ASCVD-risikoalgoritme inklusive kendt ASCVD

Klinisk baggrund

Beslutningen om statinintensitet ved primær profylakse kræver et kvantificeret risikoestimat og ikke blot en kvalitativ vurdering af risikofaktorerne. AHA/ACC-retningslinjerne fra 2018 sammenfatter dette i en algoritme, hvor Pooled Cohort Equations (PCE) estimerer 10-årsrisikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD) hos patienter uden kendt ASCVD, og hvor tærskler for lav, grænse-, intermediær og høj risiko styrer valget af statinintensitet [1]. For patienter, som allerede har kendt ASCVD, er beslutningen enklere: sekundær profylakse med højintensiv statinbehandling er indiceret uanset risikoscore. Algoritmens værdi ligger derfor i den primære profylakse, hvor den erstatter ad hoc-vurderinger med en reproducerbar, kvantitativ risikoberegning.

Beregning af ASCVD-risikoalgoritmen inklusive kendt ASCVD

Algoritmen har to spor. Foreligger der kendt klinisk ASCVD (tidligere myokardieinfarkt, stroke, TCI, perifer arteriesygdom eller revaskularisering), tildeles statinintensiteten til sekundær profylakse direkte uden risikoberegning. I modsat fald estimerer PCE 10-årsrisikoen for ASCVD, defineret som ikke-dødeligt myokardieinfarkt, dødelig eller ikke-dødelig stroke eller død af koronarsygdom [1].

PCE bygger på en Cox proportional hazards-model med separate koefficienter for mænd og kvinder samt for sorte og hvide/øvrige. Den generelle struktur er:

$$\text{10-års ASCVD-risiko} = 1 - S_{10}^{\exp\left(\sum_{i} \beta_i \cdot X_i - \sum_{i} \beta_i \cdot \bar{X}_i\right)}$$

hvor $S_{10}$ er den gruppespecifikke baselineoverlevelse efter 10 år, $\beta_i$ er koefficienterne for hver risikofaktor $X_i$ (alder, totalkolesterol, HDL-kolesterol, systolisk blodtryk, behandling for hypertension, rygning, diabetes), og $\bar{X}_i$ er middelværdien af den pågældende risikofaktor i udledningskohorten. De seks variable er kønsspecifikt kodede, og koefficienterne er forskellige for de etniske grupper. PCE blev udledt af fire samtidige amerikanske prospektive kohorter (ARIC, Cardiovascular Health Study, Framingham Offspring og Jackson Heart Study) med i alt godt 25.000 personer rekrutteret fra 1990'erne og frem [1].

Resultatet omsættes til statinintensitet efter tærsklerne i retningslinjerne fra 2018:

Risikoforstærkende faktorer, som kan begrunde statin ved 5 til $<7{,}5$, er blandt andet familiær forekomst af tidlig ASCVD, kronisk nyresygdom, metabolisk syndrom, vedvarende forhøjet LDL-C $\geq 4{,}1$ mmol/L, kroniske inflammatoriske sygdomme og forhøjet lipoprotein(a) [1].

Fortolkning i praksis

Algoritmen adskiller tre forskellige situationer:

Kendt ASCVD: Sekundær profylakse er altid indiceret. Højdosis statin (atorvastatin 40 til 80 mg eller rosuvastatin 20 til 40 mg) eller den højest tolererede dosis. Ved meget høj risiko, defineret som flere ASCVD-hændelser eller én hændelse kombineret med flere risikoforstærkende tilstande, er et LDL-C-mål $<1{,}8$ mmol/L (70 mg/dL) berettiget, og tillæg af ezetimib kan overvejes, hvis målet ikke nås med statin alene [1].

Diabetes mellitus, alder 40 til 75 år: Moderat intensiv statin er indiceret uden risikoberegning. Ved høj risiko (flere risikofaktorer eller alder 50 til 75 år) er højintensiv statin berettiget [1].

Primær profylakse uden diabetes: PCE estimerer 10-årsrisikoen, og tærsklerne i tabellen ovenfor er styrende. Ved grænserisiko (5 til $<7{,}5$) bør de risikoforstærkende faktorer vurderes, og forbliver beslutningen uafklaret, kan koronarkalkscore (CAC) anvendes. En CAC-værdi på $\geq 100$ Agatston-enheder berettiger statin uanset PCE-risikoen [1].

Validering og performance

PCE er valideret i flere eksterne kohorter, og resultaterne peger samstemmende på en systematisk overvurdering af risikoen.

I et stort kalibreringsstudie fra Ontario, Canada, med 84.617 personer uden kendt ASCVD (gennemsnitsalder 56,3 år, 56,9 % kvinder) blev der målt en c-statistik på 0,73. PCE overvurderede den observerede 5-årsrisiko med 115 %, fra en forudsagt risiko på 3,51 % til en observeret på 1,4 %. Overvurderingen varierede med alder og etnicitet [2].

I en endnu større validering fra Kaiser Permanente Northern California med 307.591 voksne uden diabetes i alderen 40 til 75 år blev der observeret 2.061 ASCVD-hændelser i løbet af 1.515.142 personår. PCE overvurderede den faktiske 5-årsrisiko i alle risikokategorier. I den højeste forudsagte kategori ($\geq 5$ 5-årsrisiko) var den observerede risiko 1,85 % mod en forudsagt risiko på $\geq 5$. C-statistikken var 0,74 for hele kohorten, 0,72 for kvinder og 0,68 for mænd. Blandt 4.242 patienter med diabetes var diskriminationen dårligere (c-statistik 0,64), men kalibreringen noget bedre [3].

Overvurderingen var konsistent på tværs af de etniske undergrupper (ikke-latinamerikanske hvide, ikke-latinamerikanske sorte, asiater/stillehavsøboere og latinamerikanere), hvilket er væsentligt, fordi PCE slår asiatiske og latinamerikanske personer sammen med den hvide gruppe i beregningen af koefficienterne [3].

Begrænsninger

Algoritmen gælder kun voksne på 40 til 79 år. Patienter med LDL-C $\geq 4{,}9$ mmol/L (190 mg/dL) skal efter retningslinjerne have højintensiv statin uden risikoberegning, og PCE skal ikke bruges til at undlade behandling i denne gruppe [1]. Det samme gælder patienter med familiær hyperkolesterolæmi.

Etnicitetskoefficienterne er en kendt svaghed. PCE har kun to etniske kategorier, sort og hvid/anden, og mangler specifikke koefficienter for asiatiske, latinamerikanske eller oprindeligt amerikanske populationer. Det kan føre til forkerte risikoestimater i disse grupper [3]. I 2023 publicerede AHA PREVENT-ligningerne, som er kønsspecifikke, men racefri, og som desuden inddrager nyre- og metaboliske markører. PREVENT er endnu ikke implementeret i ACC/AHA's kolesterolretningslinjer, men udgør en forventet fremtidig afløser for PCE [4].

Den systematiske overvurdering af risikoen kan føre til, at flere patienter tilbydes statin, end den faktiske hændelsesfrekvens i moderne kohorter berettiger. Det bør indgå i den kliniske drøftelse, særligt ved grænseværdier omkring 7,5 %, hvor en beslutning om statin kan vippe, hvis risikoen overvurderes med en tredjedel [2, 3].

Kilder

1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, m.fl. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Circulation. 2019;139(25):e1082-e1143. PMID: 30586774
2. Ko DT, Sivaswamy A, Sud M, m.fl. Calibration and discrimination of the Framingham Risk Score and the Pooled Cohort Equations. CMAJ. 2020;192(17):E442-E449. PMID: 32392491
3. Rana JS, Tabada GH, Solomon MD, m.fl. Accuracy of the Atherosclerotic Cardiovascular Risk Equation in a Large Contemporary, Multiethnic Real-World Population. J Am Coll Cardiol. 2016;67(18):2118-2130. PMID: 27151343
4. Khan SS, Coresh J, Pencina MJ, m.fl. Novel Prediction Equations for Absolute Risk Assessment of Total Cardiovascular Disease Incorporating Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2023;148(24):1982-2004. PMID: 37947094