Monoklonal gammopati af renal signifikans: diagnostik og behandling

Sammenfatning

Monoklonal gammopati af renal signifikans, MGRS, er en samlebetegnelse for nyresygdom, der forårsages af et nefrotoksisk monoklonalt immunglobulin fra en lille B-celle- eller plasmacelleklon, uden at klonen i sig selv opfylder etablerede hæmatologiske kriterier for behandlingskrævende malignitet. MGRS er altså ikke monoklonal gammopati af uafklaret betydning (MGUS) med samtidig nyresygdom. Der kræves en sandsynlig årsagssammenhæng mellem det monoklonale protein og nyreskaden. Diagnosen stilles sædvanligvis ved nyrebiopsi med lysmikroskopi, immunfluorescens og elektronmikroskopi. Serum- og urinelektroforese med immunfiksation samt frie lette kæder i serum skal analyseres, men negative resultater udelukker ikke MGRS. Knoglemarvsundersøgelse med flowcytometri og cytogenetik anvendes til at identificere klonen.

Kliniske manifestationer omfatter albuminuri eller anden proteinuri, nefrotisk syndrom, hæmaturi, progredierende nyrefunktionsnedsættelse, Fanconis syndrom og i visse tilfælde systemisk amyloidose, kryoglobulinæmi eller komplementmedieret sygdom. Behandlingen rettes mod den proteinproducerende klon, også selvom tumorbyrden er lille. Plasmacelledrevet sygdom behandles sædvanligvis med bortezomib- eller daratumumabbaseret terapi, mens en CD20-positiv B-celleklon sædvanligvis behandles med rituximabbaseret terapi. Målet er hurtigt og dybt hæmatologisk respons, helst meget god partiel respons eller komplet respons, da dette er tydeligt forbundet med bedre nyrerespons og nedsat risiko for terminalt nyresvigt. Ved klonnegativ proliferativ glomerulonefritis med monoklonale immunglobulindepositioner (PGNMID) er behandlingen mere usikker og skal individualiseres. Nyrefunktionen, proteinurien, biopsiens grad af kronisk skade, patientens biologiske alder og muligheden for fremtidig nyretransplantation skal indgå i vurderingen. Nyretransplantation er mulig, men risikoen for recidiv er høj, hvis den hæmatologiske sygdom ikke er velkontrolleret.

Baggrund og epidemiologi

Definition

International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group definerer MGRS ved to samtidige forhold:

1. En eller flere nyrelæsioner er forårsaget af et nefrotoksisk monoklonalt immunglobulin.
2. Den underliggende B-celle- eller plasmacelleklon opfylder ikke i sig selv gældende hæmatologiske kriterier for behandling af myelomatose, Waldenströms makroglobulinæmi, kronisk lymfatisk leukæmi eller anden lymfoproliferativ malignitet [1].

Begrebet blev indført for at synliggøre, at en lille klon kan forårsage irreversibel nyreskade, selvom den tidligere ville være blevet klassificeret som MGUS og efterladt ubehandlet [2]. MGRS er derfor en behandlingsindikation, der baseres på organskade, ikke på klonens størrelse.

Indolent myelomatose, indolent Waldenströms makroglobulinæmi, monoklonal B-celle-lymfocytose og lavgradige lymfomer kan være omfattet af MGRS, hvis de ikke i øvrigt kræver behandling. Hvis patienten derimod opfylder kriterierne for behandlingskrævende hæmatologisk malignitet, klassificeres tilstanden efter maligniteten, ikke som MGRS. Letkædecylindre i tubuli, såkaldt cast-nefropati, betragtes som en myelomdefinerende nyremanifestation og falder derfor som regel uden for MGRS-begrebet [1].

AL-amyloidose kan være en MGRS-associeret sygdom, når en lille plasmacelleklon forårsager nyreamyloidose uden anden myelomdefinerende hændelse. I klinisk praksis anvendes dog ofte den specifikke diagnose AL-amyloidose, især ved systemisk sygdom.

Forekomst

Den nøjagtige populationsincidens af MGRS er ukendt. Tilstanden er sandsynligvis underdiagnosticeret, fordi:

• monoklonale proteiner kan forekomme i meget lav koncentration
• nyrebiopsi ikke altid udføres hos ældre patienter med kronisk nyresygdom
• en påvist monoklonal komponent fejlagtigt kan blive betragtet som betydningsløs MGUS
• visse læsioner, især PGNMID, ofte mangler en påviselig cirkulerende monoklonal komponent.

MGUS forekommer hos ca. 3 procent af personer over 50 år, ca. 5 procent over 70 år og op til 8 procent af ældre mænd. Kronisk nyresygdom er også hyppig i disse aldersgrupper. Samtidig MGUS og nyresygdom betyder derfor ikke automatisk MGRS [1]. I en biopsikohorte med 280 patienter med monoklonal gammopati og nyresygdom havde 33 procent en MGRS-læsion. AL-amyloidose var hyppigst, efterfulgt af PGNMID, letkædedepositionssygdom, type I-kryoglobulinæmisk glomerulonefritis og letkæde-proksimal tubulopati [3].

Patofysiologi og klassifikation

Nyreskadens type bestemmes primært af det monoklonale immunglobulins struktur, ladning, opløselighed, evne til selvaggregering og interaktion med matrix, celler eller komplementsystemet. Klonens størrelse har mindre betydning. En meget lille klon kan således producere et stærkt nefrotoksisk protein [1,4].

Skaden kan opstå gennem:

• organiseret deponering i form af fibriller, mikrotubuli eller krystaller
• ikke-organiseret granulær eller lineær deponering
• intracellulær akkumulering i proksimale tubulusceller eller histiocytter
• komplementaktivering uden tydelig immunglobulindeponering
• endotelskade og trombotisk mikroangiopati.

Vigtige MGRS-associerede nyrelæsioner

MIDD og amyloidose rammer ofte flere nyrekompartmenter. PGNMID er derimod sædvanligvis begrænset til glomeruli. Ved C3-glomerulopati og trombotisk mikroangiopati kan immunglobulindeponering helt mangle, hvilket gør det sværere at påvise sammenhængen med gammopatien [1,4].

Klinisk billede

Renale manifestationer

MGRS skal mistænkes ved en monoklonal gammopati i kombination med et af følgende:

• nyopstået eller tiltagende albuminuri eller proteinuri
• nefrotisk syndrom
• glomerulær hæmaturi
• hurtigt eller uforklaret faldende eGFR
• akut nyreskade uden anden tydelig forklaring
• Fanconis syndrom eller anden proksimal tubulær dysfunktion
• lav C3 eller C4 i kombination med glomerulonefritis
• tilbagevenden af tidligere uafklaret nyresygdom efter nyretransplantation.

Albumindomineret proteinuri taler for glomerulær skade, eksempelvis amyloidose, MIDD eller PGNMID. En stor forskel mellem total proteinuri og albuminuri tyder på udskillelse af lette kæder eller anden tubulær proteinuri. Urinstiks for albumin kan derfor undervurdere sygdomsbyrden.

I en stor MIDD-kohorte havde 69 procent eGFR under 30 ml/min/1,73 m², og 18 procent havde behov for nyreerstatningsbehandling allerede ved diagnosen. Medianforsinkelsen mellem påvist nyreabnormitet og MIDD-diagnose var ca. 12 måneder [5].

PGNMID præsenterer sig oftest som kronisk glomerulær sygdom. Omkring halvdelen har nefrotisk syndrom, ca. to tredjedele nedsat nyrefunktion og op til 80 procent hæmaturi. Akut nefritisk syndrom er mindre hyppigt. Lav C3 eller C4 ses hos et mindretal [6,7].

Ved nyreamyloidose er proteinurien sædvanligvis albumindomineret og ofte nefrotisk. Isoleret hæmaturi er usædvanlig. AL-amyloidose bør især mistænkes ved samtidig hjertesvigt med fortykkede ventrikelvægge, ortostatisme, autonom eller perifer neuropati, makroglossi eller periorbital purpura [8].

Ekstrarenale fingerpeg

Udredning og diagnostik

Principper

MGRS-udredningen kræver samarbejde mellem nefrolog, hæmatolog og nyrepatolog. Nyrebiopsien identificerer læsionen. Den hæmatologiske udredning identificerer den producerende klon og afgør, om patienten har MGRS eller en manifest malignitet.

flowchart TD
A["Monoklonal komponent og<br>nyrepåvirkning"] --> B["Kvantificér proteinuri,<br>albuminuri, hæmaturi og eGFR"]
B --> C["Serum- og urinelektroforese<br>med immunfiksation samt sFLC"]
C --> D["Vurdér om nyresygdommen<br>har anden sikker forklaring"]
D -->|"Nej eller usikkert"| E["Nyrebiopsi med lysmikroskopi,<br>immunfluorescens og elektronmikroskopi"]
D -->|"Ja"| F["Behandl alternativ årsag<br>og følg nyreforløbet"]
E --> G["MGRS-associeret læsion"]
G --> H["Knoglemarvsprøve med morfologi,<br>flowcytometri, FISH og genetik"]
H --> I["Klassificér plasma- eller<br>B-celleklon"]
I --> J["Klonrettet behandling og<br>renal støttebehandling"]
E --> K["Ingen MGRS-læsion"]
K --> F

Indledende laboratorieudredning

Følgende bør indgå:

• hæmatologisk status med differentialtælling
• kreatinin, eGFR, karbamid og elektrolytter
• calcium, fosfat, bikarbonat og urat
• albumin, levertal og laktatdehydrogenase
• kvantificering af total proteinuri og albuminuri, helst døgnurin eller validerede ratioer
• urinsediment
• serumelektroforese og serumimmunfiksation
• urinelektroforese og urinimmunfiksation
• frie lette kæder i serum, sFLC, med kappa/lambda-ratio
• IgG, IgA og IgM
• C3 og C4
• kryoglobuliner ved relevant klinik eller proliferativ glomerulonefritis
• hepatitis B, hepatitis C og hiv ved kryoglobulinæmi eller forud for immunsuppressiv behandling.

Kombinationen af serumimmunfiksation, urinimmunfiksation og sFLC giver den højeste sensitivitet. Ved AL-amyloidose kan samlet anvendelse påvise en monoklonal afvigelse hos ca. 97 procent [8].

Begge de frie lette kæder stiger ved nedsat glomerulær filtration. Ratioen er derfor mere informativ end en isoleret koncentration. Et ofte anvendt referenceinterval for kappa/lambda-ratioen ved eGFR under 60 ml/min/1,73 m² er 0,37 til 3,10, sammenlignet med ca. 0,26 til 1,65 ved normal nyrefunktion [3,9]. Analysemetoden og laboratoriets egne nyrefunktionstilpassede intervaller skal følges. En normal ratio udelukker ikke sygdom med produktion af intakt immunglobulin eller PGNMID.

Hvornår skal der udføres nyrebiopsi?

Nyrebiopsi anbefales ved monoklonal gammopati og:

• uforklaret nyrefunktionsnedsættelse
• proteinuri, som ikke med rimelighed forklares af anden sygdom
• atypisk eller hurtigt forløb ved diabetes eller hypertension
• glomerulær hæmaturi
• Fanconis syndrom eller uforklaret proksimal tubulær dysfunktion
• mistanke om C3-glomerulopati eller trombotisk mikroangiopati
• mistanke om recidiv efter nyretransplantation.

Proteinuri på mindst 1,5 g pr. døgn, hæmaturi, abnorm sFLC-ratio og monoklonalt protein i urinen øger sandsynligheden for MGRS, men lavere proteinuri udelukker ikke diagnosen. Mayo-modellen omfatter desuden diabetes, kreatinin, C3 og systolisk blodtryk. Ved en beregnet risikogrænse på 10 procent var sensitiviteten 98,9 procent og specificiteten 50,5 procent. Modellen skal anvendes som beslutningsstøtte, ikke som erstatning for klinisk vurdering eller biopsi [3].

Høj alder er ikke i sig selv en kontraindikation. Risikoen for større blødning efter nyrebiopsi hos patienter med MGRS synes ikke at være højere end hos andre biopsipatienter og ligger på ca. 4 procent i konsensusmaterialet [1]. Transjugulær biopsi kan overvejes ved særlig høj blødningsrisiko.

Biopsi kan undertiden undværes, hvis AL-amyloidose allerede er sikkert verificeret i andet væv, amyloidtypen er korrekt fastlagt, og den renale manifestation er typisk. Ved tvivlsom amyloidtype, atypisk nyremanifestation eller mistanke om yderligere nyrelæsion bør der udføres nyrebiopsi.

Patologisk diagnostik

Biopsien bør vurderes med:

1. Lysmikroskopi, inklusive Kongorødfarvning ved mistanke om amyloidose.
2. Immunfluorescens for IgG, IgA, IgM, kappa, lambda, C3, C1q og fibrinogen.
3. IgG-subklassebestemmelse, når intakt monoklonalt IgG mistænkes.
4. Elektronmikroskopi for depositionernes lokalisation og ultrastruktur.
5. Supplerende teknikker efter behov.

Immunfluorescens på proteasebehandlet, paraffinindstøbt væv kan afsløre maskerede monoklonale depositioner. Omkring 5 til 10 procent af patienter med monoklonal gammopati og et initialt C3-glomerulopatimønster kan i stedet have membranoproliferativ glomerulonefritis med maskerede immunglobulindepositioner [1].

Restriktion til én let kæde eller én IgG-subklasse beviser ikke altid i sig selv monoklonalitet. Fibrillær glomerulonefritis og visse andre immunkompleksygdomme kan udvise tilsyneladende monotypi. DNAJB9-farvning, paraffinimmunfluorescens og undertiden massespektrometri er nødvendige for korrekt klassifikation [4,10].

Ved amyloidose skal amyloidproteinet typebestemmes. Tilstedeværelse af MGUS er ikke bevis for AL-amyloidose, da ældre patienter samtidig kan have ATTR-, AA- eller hereditær amyloidose. Laserdissektion med massespektrometri er referencemetoden, når immunfarvningen er negativ, modstridende eller usikker [8].

Kryoglobulinanalyse

Ved prøvetagning til kryoglobuliner skal prøverør, transport og koagulation holdes ved mindst 37 °C indtil serumseparation. Fejlagtig nedkøling før separation er en hyppig årsag til falsk negativt resultat. Serum inkuberes derefter koldt, og et eventuelt præcipitat skal opløses igen ved opvarmning. Ved stærk klinisk mistanke og negativ prøve bør analysen gentages to eller tre gange [11].

Hæmatologisk klonudredning

Når en MGRS-læsion er identificeret, bør følgende sædvanligvis udføres:

• knoglemarvsaspiration og knoglemarvsbiopsi
• immunhistokemi og multiparameter-flowcytometri
• FISH og relevant molekylærgenetik
• CT af thorax, abdomen og bækken ved mistanke om lymfom
• lavdosis-helkrops-CT, MR eller FDG-PET/CT ved mistanke om plasmacellesygdom
• lymfeknudebiopsi, hvis der findes en patologisk lymfeknude.

Det monoklonale protein i blod eller urin bør stemme overens med depositionens tunge og lette kæde. Diskordans kræver fornyet vurdering af, om gammopatien reelt forårsager nyrelæsionen.

Klonen er særligt vanskelig at påvise ved PGNMID. Kun ca. 30 procent har påviseligt monoklonalt protein eller en påviselig knoglemarvsklon [6,7]. En negativ hæmatologisk udredning ophæver derfor ikke en velfunderet biopsidiagnose.

Differentialdiagnoser

Ikke-MGRS-relateret nyresygdom ved MGUS

Hyppige alternative diagnoser er:

• diabetisk nefropati
• hypertensiv eller iskæmisk nefropati
• IgA-nefropati
• primær membranøs nefropati
• ANCA-associeret glomerulonefritis
• lægemiddelinduceret tubulointerstitiel nefritis
• akut tubulær skade
• infektiøs glomerulonefritis.

I Mayo-kohorten havde to tredjedele af de biopterede patienter med monoklonal gammopati en anden nyrediagnose end MGRS. Diabetisk nefropati og arteriosklerose var hyppigst [3].

Myelomatose og andre behandlingskrævende maligniteter

Anæmi, hyperkalcæmi, lytiske læsioner, høj plasmacelleandel eller anden myelomdefinerende hændelse taler for myelomatose. Cast-nefropati betragtes som regel som myelomdefinerende nyresygdom. Symptomgivende lymfadenopati, cytopenier, organomegali, hyperviskositet eller konstitutionelle symptomer kan betyde behandlingskrævende lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi eller Waldenströms makroglobulinæmi [1].

Andre amyloidoseformer

AA-, ATTR-, ALECT2- og hereditære amyloidoseformer kan optræde samtidig med MGUS. Fejlagtig klassifikation som AL-amyloidose risikerer at føre til virkningsløs og toksisk kemoterapi. Amyloidtypebestemmelse er derfor obligatorisk [8].

PGNMID-lignende sygdom

PGNMID skal adskilles fra:

• type I-kryoglobulinæmisk glomerulonefritis
• immunotaktoid glomerulopati
• fibrillær glomerulonefritis
• MIDD
• lupusnefritis
• infektiøs glomerulonefritis
• membranøs nefropati med tilsyneladende monotypiske depositioner.

PGNMID defineres ved proliferativ eller membranoproliferativ glomerulonefritis, glomerulære monotypiske depositioner, granulære elektronmikroskopiske depositioner og fravær af typiske kryoglobulinfund. IgG3-kappa er hyppigst, men IgG1, IgG2, IgA, IgM og isoleret let kæde forekommer [6,7].

Behandling

Overordnede mål

Behandlingen skal:

• standse produktionen af det nefrotoksiske immunglobulin
• bevare eller forbedre nyrefunktionen
• mindske proteinuri og andre nyremanifestationer
• forebygge terminalt nyresvigt
• muliggøre sikker nyretransplantation
• forebygge recidiv i nyretransplantatet
• ved systemisk AL-amyloidose mindske risikoen for progredierende hjerteskade og anden organskade.

Behandlingen rettes mod klonen, ikke mod depositionerne. Undtagelser er akut plasmaferese ved visse cirkulerende kryoproteiner samt komplementhæmning ved nøje udvalgte komplementmedierede tilstande.

Randomiserede behandlingsstudier mangler for de fleste MGRS-læsioner. Anbefalingerne bygger derfor på mindre kohorter, MGRS-konsensus og behandlingsprincipper fra tilsvarende maligne plasmacelle- eller B-cellesygdomme [12,13].

Valg efter klontype

Eksempler på lægemiddeldoser

Doserne nedenfor afspejler publicerede studieregimer. De er ikke universelle for al MGRS. Doseringen skal besluttes af hæmatolog og tilpasses efter alder, skrøbelighed, hjertepåvirkning, neuropati, infektioner, cytopenier og nyrefunktion.

Svensk tilgængelighed, tilskud og godkendt indikation kan afvige fra internationale studieregimer. Flere behandlinger ved MGRS uden manifest malignitet kan kræve individuel vurdering og multidisciplinær forankring.

AL-amyloidose

Ved nydiagnosticeret AL-amyloidose er daratumumab sammen med bortezomib, cyclophosphamid og dexamethason etableret international førstelinjebehandling for mange patienter. I ANDROMEDA-studiet gav tillæg af daratumumab hæmatologisk komplet respons hos 53,3 procent sammenlignet med 18,1 procent med CyBorD alene. Renalt respons efter seks måneder sås hos henholdsvis 53,0 og 23,9 procent [14].

Patienter med fremskreden hjerteamyloidose er særligt sårbare over for hypotension, arytmi, væskeoverbelastning og behandlingsrelateret mortalitet. Dexamethason og intravenøs væske skal anvendes med forsigtighed. Autolog stamcelletransplantation kan overvejes hos omhyggeligt selekterede patienter med godt funktionsniveau og begrænset hjertepåvirkning [16].

MIDD og letkæde-proksimal tubulopati

Bortezomibbaseret behandling er almindelig, da præparatet giver hurtig plasmacellereduktion og kan anvendes ved stærkt nedsat nyrefunktion. Autolog stamcelletransplantation kan overvejes hos egnede patienter.

I en kohorte med 88 patienter med MIDD opnåede 42 procent mindst meget god partiel hæmatologisk respons. Et sådant respons var betydeligt hyppigere efter proteasomhæmmerbaseret behandling eller autolog stamcelletransplantation end efter ældre regimer. Renalt respons sås hos 53 procent af patienterne med hæmatologisk komplet respons, sammenlignet med 24 procent uden komplet respons. Femårs nyreoverlevelse var 57 procent [5]. En systematisk oversigt støtter bortezomibbaseret terapi og autolog stamcelletransplantation, men evidensgrundlaget består hovedsageligt af små retrospektive serier [17].

Ved letkæde-proksimal tubulopati kan normalisering af sFLC og stabilisering af eGFR opnås, men etableret tubulær dysfunktion og Fanconis syndrom kan persistere. Fosfat, bikarbonat, kalium og D-vitamin skal substitueres efter behov.

PGNMID

Hvis en klon påvises, skal behandlingen rettes mod denne. Ved plasmacelleklon anvendes sædvanligvis bortezomib- eller daratumumabbaseret terapi. Ved CD20-positiv B-celleklon anvendes sædvanligvis rituximab.

Når ingen klon kan identificeres, er behandlingen usikker. Patienter med lav og stabil proteinuri, stabil eGFR og ringe inflammatorisk aktivitet kan i visse tilfælde følges med renoprotektiv behandling. Nefrotisk proteinuri, faldende eGFR, aktiv glomerulonefritis eller lav grad af irreversibel fibrose taler i stedet for empirisk klonrettet behandling.

I et åbent fase 2-studie blev ti evaluerbare patienter med PGNMID behandlet med daratumumab. Alle opnåede på et tidspunkt partielt eller komplet renalt respons. Medianproteinurien faldt fra 4 346 mg pr. døgn til 1 264 mg pr. døgn efter tolv måneder, mens nyrefunktionen var stabil. Tre patienter fik recidiv efter afsluttet behandling [15]. Resultaterne er lovende, men studiet var lille og uden kontrolgruppe.

I en kohorte med 29 klonnegative MGRS-tilfælde, næsten alle PGNMID, opnåede 9 af 24 patienter (38 procent) med proteinuri over 0,5 g/g kreatinin ved diagnosen komplet og 6 (25 procent) partielt renalt respons. Behandlingerne varierede betydeligt. Udtalt interstitiel fibrose og tubulær atrofi var forbundet med dårligere chance for komplet respons [9]. Steroidmonoterapi har generelt svag evidens og bør ikke erstatte klonrettet behandling ved progredierende sygdom.

C3-glomerulopati med monoklonal gammopati

Monoklonale og polyklonale immunglobuliner kan aktivere den alternative komplementvej. I en kohorte med 41 patienter havde 44 procent lav C3 og 78 procent forhøjet opløseligt C5b-9. Immunglobulin fra 65 procent af de testede patienter kunne forstærke C3-konvertaseaktiviteten in vitro, men både monoklonale og polyklonale mekanismer forekom [18].

Klonrettet behandling er begrundet, når klinik, biopsi og komplementudredning understøtter en sammenhæng. Hvis den monoklonale komponent aftager uden renal bedring, skal diagnosen revurderes. Genetisk eller autoantistofmedieret C3-glomerulopati kan foreligge uafhængigt af gammopatien. Komplementhæmmere kan da overvejes efter særlig specialistvurdering.

Kryoglobulinæmi

Ved type I-kryoglobulinæmi rettes behandlingen mod den monoklonale klon. Plasmaferese er et supplement ved:

• hurtigt progredierende glomerulonefritis
• hyperviskositet
• udbredt purpura eller hudnekrose
• digital iskæmi
• alvorlig neurologisk eller anden organpåvirkning.

Plasmaferese fjerner cirkulerende kryoglobulin, men eliminerer ikke produktionen og skal derfor kombineres med klonrettet behandling. Rituximab kan initialt øge IgM- eller kryoglobulinniveauet. Ved høj proteinkoncentration eller hyperviskositet kan plasmaferese før rituximab mindske risikoen for en sådan forbigående stigning [11].

Renoprotektiv og understøttende behandling

Klonrettet behandling skal kombineres med sædvanlig behandling af kronisk nyresygdom:

• ACE-hæmmer eller angiotensinreceptorblokker ved albuminuri, hvis blodtryk og nyrefunktion tillader det
• individuel vurdering af SGLT2-hæmmer, da specifikke MGRS-data mangler
• loop-diuretika ved ødemer
• blodtryksbehandling
• statin efter kardiovaskulær risiko
• tromboseprofylakse ved udtalt nefrotisk syndrom efter individuel risikovurdering
• vaccinationer og infektionsprofylakse forud for klonrettet behandling
• dosisjustering af renalt eliminerede lægemidler
• behandling af anæmi, acidose samt mineral- og knoglesygdom efter CKD-principper.

Ved AL-amyloidose med autonom hypotension eller hjerteamyloidose tolereres blokade af renin-angiotensin-systemet ofte dårligt. Diurese skal afvejes mod risikoen for hypotension og forringet organperfusion.

Opfølgning og prognose

Monitorering

Under aktiv behandling følges sædvanligvis hver anden til hver fjerde uge:

• hæmatologisk status
• kreatinin, eGFR og elektrolytter
• albumin
• levertal
• sFLC og ratio
• målbar monoklonal komponent i serum og urin
• behandlingsspecifik toksicitet.

Proteinuri, albuminuri og urinsediment bør vurderes mindst hver tredje måned under den initiale behandling. Efter stabilt respons kan intervallerne forlænges til tre til seks måneder.

Ved AL-amyloidose skal hjertemarkører og de berørte organers funktion følges. Ved kryoglobulinæmi følges hud-, nerve- og karmanifestationer. Ved C3-glomerulopati følges C3 og, hvor tilgængeligt, relevante komplementmarkører.

Responsvurdering

Hæmatologisk respons vurderes efter kriterierne for den aktuelle klon eller AL-amyloidose. Ved målbare frie lette kæder er målet mindst meget god partiel respons og helst komplet respons. I en moderne multicenterkohorte opnåede 75 procent af patienterne med mindst meget god partiel hæmatologisk respons renalt respons, sammenlignet med ingen af patienterne med stabil hæmatologisk sygdom [19].

Renalt respons vurderes ved proteinuri og eGFR. Et praktisk generelt mål er mindst 30 procents reduktion af proteinurien uden mere end 25 procents forværring af eGFR. Ved PGNMID er komplet respons ofte defineret som proteinuri under 0,5 g pr. døgn med stabil nyrefunktion, og partiel respons som mindst 50 procents reduktion til under 3 g pr. døgn [9,15].

For renal AL-amyloidose er der foreslået et graderet respons:

I en kohorte med 732 patienter var dybere renalt respons tydeligt forbundet med lavere risiko for nyreerstatningsbehandling og bedre overlevelse. Femårsrisikoen for nyreerstatningsbehandling, vurderet efter responset ved seks måneder, var 11 procent uden renalt respons, 12 procent ved partiel respons, 2,1 procent ved meget god partiel respons og 0 procent ved komplet respons [20].

Renalt respons indtræder ofte senere end hæmatologisk respons. Vedvarende proteinuri i de første måneder betyder derfor ikke automatisk behandlingssvigt, hvis det hæmatologiske respons er dybt og eGFR stabil.

Fornyet nyrebiopsi

Fornyet biopsi er ikke rutine. Den kan overvejes ved:

• uforklaret hurtig forværring
• mistanke om ny nyresygdom
• diskrepans mellem hæmatologisk respons og renal progression
• mistanke om recidiv efter transplantation
• usikkerhed om aktiv glomerulonefritis eller irreversibel kronisk skade.

Ved klonnegativ MGRS gav gentagne biopsier oftest begrænset information og viste primært tiltagende interstitiel fibrose og tubulær atrofi [9].

Prognose

Prognosen påvirkes af:

• MGRS-læsionens type
• eGFR ved diagnosen
• graden af proteinuri
• omfanget af glomerulosklerose, interstitiel fibrose og tubulær atrofi
• systemisk organpåvirkning, især hjerteamyloidose
• hvor hurtigt et hæmatologisk respons opnås
• responsets dybde og varighed.

PGNMID fører til terminalt nyresvigt hos ca. 20 til 25 procent inden for nogle år i rapporterede kohorter [6,7]. Ved MIDD er eGFR under 20 ml/min/1,73 m² ved diagnosen en stærk negativ prognostisk faktor [5]. Tidlig diagnose før omfattende kronisk skade er derfor afgørende.

Nyretransplantation

MGRS er ikke en absolut kontraindikation for nyretransplantation, men ubehandlet sygdom recidiverer ofte. I en serie med letkædedepositionssygdom (LCDD), C3-glomerulopati og letkæde-proksimal tubulopati var recidiv betydeligt hyppigere blandt ubehandlede patienter. Ved LCDD fik 89 procent (8 af 9) af de ubehandlede histologisk recidiv, sammenlignet med 30 procent (3 af 10) af de forbehandlede. Af fem patienter, der havde opnået komplet hæmatologisk respons før transplantationen, døde ingen, og kun én mistede transplantatet under lang opfølgning [21].

Forud for transplantation bør man tilstræbe et stabilt og så dybt hæmatologisk respons som muligt, helst komplet respons, når dette kan måles. Klonnegativ PGNMID er vanskeligere, da en hæmatologisk biomarkør mangler. Beslutningen kræver fælles vurdering af transplantationsnefrolog, hæmatolog og nyrepatolog. Efter transplantationen er der behov for tæt kontrol af proteinuri, sFLC, immunfiksation og nyrefunktion samt lav tærskel for transplantatbiopsi.

Kilder

1. Leung N et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nature Reviews Nephrology 2019. PMID: 30510265
2. Leung N et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood 2012. PMID: 23047823
3. Klomjit N et al. The Mayo MGRS Prediction Tool calculates the risk of finding monoclonal gammopathy of renal significance in a kidney biopsy in patients with monoclonal gammopathy. Kidney International 2025. PMID: 40403931
4. Sethi S et al. The Complexity and Heterogeneity of Monoclonal Immunoglobulin-Associated Renal Diseases. Journal of the American Society of Nephrology 2018. PMID: 29703839
5. Kourelis TV et al. Outcomes of patients with renal monoclonal immunoglobulin deposition disease. American Journal of Hematology 2016. PMID: 27501122
6. Bridoux F et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits: a nephrologist perspective. Nephrology Dialysis Transplantation 2021. PMID: 33494099
7. Lin L, Chen N. A Review on the Diagnosis and Treatment of Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal Immunoglobulin Deposits. International Journal of General Medicine 2022. PMID: 36540764
8. Feitosa VA et al. Renal amyloidosis: a new time for a complete diagnosis. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2022. PMID: 36197414
9. Terashita M et al. Clinical Outcomes of Monoclonal Gammopathy of Renal Significance Without Detectable Clones. Kidney International Reports 2023. PMID: 38106576
10. Aucouturier P et al. A Fresh Perspective on Monoclonal Gammopathies of Renal Significance. Kidney International Reports 2021. PMID: 34386655
11. Chen YP et al. Cryoglobulinemic vasculitis and glomerulonephritis: concerns in clinical practice. Chinese Medical Journal 2019. PMID: 31283654
12. Fermand JP et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance. Blood 2013. PMID: 24108460
13. Batko K et al. The clinical implication of monoclonal gammopathies: monoclonal gammopathy of undetermined significance and of renal significance. Nephrology Dialysis Transplantation 2019. PMID: 30169860
14. Kastritis E et al. Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34192431
15. Zand L et al. Safety and Efficacy of Daratumumab in Patients with Proliferative GN with Monoclonal Immunoglobulin Deposits. Journal of the American Society of Nephrology 2021. PMID: 33685975
16. Tan M et al. AL amyloidosis: Singapore Myeloma Study Group consensus guidelines on diagnosis, treatment and management. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 2023. PMID: 38920149
17. Masood A et al. Treatment of Light Chain Deposition Disease: A Systematic Review. Journal of Hematology 2022. PMID: 36118549
18. Chauvet S et al. Both Monoclonal and Polyclonal Immunoglobulin Contingents Mediate Complement Activation in Monoclonal Gammopathy Associated-C3 Glomerulopathy. Frontiers in Immunology 2018. PMID: 30333829
19. Mancuso K et al. Clinical Presentation and Long-Term Survival Outcomes of Patients With Monoclonal Gammopathy of Renal Significance: A Multicenter Retrospective Study. Cancer Medicine 2024. PMID: 39587728
20. Muchtar E et al. Graded Organ Response and Progression Criteria for Kidney Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis. JAMA Oncology 2024. PMID: 39088206
21. Heybeli C et al. Kidney Transplantation in Patients With Monoclonal Gammopathy of Renal Significance-Associated Lesions: A Case Series. American Journal of Kidney Diseases 2022. PMID: 34175375