Reynolds Risk Score for kardiovaskulær risiko hos kvinder

Klinisk baggrund

Reynolds Risk Score blev udviklet for at håndtere en konkret svaghed i de traditionelle kardiovaskulære risikomodeller: alt for mange kvinder havner i en mellemkategori, hvor beslutningen om forebyggende indsats, først og fremmest statinbehandling, bliver et gæt. Når ATP III-modellen (Adult Treatment Panel III) placerer en kvinde på 5 til 10 procents 10-årsrisiko, er der ikke meget i modellen, som hjælper klinikeren med at afgøre, om risikoen snarere ligger tæt på 5 eller tæt på 10, og dermed om observation eller behandling er berettiget.

Reynolds Risk Score tilføjer to variable, som ikke indgår i ATP III: højsensitiv CRP (hsCRP) som inflammatorisk markør og forældres forekomst af myokardieinfarkt før 60-årsalderen. Tanken er, at disse faktorer kan omklassificere patienter i mellemkategorierne i den ene eller den anden retning, så beslutningen bliver tydeligere. Scoren er altså ikke primært et værktøj til at finde højrisikopatienter, men til med større sikkerhed at identificere dem, hvis risiko er så lav, at intensiv forebyggelse ikke er berettiget, og dem, hvis risiko er høj nok til at berettige handling.

Beregning af Reynolds Risk Score

Formlen bygger på en Weibull-model med følgende udtryk for 10-årsrisikoen:

$$\text{10-årsrisiko ($$

hvor $B$ beregnes som:

$$B = 0{,}0799 \times \text{alder} + 3{,}137 \times \ln(\text{SBT}) + 0{,}180 \times \ln(\text{hsCRP}) + 1{,}382 \times \ln(\text{totalkolesterol}) - 1{,}172 \times \ln(\text{HDL-C})$$ $$+ 0{,}134 \times \text{HbA1c (ved diabetes)} + 0{,}818 \times \text{ryger} + 0{,}438 \times \text{arvelig disposition}$$

Variablerne er: alder i år, systolisk blodtryk i mmHg, højsensitiv CRP i mg/L, totalkolesterol og HDL-kolesterol i mg/dL, HbA1c i procent (kun hvis der foreligger diabetes mellitus, ellers sættes dette led til nul), aktuel rygning (1 hvis ja, 0 hvis nej) samt forælder med myokardieinfarkt før 60-årsalderen (1 hvis ja, 0 hvis nej).

Udledningskohorten bestod af 24.558 initialt raske amerikanske kvinder på 45 år eller derover, rekrutteret til Women's Health Study og fulgt i median 10,2 år [1]. To tredjedele ($n = 16,400$) blev anvendt til modeludvikling og en tredjedel ($n = 8158$) til intern validering. Det modellerede effektmål var et sammensat kardiovaskulært endepunkt: myokardieinfarkt, iskæmisk stroke, koronar revaskularisering og kardiovaskulær død. Model B, den klinisk forenklede version, som udgør Reynolds Risk Score, blev valgt frem for en mere kompleks model A ved minimering af Bayes' informationskriterium.

Fortolkning i praksis

Reynolds Risk Score giver et estimat af den absolutte 10-årsrisiko i procent. I den oprindelige udledning og i de efterfølgende valideringsstudier anvendes kliniske tærskler ved 5, 10 og 20 procent til at gruppere risikoniveauerne [1, 2]:

Den afgørende anvendelse vedrører patienter i mellemkategorien 5 til 10 procents risiko, hvor Reynolds Risk Score i udledningskohorten omklassificerede cirka 40 til 50 procent til en højere eller lavere kategori, og hvor omklassificeringen i hvert enkelt tilfælde stemte bedre overens med de observerede hændelsesfrekvenser end ATP III [1].

Validering og performance

Den største eksterne validering blev udført i Women's Health Initiative Observational Study (WHI-OS), en multietnisk prospektiv kohorte med over 90.000 postmenopausale amerikanske kvinder i alderen 50 til 79 år [2]. I et case-kohortedesign med 1722 kardiovaskulære hændelser (752 myokardieinfarkter, 754 iskæmiske strokes, 216 kardiovaskulære dødsfald) og en subkohorte på 1994 kvinder havde Reynolds-modellen tilstrækkelig kalibrering for effektmålet større kardiovaskulær hændelse, til forskel fra ATP III-modellen, som overvurderede risikoen for koronarsygdom, og Framingham CVD-modellen, som overvurderede risikoen for en samlet kardiovaskulær hændelse betydeligt.

Efter rekalibrering havde Reynolds-modellen en lidt bedre diskrimination end ATP III med en c-statistik på 0,765 mod 0,757 ($p = 0{,}03$) [2]. NRI var 4,9 procent ($p = 0{,}02$) og IDI 4,1 procent ($p < 0{,}0001$) sammenlignet med ATP III. Forbedringen sås både hos hvide (NRI 4,3 procent, $p = 0{,}04$) og sorte kvinder (NRI 11,4 procent), selv om sidstnævnte resultat ikke nåede statistisk signifikans på grund af det lave antal hændelser. En vigtig iagttagelse var, at Reynolds-modellen estimerede risikoen betydeligt anderledes end Framingham CVD-modellen: 10-procentsgrænsen blev passeret af henholdsvis 10 procent og 41 procent af kvinderne med de to modeller, hvilket har direkte konsekvenser for statinbehandlingen.

I MESA-studiet (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), hvor 5185 deltagere (53 procent kvinder) blev fulgt i 10 år med 320 ASCVD-hændelser, tilføjede hverken hsCRP eller familiær disposition dog nogen målbar forbedring af diskriminationen, når de blev føjet til den rekalibrerede pooled cohort-ligning [3]. Kun koronarkalkscore (CAC) forbedrede c-statistikken moderat (0,74 til 0,76, $p = 0{,}04$). Det taler for, at den marginale gevinst ved hsCRP som supplerende variabel kan være mindre i populationer, hvor den underliggende risikomodel allerede er mere moderne.

Begrænsninger

Reynolds Risk Score er udledt og valideret udelukkende hos kvinder. Der findes en særskilt ligning med andre koefficienter til mænd [4], og kvindemodellen skal ikke anvendes på mandlige patienter.

Modellen bygger på en population af initialt raske amerikanske kvinder og er hovedsagelig valideret i nordamerikanske kohorter. Den eksterne validering i WHI-OS viste ganske vist god performance også blandt sorte og hvide kvinder, men resultaterne for andre etniske grupper manglede statistisk styrke [2]. Validering i europæiske populationer mangler stort set.

hsCRP påvirkes af interkurrent inflammation og akutfaserespons. En enkelt forhøjet værdi kan afspejle en forbigående infektion snarere end kronisk vaskulær inflammation og bør ikke fortolkes isoleret. Gentagen måling efter normaliseret inflammatorisk status anbefales, hvis værdien skal ligge til grund for en risikobeslutning.

HbA1c-leddet tilføjes kun ved diabetes mellitus og er i praksis en proxy for den glykæmiske kontrol blandt diabetikere. I kohorten var diabetikere initialt underrepræsenteret, hvilket gør usikkerheden større for denne undergruppe.

Reynolds Risk Score konkurrerer i dag med pooled cohort equations (PCE) fra ACC/AHA-retningslinjerne fra 2013 og med SCORE2/SCORE2-OP fra de europæiske retningslinjer, som alle bygger på bredere og mere aktuelle populationer. I MESA-data tilførte hsCRP ingen yderligere diskrimination ud over PCE [3], hvilket sætter spørgsmålstegn ved den inkrementelle værdi af netop hsCRP i de moderne risikomodeller. Værdien af arvelig disposition som supplerende faktor er bedre etableret.

Kilder

1. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297(6):611-9. PMID: 17299196
2. Cook NR, Paynter NP, Eaton CB, Manson JE, Martin LW, Robinson JG, Rossouw JE, Wassertheil-Smoller S, Ridker PM. Comparison of the Framingham and Reynolds Risk scores for global cardiovascular risk prediction in the multiethnic Women's Health Initiative. Circulation. 2012;125(14):1748-56. PMID: 22399535
3. Yeboah J, Young R, McClelland RL, Delaney JC, Polonsky TS, Dawood FZ, Blaha MJ, Miedema MD, Sibley CT, Carr JJ, Burke GL, Goff DC Jr, Psaty BM, Greenland P, Herrington DM. Utility of nontraditional risk markers in atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment. J Am Coll Cardiol. 2016;67(2):139-147. PMID: 26791059
4. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Glynn RJ, Cook NR. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation. 2008;118(22):2243-51. PMID: 18997194