lette kæder skal karakteriseres.
• Blodtypebestemmelse og forligelighedsundersøgelse før anti-CD38-behandling, da en sådan behandling kan interferere med den indirekte antiglobulintest.

Frie lette kæder skal fortolkes i relation til nyrefunktionen. Nedsat GFR kan øge begge kæder og forskyde ratioen, uden at der foreligger en klonal plasmacellesygdom. Et normalt serumelektroforeseresultat udelukker ikke letkædemyelomatose.

Knoglemarvsdiagnostik

Knoglemarvsaspirat og -biopsi skal vurdere:

• Andel af plasmaceller.
• Klonalitet med flowcytometri eller immunhistokemi.
• Morfologi og eventuel fibrose.
• Cytogenetiske afvigelser med FISH på oprensede plasmaceller.

FISH-panelet bør som minimum omfatte del(17p), t(4;14), t(14;16) og afvigelse i 1q. Tilføjelse af t(11;14) er vigtig, da afvigelsen har potentielt behandlingsprædiktiv betydning (venetoclax). En knoglemarvsprøve kan undervurdere tumorbyrden på grund af pletvis infiltration. Ved stærk klinisk mistanke bør prøvesvaret sammenholdes med billeddiagnostikken og om nødvendigt gentages.

Diagnostiske kriterier

Diagnosen aktiv myelomatose kræver klonale knoglemarvsplasmaceller på mindst 10 procent eller et biopsiverificeret knogle- eller bløddelsplasmocytom sammen med mindst én myelomdefinerende hændelse [1].

CRAB-fund må kun tilskrives myelomatosen, når alternative forklaringer er utilstrækkelige. En patient med diabetisk nefropati og en lille M-komponent har eksempelvis ikke automatisk myelomrelateret nyreskade.

Den høje FLC-ratio skal verificeres og fortolkes med forsigtighed ved infektion, inflammation og nyresvigt. Hurtige ændringer i biomarkører eller billeddiagnostik styrker indikationen for behandling.

MGUS, asymptomatisk myelomatose og aktiv myelomatose

Ved asymptomatisk myelomatose kan 20/2/20-modellen anvendes til risikovurdering: M-komponent over 20 g/L, involveret/ikke-involveret FLC-ratio over 20 og knoglemarvsplasmaceller over 20 procent. Risikoen stiger med antallet af faktorer. Dynamisk stigning i M-komponent eller lette kæder, faldende hæmoglobin og nytilkomne fokale MR-fund er ligeledes bekymrende. Observation er fortsat standard for de fleste, mens behandling af højrisikotilfælde primært bør ske i protokolregi eller efter specialistkonference.

Billeddiagnostik

Lavdosis-CT af hele skelettet er en praktisk førstevalgsmetode til at identificere osteolytiske læsioner. FDG-PET/CT giver information om metabolisk aktiv sygdom, ekstramedullære manifestationer og behandlingsrespons. Helkrops-MR med diffusionssekvenser er mest følsom for diffus og fokal knoglemarvsinfiltration og er særligt vigtig, når CT er negativ trods stærk mistanke [2].

Konventionel røntgen af skelettet er mindre følsom og bør ikke være den eneste undersøgelse, når moderne helkropsbilleddiagnostik er tilgængelig. Et isoleret øget FDG-optag uden osteolyse opfylder ikke i sig selv CRAB-kriteriet for knoglesygdom, men kan begrunde målrettet MR eller biopsi.

Nyresvigt

Ved nyrepåvirkning skal serum-kreatinin, eGFR, frie lette kæder, døgnurinprotein, urinelektroforese og immunfiksation analyseres. Nyrebiopsi bør overvejes, når proteinurien overvejende består af albumin, når den involverede frie lette kæde er under 500 mg/L, eller når årsagen i øvrigt er uklar [9].

flowchart TD
A["Mistænkt myelomatose<br>symptomer eller M-komponent"] --> B["Hæmatologi, kreatinin, calcium<br>elektroforese, immunfiksation og FLC"]
B --> C["Knoglemarvsprøve med<br>flowcytometri og FISH"]
C --> D["Helkrops-CT, PET/CT<br>eller helkrops-MR"]
D --> E["Mindst 10 procent klonale plasmaceller<br>eller plasmocytom"]
E -->|"Ja"| F["Vurdér CRAB<br>og SLiM"]
E -->|"Nej"| G["Overvej MGUS, anden diagnose<br>eller målrettet biopsi"]
F -->|"Kriterium opfyldt"| H["Aktiv myelomatose<br>behandlingsindikation"]
F -->|"Intet kriterium"| I["MGUS eller asymptomatisk myelomatose<br>risikotilpasset opfølgning"]

Stadieinddeling og risikovurdering

R2-ISS kombinerer stadium i henhold til International Staging System (ISS), laktatdehydrogenase, del(17p), t(4;14) og 1q-afvigelse. Point gives således: ISS II 1 point, ISS III 1,5 point, del(17p) 1 point, t(4;14) 1 point, høj laktatdehydrogenase 1 point og 1q-afvigelse 0,5 point [10].

I udviklingskohorten var medianoverlevelsen ikke nået i stadium I, 109,2 måneder i stadium II, 68,5 måneder i stadium III og 37,9 måneder i stadium IV [10]. Resultaterne stammer overvejende fra kliniske forsøg og bør ikke anvendes som en eksakt prognose for den enkelte patient.

Risikovurderingen bør også inddrage ekstramedullær sygdom, cirkulerende plasmaceller, plasmacelleleukæmi, hurtigt stigende M-komponent, tidligt recidiv og flere samtidige cytogenetiske højrisikoafvigelser.

Differentialdiagnoser

M-komponent ledsaget af nyre-, hjerte- eller nerveskade må ikke afvises som MGUS, før monoklonal gammopati af klinisk betydning og AL-amyloidose er vurderet.

Behandling

Overordnede principper

Behandling skal iværksættes ved aktiv myelomatose i henhold til SLiM-CRAB. Målet er hurtig og dyb hæmatologisk respons, genopretning af organfunktion, forebyggelse af nye knogleskader og langvarig sygdomskontrol med acceptabel livskvalitet.

Før behandlingsstart vurderes:

• Egnethed til transplantation.
• Skrøbelighed og komorbiditet.
• Nyrefunktion og behov for umiddelbar cytoreduktion.
• Cytogenetisk risiko og ekstramedullær sygdom.
• Neuropati, hjerte-kar-sygdom og tromboserisiko.
• Infektionsstatus og vaccinationsbehov.
• Fertilitetsspørgsmål hos yngre patienter.
• Praktisk evne til at gennemføre hyppige besøg og peroral behandling.

Svensk tilgængelighed, tilskud og anbefalet behandlingslinje for nye kombinationer kan afvige fra internationale retningslinjer og ændre sig hurtigt. Valg af regime skal derfor afstemmes med det aktuelle regionale behandlingsprogram (vårdprogram) og lægemiddelbeslutninger.

Transplantationsegnede patienter

En moderne behandlingssekvens omfatter sædvanligvis:

1. Induktion i tre til seks serier.
2. Stamcellemobilisering og -høst.
3. Højdosis melphalan efterfulgt af autolog stamcelletransplantation.
4. Konsolidering i udvalgte protokoller.
5. Vedligeholdelsesbehandling.

Daratumumab, bortezomib, lenalidomid og dexamethason er et vigtigt førstevalgsalternativ. I PERSEUS-studiet var den progressionsfri overlevelse efter 48 måneder 84,3 procent med daratumumabkombinationen og 67,7 procent med bortezomib, lenalidomid og dexamethason. MRD-negativitet blev opnået hos henholdsvis 75,2 og 47,5 procent [3].

Daratumumab, bortezomib, thalidomid og dexamethason er et alternativ, når lenalidomid ikke anvendes i induktionen. I CASSIOPEIA øgede tillæg af daratumumab andelen af komplet respons og MRD-negativitet samt forbedrede den progressionsfri overlevelse [11]. Langtidsopfølgningen understøtter vedvarende sygdomskontrol med daratumumabbaseret induktion og konsolidering [12].

Autolog transplantation bør planlægges tidligt, også når det kliniske respons på induktionen er meget godt. Kronologisk alder er ikke et absolut kriterium, men betydelig skrøbelighed, alvorlig hjerte-, lunge- eller leversygdom og lav fysiologisk reserve kan gøre højdosisbehandling uhensigtsmæssig.

Vedligeholdelse med lenalidomid efter transplantation forlænger både progressionsfri og samlet overlevelse. En metaanalyse af individuelle patientdata viste median progressionsfri overlevelse på 52,8 måneder med lenalidomid sammenlignet med 23,5 måneder med placebo eller observation. Hazard ratio for død var 0,75. Sekundære primære maligniteter var lidt hyppigere under lenalidomid, men risikoen for myelomatoseprogression var større uden vedligeholdelse [13].

Ved højrisikocytogenetik anvendes ofte intensiveret vedligeholdelsesbehandling med en proteasomhæmmer eller et anti-CD38-antistof som tillæg til lenalidomid, men den optimale kombination og behandlingsvarighed er ikke endeligt fastlagt.

Patienter, der ikke er kandidater til transplantation

Skrøbelighedsvurderingen skal styre intensiteten. En vital ældre patient kan ofte få fuld tripel- eller kvadrupelkombination. En skrøbelig patient kan have behov for lavere dexamethasoneksponering, lavere startdosis af lenalidomid, mindre hyppig bortezomib og tidlig overgang til en enklere vedligeholdelsesfase.

Daratumumab, lenalidomid og dexamethason forbedrede både progressionsfri og samlet overlevelse sammenlignet med lenalidomid og dexamethason i MAIA. Ved 56,2 måneders opfølgning var median progressionsfri overlevelse ikke nået med daratumumabkombinationen og var 34,4 måneder i kontrolgruppen. Hazard ratio for død var 0,68 [4].

Daratumumab, bortezomib, melphalan og prednison forbedrede ligeledes overlevelsen sammenlignet med bortezomib, melphalan og prednison. Treårsoverlevelsen var henholdsvis 78,0 og 67,9 procent [14]. Melphalanbaseret førstelinjebehandling anvendes dog mindre, når lenalidomidbaserede strategier er tilgængelige.

Dosisprincipper for udvalgte regimer og understøttende behandling

Doser skal altid tilpasses behandlingsprotokol, nyrefunktion, alder, skrøbelighed og toksicitet. Tabellen gengiver undersøgte standarddoser for nogle centrale lægemidler og er ikke en fuldstændig ordinationsskabelon.

Akut nyrepåvirkning

Ved mistænkt myelomnyre skal behandlingen indledes hurtigt og ikke afvente fuldstændig stadieudredning. Tiltagene omfatter:

• Umiddelbar væskeoptimering, medmindre hjertesvigt eller anden kontraindikation foreligger.
• Seponering af NSAID og andre nefrotoksiske lægemidler.
• Behandling af hyperkalcæmi og infektion.
• Højdosis dexamethason som led i hurtig cytoreduktion.
• Bortezomibbaseret kombinationsbehandling, ofte sammen med anti-CD38-antistof.
• Dialyse efter sædvanlige nefrologiske indikationer.

Bortezomibbaserede regimer er hjørnestenen, da lægemidlet kan gives ved svært nyresvigt og ofte giver hurtig reduktion af frie lette kæder. Mekanisk fjernelse af lette kæder med særlige dialysefiltre har ikke vist forbedret samlet overlevelse og erstatter ikke effektiv cytoreduktion [9].

Knoglesygdom

Zoledronsyre anbefales sædvanligvis ved nydiagnosticeret behandlingskrævende myelomatose, også når tydelige lytiske læsioner mangler. Efter mindst 12 måneders månedlig behandling og opnået meget god partiel respons eller bedre kan behandlingsintervallet øges, eller behandlingen kan afsluttes individuelt [8].

Denosumab er et alternativ, især ved nedsat nyrefunktion. I et randomiseret studie var denosumab ligeværdigt med zoledronsyre med hensyn til tid til første skeletrelaterede hændelse. Nyretoksicitet var mindre hyppig med denosumab, 10 procent sammenlignet med 17 procent, mens hypokalcæmi var hyppigere, 17 procent sammenlignet med 12 procent [16].

Kontrollér tandstatus før behandling. Undgå så vidt muligt invasive tandindgreb under igangværende behandling på grund af risikoen for osteonekrose af kæben. Sikr tilførsel af calcium og D-vitamin, hvis der ikke er hyperkalcæmi. Denosumab må ikke seponeres brat uden en plan for at modvirke en rebound-agtig stigning i knogleresorptionen.

Infektionsprofylakse

Vaccination mod influenza, covid-19 og pneumokokker bør tilbydes. Levende vacciner skal undgås ved betydelig immunsuppression. Aciclovir eller valaciclovir anvendes sædvanligvis under proteasomhæmmere, anti-CD38-behandling og visse T-cellerettede behandlinger for at forebygge herpes zoster.

Levofloxacinprofylakse i de første 12 behandlingsuger reducerede i TEAMM-studiet risikoen for første feberepisode eller død fra 27 til 19 procent. Profylaksen bør alligevel individualiseres under hensyntagen til resistensforhold, QT-tid, interaktioner, nyrefunktion, tendinopati og Clostridioides difficile [18].

Intravenøst eller subkutant immunglobulin kan overvejes ved udtalt hypogammaglobulinæmi og recidiverende alvorlige bakterielle infektioner, især under behandling med bispecifikke antistoffer.

Tromboseprofylakse

Tromboserisikoen skal vurderes før immunmodulerende behandling og løbende ved ændret sygdom eller mobilitet. Risikofaktorer er tidligere venøs tromboemboli, immobilisering, fedme, centralt venekateter, højdosis dexamethason, erytropoiesestimulerende lægemidler, aktuel infektion og kombinationsbehandling.

Acetylsalicylsyre kan anvendes ved lav risiko. Lavmolekylært heparin eller et direkte virkende oralt antikoagulans er ofte mere hensigtsmæssigt ved højere risiko, forudsat acceptabel blødningsrisiko og trombocyttal. Valget skal individualiseres og følge aktuelle lokale anbefalinger [7].

Recidiv og refraktær sygdom

Bekræft biokemisk eller klinisk progression, og vurdér, om umiddelbar behandling er påkrævet. Hurtigt stigende lette kæder, nytilkommet nyresvigt, cytopenier, hyperkalcæmi, knoglelæsioner eller ekstramedullær sygdom begrunder hurtig behandlingsstart.

Valget af regime baseres på:

• Hvilke lægemiddelklasser patienten har været eksponeret for.
• Om sygdommen er refraktær over for lenalidomid, proteasomhæmmer eller anti-CD38-antistof.
• Tid til recidiv og tidligere responsvarighed.
• Cytogenetik og ekstramedullær sygdom.
• Nyrefunktion, neuropati, hjertesygdom og infektioner.
• Mulighed for CAR-T-celler eller bispecifikt antistof.

Hos patienter, der ikke er refraktære over for anti-CD38-behandling, kan daratumumab, carfilzomib og dexamethason anvendes. I CANDOR forbedrede denne kombination den progressionsfri overlevelse sammenlignet med carfilzomib og dexamethason med en hazard ratio på 0,63 [20]. Isatuximab, carfilzomib og dexamethason gav en tilsvarende forbedring sammenlignet med carfilzomib og dexamethason i IKEMA [21].

Andre almindelige principper er pomalidomidbaseret behandling ved lenalidomidresistens, carfilzomibbaseret behandling efter bortezomib og anti-CD38-baseret behandling, hvis en sådan ikke tidligere er givet, eller hvis det foregående respons har været langvarigt. Venetoclax kan have særlig aktivitet ved t(11;14), men anvendelsen er selekteret og kan i Sverige være begrænset til særlige situationer eller kliniske forsøg.

CAR-T-celler og bispecifikke antistoffer

BCMA-rettede CAR-T-celler kan give dybe responser efter flere tidligere behandlingslinjer. Ciltacabtagene autoleucel reducerede risikoen for progression eller død sammenlignet med standardbehandling hos lenalidomidrefraktære patienter efter en til tre tidligere linjer. Hazard ratio var 0,26, og komplet respons eller bedre blev opnået hos 73,1 procent [22].

Idecabtagene vicleucel forbedrede den mediane progressionsfri overlevelse fra 4,4 til 13,3 måneder hos tripelklasseeksponerede patienter efter to til fire tidligere regimer [23]. Patientudvælgelse og henvisning bør ske tidligt, da fremstillingstid, sygdomstempo, infektion og nedsat organfunktion kan forhindre senere behandling.

Teclistamab, et bispecifikt antistof mod BCMA og CD3, gav respons hos 63 procent af tungt forbehandlede patienter. Infektioner forekom hos 76,4 procent og infektioner af grad 3 eller 4 hos 44,8 procent [19]. Behandlingen kræver optrapningsdosering, observation for cytokinfrigivelsessyndrom og en aktiv strategi for antiviral profylakse, vaccination, immunglobulinsubstitution og pneumocystisprofylakse i henhold til lokale retningslinjer.

Opfølgning og prognose

Vurdering af behandlingsrespons

Følg den samme markør, som var målbar ved diagnosen:

• M-komponent i serum.
• M-komponent eller lette kæder i urin, når det er relevant.
• Frie lette kæder ved letkæde- eller oligosecernerende myelomatose.
• Hæmatologiske parametre, kreatinin, calcium og albumin.
• Symptomer, funktionsniveau og toksicitet.
• Billeddiagnostik ved nye smerter, neurologiske symptomer, ekstramedullær sygdom eller ikke-secernerende myelomatose.

Respons klassificeres i henhold til IMWG som partiel respons, meget god partiel respons, komplet respons og stringent komplet respons. Komplet respons kræver negativ immunfiksation i serum og urin samt mindre end 5 procent plasmaceller i knoglemarven. MRD analyseres sædvanligvis med flowcytometri eller sekventering med en følsomhed på mindst 10^-5. MRD-negativitet er stærkt prognostisk, men bør normalt ikke alene styre behandlingsophør uden for protokol.

Intervaller

Under aktiv behandling foretages laboratoriekontroller sædvanligvis før hver serie. Efter stabilisering eller under vedligeholdelse kan intervallet ofte forlænges til hver fjerde til hver tolvte uge. Ved asymptomatisk myelomatose foretages initialt kontroller med cirka to til tre måneders interval, derefter sjældnere ved et stabilt lavrisikobillede. Højrisikopatienter har behov for tættere laboratorieopfølgning og gentagen avanceret billeddiagnostik.

Nye knoglesmerter må ikke afvente næste rutinekontrol. De kan være det første tegn på progression trods stabil M-komponent, især ved klonal ændring til oligosecernerende eller ekstramedullær sygdom.

Langtidskomplikationer

Følg systematisk:

• Perifer neuropati og autonom dysfunktion.
• Infektioner og immunglobulinniveauer.
• Venøs og arteriel tromboemboli.
• Osteoporose, hvirvelsammenfald og kroniske smerter.
• Nyrefunktion og proteinuri.
• Katarakt, diabetes, muskelsvaghed og osteoporose ved langvarig steroideksponering.
• Sekundære maligniteter under langvarig behandling.
• Psykisk mistrivsel, fatigue, kognition og arbejdsevne.

Rehabilitering bør omfatte individuelt tilpasset fysisk aktivitet, faldforebyggelse, smertebehandling og ernæringsstøtte. Patienter med udtalt osteolyse eller instabile læsioner skal vurderes af en fysioterapeut med erfaring i myelomatose i skelettet før tung belastning.

Prognose

Prognosen påvirkes af R2-ISS, cytogenetik, alder, skrøbelighed, nyrefunktion, ekstramedullær sygdom, behandlingsrespons og varigheden af den første remission. Tidligt recidiv efter autolog transplantation eller under igangværende vedligeholdelsesbehandling er et højrisikotegn. Dyb og vedvarende MRD-negativ respons er forbundet med bedre prognose, men recidiv kan opstå selv efter flere års remission.

Patienterne gennemgår ofte flere remissioner og recidiver. Behandlingsplanen bør derfor ikke alene optimere det næste respons, men også bevare fremtidige muligheder, forebygge irreversibel organpåvirkning og tidligt identificere kandidater til kliniske forsøg, CAR-T-celler eller bispecifikke antistoffer.

Kilder

1. Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. American Society of Clinical Oncology Educational Book 2016. PMID: 27249749
2. Chakraborty R, Hillengass J, Lentzsch S. How do we image patients with multiple myeloma and precursor states? British Journal of Haematology 2023. PMID: 37217164
3. Sonneveld P et al. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38084760
4. Facon T et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: overall survival results from the MAIA trial. Lancet Oncology 2021. PMID: 34655533
5. Liu Y, Parks AL. Diagnosis and Management of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: A Review. JAMA Internal Medicine 2025. PMID: 39960681
6. Sim S et al. The importance of frailty assessment in multiple myeloma: a position statement from the Myeloma Scientific Advisory Group to Myeloma Australia. Internal Medicine Journal 2023. PMID: 36880355
7. De Stefano V et al. Thrombosis in multiple myeloma: risk stratification, antithrombotic prophylaxis, and management of acute events. Haematologica 2022. PMID: 35861017
8. Terpos E et al. Treatment of multiple myeloma-related bone disease: recommendations from the Bone Working Group of the International Myeloma Working Group. Lancet Oncology 2021. PMID: 33545067
9. Dimopoulos MA et al. Management of multiple myeloma-related renal impairment: recommendations from the International Myeloma Working Group. Lancet Oncology 2023. PMID: 37414019
10. D'Agostino M et al. Second Revision of the International Staging System for Overall Survival in Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology 2022. PMID: 35605179
11. Moreau P et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma. Lancet 2019. PMID: 31171419
12. Moreau P et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and followed by daratumumab maintenance or observation in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up of CASSIOPEIA. Lancet Oncology 2024. PMID: 38889735
13. McCarthy PL et al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. Journal of Clinical Oncology 2017. PMID: 28742454
14. Mateos MV et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma. Lancet 2020. PMID: 31836199
15. Facon T et al. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. New England Journal of Medicine 2019. PMID: 31141632
16. Raje N et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma. Lancet Oncology 2018. PMID: 29429912
17. Regionala cancercentrum i samverkan. Nationellt vårdprogram myelom, version 3.3. 2025. https://kunskapsbanken.cancercentrum.se/diagnoser/myelom/vardprogram/
18. Drayson MT et al. Levofloxacin prophylaxis in patients with newly diagnosed myeloma: the TEAMM trial. Lancet Oncology 2019. PMID: 31668592
19. Moreau P et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35661166
20. Dimopoulos M et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. Lancet 2020. PMID: 32682484
21. Moreau P et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma: the IKEMA trial. Lancet 2021. PMID: 34097854
22. San-Miguel J et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37272512
23. Rodriguez-Otero P et al. Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 36762851