ASCVD (aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom) 2013 risikoberegner

Klinisk baggrund

Beslutningen om statinbehandling ved primær profylakse hviler ikke på LDL-kolesterol alene, men på den absolutte kardiovaskulære risiko. ASCVD-beregneren (Pooled Cohort Equations, PCE) blev indført i ACC/AHA-retningslinjerne fra 2013 netop for at kvantificere tiårsrisikoen for en første aterosklerotisk kardiovaskulær hændelse, defineret som ikke-dødeligt myokardieinfarkt, kardiovaskulær død eller ikke-dødelig stroke [1]. Instrumentet adresserer den kliniske problemstilling hos en patient uden kendt ASCVD og med LDL-kolesterol 70 til 189 mg/dL, hvor graden af absolut risiko afgør, om farmakologisk forebyggelse er berettiget ud over livsstilstiltag.

Beregning af ASCVD

PCE består af køns- og etnicitetsspecifikke Cox proportional hazards-modeller udledt af fire store amerikanske befolkningsbaserede kohorter indsamlet i 1990'erne [1]. Beregneren omfatter personer på 40 til 79 år og anvender følgende variable: køn, etnicitet (hvid/anden henholdsvis sort/afroamerikansk), alder, totalkolesterol, HDL-kolesterol, systolisk blodtryk, behandling for hypertension (ja/nej), rygning (ja/nej) og diabetes mellitus (ja/nej).

Risikoformlen kan sammenfattes som:

$$\text{Risiko}_{10\text{år}} = 1 - S_0(10)^{\exp\left(\sum \beta_i \cdot X_i - \mu\right)}$$

hvor $S_0(10)$ er den køns- og etnicitetsspecifikke baselineoverlevelse efter ti år, $\beta_i$ er Cox-regressionskoefficienterne for de enkelte prædiktorer, $X_i$ er patientens værdier (med naturlige logaritmer for alder, totalkolesterol, HDL-kolesterol og systolisk blodtryk, hvor blodtrykskoefficienten varierer med, om der gives antihypertensiv behandling), og $\mu$ er den tilsvarende gruppespecifikke middelværdi for den lineære prædiktor. Modellen estimerer altså tiårsrisikoen for en første ASCVD-hændelse hos en person uden tidligere kardiovaskulær sygdom.

Fortolkning i praksis

Efter ACC/AHA-retningslinjerne fra 2013 omsættes estimatet til risikokategorier, som styrer statinindikationen [1]:

Tærsklen ved 7,5 % er den centrale: den markerer overgangen fra observation til aktiv farmakologisk forebyggelse. For patienter med diabetes mellitus i alderen 40 til 75 år eller med LDL-kolesterol ≥ 190 mg/dL er statinbehandling indiceret uanset den estimerede risiko, og beregneren skal derfor ikke bruges som beslutningsgrundlag i disse grupper. Hos patienter med grænserisiko kan yderligere faktorer som familiær hyperkolesterolæmi, forhøjet Lp(a), koronarkalkscore eller kronisk nyresygdom flytte vurderingen i retning af statinbehandling.

Validering og performance

Efter publiceringen i 2013 er PCE valideret i et stort antal eksterne kohorter. En systematisk oversigt og metaanalyse af 38 studier med i alt 112 eksterne valideringer fandt, at PCE var valideret 61 gange (30 gange hos mænd, 31 hos kvinder) [2]. Samlet set overvurderede alle tre undersøgte modeller (Framingham Wilson, Framingham ATP III og PCE) tiårsrisikoen med observeret/forventet (OE)-ratioer under 1,0. Overvurderingen var mest udtalt hos højrisikopersoner og i europæiske populationer [2].

I en ekstern validering med data fra SPRINT-studiet (n = 4.057, gennemsnitsalder 64,5 år) overvurderede PCE antallet af ASCVD-hændelser med 128,6 %: ved 133 observerede hændelser i løbet af median 3,3 års opfølgning blev der forudsagt 304 hændelser [3]. Kalibreringen var dårlig (Hosmer-Lemeshow, p < 0,001), og diskriminationen moderat med en AUC på 0,65 (95 % KI 0,60 til 0,69) [3]. Overvurderingen var mere udtalt i de højere risikogrupper, hvor den observerede risiko ikke svarede til den forudsagte. I metaanalysen blev der noteret betydelig heterogenitet i c-statistikken mellem studierne, sandsynligvis på grund af forskelle i populationernes karakteristika [2]. Diskriminationen var generelt bedre hos kvinder end hos mænd [2].

Overvurderingen tilskrives hovedsagelig tidsmæssige forhold: PCE blev udledt af kohorter fra 1990'erne og afspejler en højere baselinerisiko end den, man ser i moderne populationer med bredere brug af statiner, bedre revaskularisering og forbedret kontrol af risikofaktorer [3].

I 2024 præsenterede AHA PREVENT-ligningerne som afløser for PCE [4]. PREVENT fjernede etnicitet som variabel, inddrog nyre- og metaboliske markører og forbedrede kalibreringen i nutidige populationer. I et nationalt repræsentativt amerikansk studie (n = 7.765) blev det beregnet, at PREVENT ville reklassificere cirka 53 % af de voksne til en lavere risikokategori, mens kun 0,4 % ville blive flyttet opad [4]. Det ville svare til cirka 14,3 millioner færre voksne, som opfylder kriterierne for statinbehandling, med anslået 107.000 yderligere myokardieinfarkter eller strokes over ti år som følge af den lavere behandlingsgrad [4].

Begrænsninger

PCE gælder kun aldersgruppen 40 til 79 år. Hos personer under 40 eller over 79 år mangler der valideringsgrundlag, og beregneren skal ikke anvendes. Ved kendt ASCVD, LDL-kolesterol ≥ 190 mg/dL eller diabetes i alderen 40 til 75 år er statinbehandling allerede indiceret efter retningslinjerne, og PCE skal derfor ikke bruges som beslutningsgrundlag.

Etnicitetsvariablen er en særlig svaghed. Koefficienterne for henholdsvis sort/afroamerikansk og hvid/anden blev udledt af amerikanske kohorter og afspejler specifikke populationsrisikomønstre. I andre populationer, herunder europæiske og asiatiske, findes der ikke tilsvarende etnicitetsspecifikke koefficienter, og kalibreringen bliver usikker. Metaanalysen fandt netop, at overvurderingen var særligt udtalt i europæiske populationer [2]. At beregneren ikke indeholder Lp(a), familiær hyperkolesterolæmi eller koronarkalkscore som variable, er en yderligere begrænsning, særligt ved grænserisiko, hvor disse markører kan afgøre beslutningen.

Den systematiske overvurdering af risikoen er den mest konkrete faldgrube i klinisk brug: patienter i den intermediære risikokategori kan i virkeligheden ligge tættere på en lavere risiko, hvilket kan føre til, at statinbehandling påbegyndes hos patienter, hvor den absolutte gevinst er mindre, end estimatet antyder [2, 3]. På den baggrund er PREVENT-ligningerne udviklet, men PCE anvendes fortsat klinisk og i mange gældende retningslinjer [4].

Kilder

1. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G m.fl. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk. Circulation. 2014. PMID: 24222018.
2. Damen JA, Pajouheshnia R, Heus P m.fl. Performance of the Framingham risk models and pooled cohort equations for predicting 10-year risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine. 2019. PMID: 31189462.
3. Kuragaichi T, Kataoka Y, Miyakoshi C m.fl. External validation of pooled cohort equations using systolic blood pressure intervention trial data. BMC Research Notes. 2019. PMID: 31088530.
4. Diao JA, Shi I, Murthy VL m.fl. Projected Changes in Statin and Antihypertensive Therapy Eligibility With the AHA PREVENT Cardiovascular Risk Equations. JAMA. 2024. PMID: 39073797.