ZEUS og Lp(a)HORIZON: hvorfor ziltivekimab og pelacarsen slog fejl

I løbet af fem uger i sommeren 2026 rapporterede to fase 3-programmer, der byggede på noget af den stærkeste humangenetiske evidens i kardiovaskulær medicin, neutrale resultater. Den 31. juli meddelte Novo Nordisk, at ziltivekimab, et monoklonalt antistof mod interleukin-6 (IL-6), ikke reducerede større kardiovaskulære hændelser (MACE) i ZEUS-studiet (hazard ratio [HR] 0,99; 95 % konfidensinterval [KI] 0,88–1,11) [1]. Den 4. september meddelte Novartis, at pelacarsen, et antisense-oligonukleotid, der sænker lipoprotein(a) [Lp(a)], ikke nåede det primære endepunkt i Lp(a)HORIZON [2].

Begge lægemidler gjorde i plasma, hvad de var udviklet til. Ziltivekimab sænkede frit IL-6 og højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP), og pelacarsen sænkede Lp(a). Ingen af studierne er endnu fagfællebedømt, og de fulde resultater fremlægges i en late-breaking-session ved AHA-kongressen (American Heart Association Scientific Sessions) den 7. november 2026 [3]. Denne artikel er derfor en foreløbig analyse baseret på de publicerede designartikler, sponsorernes pressemeddelelser om hovedresultaterne og den underliggende evidens. Artiklen opdateres, når de fulde data foreligger.

Hovedpunkter

• ZEUS randomiserede 6.376 patienter med aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD), kronisk nyresygdom (CKD) og hsCRP ≥2 mg/L til ziltivekimab 15 mg månedligt eller placebo. Forekomsten af MACE var uændret (HR 0,99; 95 % KI 0,88–1,11), og alvorlige infektioner forekom hyppigere i ziltivekimabgruppen [1,4].
• Lp(a)HORIZON randomiserede 8.323 patienter med etableret kardiovaskulær sygdom og Lp(a) ≥70 mg/dL til pelacarsen 80 mg månedligt eller placebo. Lp(a) faldt, men MACE-endepunktet med fire komponenter blev ikke reduceret [2,5]. Der er ikke offentliggjort noget effektestimat.
• ZEUS er et neutralt studie med et snævert konfidensinterval. Den nedre konfidensgrænse (0,88) udelukker en relativ risikoreduktion på mere end 12 % og dermed en effekt af samme størrelse som den reduktion på 15 %, der sås med canakinumab i CANTOS [6].
• Lp(a)HORIZON kan være et neutralt studie med for lav statistisk styrke. Mendelsk randomisering forudsiger, at gevinsten ved at sænke Lp(a) afhænger af den absolutte reduktion. Med en inklusionsgrænse på 70 mg/dL og en reduktion på 70–80 % er den forventede effekt for mange deltagere en relativ risikoreduktion på 12–18 %, et interval, hvor et studie med 993 primære hændelser har begrænset statistisk styrke.
• Et fælles designvalg. Begge studier berigede populationen ud fra en cirkulerende biomarkør (hsCRP eller Lp(a)), ikke ud fra evidens for, at den signalvej, lægemidlet var rettet mod, var aktiv i koronarvæggen. En systemisk biomarkør, der forudsiger risiko, er ikke nødvendigvis den mediator, et lægemiddel skal påvirke.
• Klinisk praksis er uændret. Både hsCRP og Lp(a) er fortsat valide risikomarkører. Forhøjet Lp(a) bør stadig føre til intensiv behandling af LDL-kolesterol og andre modificerbare risikofaktorer [7].

Hvorfor forventningerne var så store

Inflammation og IL-6

Opfattelsen af aterosklerose som en inflammatorisk sygdom hviler på årtiers histopatologiske fund af leukocytadhæsion, ophobning af makrofager og T-celleaktivering i alle stadier fra fedtstribe til plakruptur [8]. CANTOS leverede det kliniske proof of principle: Hos 10.061 patienter med tidligere myokardieinfarkt (MI) og hsCRP ≥2 mg/L reducerede canakinumab, et antistof mod interleukin-1β (IL-1β), givet som 150 mg hver tredje måned, MACE med 15 % (HR 0,85; 95 % KI 0,74–0,98) uden at sænke lipiderne [6]. Colchicin i lav dosis reducerede hændelser efter myokardieinfarkt i COLCOT (HR 0,77; 95 % KI 0,61–0,96) og ved kronisk koronarsygdom i LoDoCo2 (HR 0,69; 95 % KI 0,57–0,83) [9,10].

IL-6 ligger nedstrøms for IL-1β og driver leverens syntese af CRP. Tre typer evidens gjorde det til det oplagte næste behandlingsmål:

• Humangenetik. Den sjældnere allel af IL6R-varianten Asp358Ala (allelfrekvens ca. 39 %) sænker CRP med ca. 8 % og risikoen for koronar hjertesygdom med 3–5 % pr. allel (OR 0,95; 95 % KI 0,93–0,97) [11,12]. Et nyere genetisk instrument, sammensat af varianter i selve IL6-genet og konstrueret til at efterligne virkningen af ziltivekimab, var forbundet med lavere risiko for koronararteriesygdom, perifer arteriesygdom og iskæmisk apopleksi [13].
• Mekanistiske analyser fra CANTOS. Patienter, hvis IL-6 under behandling med canakinumab faldt til under studiets median på 1,65 ng/L, havde en 32 % lavere MACE-rate end placebogruppen (justeret HR 0,68; 95 % KI 0,56–0,82), mens patienter på eller over medianen ikke havde nogen signifikant gavn af behandlingen [14].
• CKD som berigelsesstrategi. I et delstudie af CANTOS med statinbehandlede patienter med eGFR <60 mL/min/1,73 m² forudsagde hsCRP og IL-6 recidiverende MACE, mens LDL-kolesterol ikke gjorde det [15]. Canakinumab reducerede MACE i denne undergruppe (HR 0,82; 95 % KI 0,68–1,00) [16].

I fase 2-studiet RESCUE hos patienter med CKD og hsCRP ≥2 mg/L reducerede ziltivekimab 15 mg hver fjerde uge medianværdien af hsCRP med 77,7 % i forhold til placebo, og der sås dosisafhængige fald i fibrinogen, serumamyloid A og Lp(a) [17].

Lipoprotein(a)

Lp(a) er en LDL-lignende partikel, hvor apolipoprotein(a) [apo(a)] er bundet til apolipoprotein B-100 (apoB-100) via én enkelt disulfidbro (figur 1). Plasmakoncentrationen er op til ca. 90 % genetisk bestemt og påvirkes kun minimalt af kost, livsstil eller statiner [18]. Epidemiologiske studier og mendelske randomiseringsstudier omfattende flere hundrede tusinde personer understøtter en kausal, kontinuerlig sammenhæng mellem Lp(a) og ASCVD samt forkalkende aortastenose, og konsensuserklæringen fra European Atherosclerosis Society (EAS) anbefaler, at Lp(a) måles mindst én gang hos alle voksne [7]. Pr. partikel synes Lp(a) at være omtrent seks gange så aterogent som LDL [19].

I det dosisfindende fase 2-studie af pelacarsen hos 286 patienter med kardiovaskulær sygdom og Lp(a) ≥60 mg/dL sænkede dosen på 60 mg månedligt Lp(a) med 72 % og 20 mg ugentligt med 80 % [20]. Med doseringsregimet på 80 mg månedligt, som senere blev anvendt i Lp(a)HORIZON, var den placebokorrigerede reduktion i uge 52 på 72 % i Lp(a)FRONTIERS APHERESIS-studiet [21].

ZEUS: design og foreløbige hovedresultater

Kilder: design og baselinekarakteristika [4]; pressemeddelelse om hovedresultatet [1].

Konfidensintervallet er informativt. En reduktion af MACE på mere end 12 % er usandsynlig, og ZEUS taler derfor imod en effekt af den størrelse, der blev set med IL-1β-hæmning i CANTOS, i det mindste i denne population. Sekundære endepunkter, herunder et udvidet MACE-endepunkt, hjertesvigtshændelser og det sammensatte nyreendepunkt, er ikke rapporteret [4]. To andre endepunktsstudier med ziltivekimab er i gang: HERMES ved hjertesvigt med let nedsat eller bevaret ejektionsfraktion og ARTEMIS med ca. 10.000 patienter med akut myokardieinfarkt. Resultaterne ventes i første halvdel af 2027 [1,22,23].

Lp(a)HORIZON: design og foreløbige hovedresultater

Kilder: designartikel [5]; pressemeddelelse om hovedresultatet [2].

Designartiklen anslog ud fra den observerede tilgang af hændelser en samlet studievarighed på ca. seks år [5]. I januar 2025 blev den forventede afrapportering flyttet til første halvdel af 2026 på grund af tilgangen af blindede hændelser [24], og hovedresultatet blev til sidst offentliggjort i september 2026. En langsommere tilgang af hændelser end ventet indebærer en lavere hændelsesrate end antaget ved studiestart, hvilket har betydning for studiets statistiske styrke (se nedenfor).

De to studier side om side

Hvert studie hvilede på en slutningskæde med fire led. Et brud på blot ét af dem er nok til at give et neutralt resultat (figur 2).

flowchart TD
  A["1. Humangenetik<br>Livslang lavere<br>IL-6-signalering eller<br>Lp(a) er forbundet<br>med færre hændelser<br>Status: stærk evidens"] --> B["2. Effekt på målet<br>Lægemidlet sænker hsCRP,<br>IL-6 eller Lp(a) i plasma<br>Status: vist i begge<br>studier"]
  B --> C["3. Effekt i vævet<br>Signalvejen hæmmes<br>i koronarvæggen<br>Status: ikke målt<br>i nogen af studierne"]
  C --> D["4. Klinisk effekt<br>Færre hændelser inden<br>for få år ud over<br>moderne behandling<br>Status: ikke vist"]

Figur 2. Slutningskæden bag begge studier. Effekten på målet i plasma blev bekræftet. Om signalvejen blev hæmmet i arterievæggen, blev ikke målt, og det kliniske endepunkt blev ikke reduceret.

Hvad kan forklare, at ZEUS slog fejl?

1. Systemisk inflammation er ikke arteriel inflammation

Leveren danner hsCRP som reaktion på IL-6 fra mange kilder, herunder visceralt og perivaskulært fedtvæv, nyren, lungen og leddene. I en population med en gennemsnitlig eGFR på 44,5 mL/min/1,73 m², diabetes hos to tredjedele og hjertesvigt hos 41 % kan et forhøjet hsCRP afspejle uræmi, adipositas, kongestion og komorbiditet mindst lige så meget som inflammation i plakken. Hæmning af cytokinet kan da sænke biomarkøren uden at ændre biologien i den koronare plak.

Inflammation i koronarvæggen kan måles lokalt. Inflammerede arterier frigiver cytokiner, der hæmmer lipidophobningen i de tilstødende adipocytter, hvilket øger CT-attenuationen i det perivaskulære fedt [27]. Dette perivaskulære fedtattenuationsindeks (fat attenuation index, FAI) forudsiger kardiel død uafhængigt af konventionelle risikofaktorer [28,29]. Ifølge data præsenteret ved ESC-kongressen 2025 og opsummeret af Eric Topol korrelerer hsCRP kun svagt med FAI (r ca. 0,2) [30]. Hos ingen af patienterne i ZEUS blev koronar inflammation vurderet.

2. Ved CKD er MACE delvis ikke-aterotrombotisk

Det primære endepunkt omfattede kardiovaskulær død, som ved CKD i høj grad består af pludselig hjertedød og død af hjertesvigt. Erfaringerne fra lipidsænkning ved dialyse er lærerige: Atorvastatin i 4D og rosuvastatin i AURORA sænkede LDL-kolesterol med mere end 40 % uden at reducere MACE [31,32], mens SHARP, hvor kun større aterosklerotiske hændelser indgik i endepunktet, viste en reduktion på 17 % med simvastatin plus ezetimib [33]. Deltagerne i ZEUS havde mindre fremskreden nyresygdom end deltagerne i 4D og AURORA, men princippet gælder: Jo flere hændelser der drives af andre mekanismer end plakruptur, desto mere fortyndes en ateroprotektiv effekt. Hændelsernes sammensætning i den fulde rapport bliver afgørende.

3. En prognostisk markør er ikke nødvendigvis en kausal mediator

Rationalet for at vælge CKD byggede på observationelle analyser fra CANTOS, hvor hsCRP og IL-6 forudsagde hændelser hos patienter med nedsat eGFR, og hvor patienter, der opnåede et lavt IL-6 under behandling, klarede sig bedst [14,15]. Analyser baseret på det opnåede biomarkørniveau er ikke randomiserede sammenligninger. Patienter, der responderer kraftigt på et antiinflammatorisk lægemiddel, kan adskille sig fra non-respondere på måder, der i sig selv sænker deres risiko. ZEUS, hvor selve interventionen blev randomiseret, er den stærkere test.

4. Genetikken forudsagde en beskeden effekt

IL6R-varianten sænker den koronare risiko med 3–5 % pr. allel gennem livet [11,12]. Det er ikke ligetil at ekstrapolere fra en lille, livslang, genetisk bestemt forskel i IL-6-signalering til næsten fuldstændig farmakologisk hæmning, påbegyndt ved en gennemsnitsalder på 70 år hos patienter, der allerede har fremskreden aterosklerose. Marios Georgakis, hvis gruppe udviklede det IL6-instrument, der efterligner ziltivekimab [13], har argumenteret for, at den genetiske evidens fortsat er robust, men at dens omsætning til klinikken afhænger af population, sygdomsstadie og konkurrerende behandlinger [34].

5. Infektioner kan opveje gevinsten

I ZEUS forekom flere alvorlige infektioner med ziltivekimab [1]. Akutte luftvejsinfektioner er veldokumenterede udløsere af myokardieinfarkt: I en selvkontrolleret case-serie var incidensen af myokardieinfarkt seks gange højere i ugen efter laboratorieverificeret influenza (incidensratio 6,05; 95 % KI 3,86–9,50) [35]. I en ældre population med CKD kan en beskeden overhyppighed af infektioner udligne en beskeden ateroprotektiv effekt. Også i CANTOS sås flere fatale infektioner med canakinumab [6].

6. Er IL-6 det rigtige angrebspunkt?

Canakinumab blokerer IL-1β opstrøms for IL-6, og colchicin virker endnu længere opstrøms på aktiveringen af neutrofiler og inflammasomet. Begge kan påvirke signalveje, der er uafhængige af IL-6. Kontrasten er dog ikke entydig. CLEAR SYNERGY fandt ingen gevinst af colchicin efter akut myokardieinfarkt (HR 0,99; 95 % KI 0,85–1,16) [36], og methotrexat i CIRT sænkede hverken IL-6 eller CRP og reducerede heller ikke hændelser (HR 0,96; 95 % KI 0,79–1,16) [37]. Resultaterne af studier med antiinflammatorisk behandling er derfor blandede, og ZEUS slutter sig til rækken af neutrale studier (figur 3).

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Hazard ratio med 95 % konfidensintervaller for det primære endepunkt i randomiserede antiinflammatoriske endepunktsstudier ved aterosklerotisk sygdom",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "data": {
    "values": [
      {"trial": "CANTOS (canakinumab 150 mg)", "hr": 0.85, "lo": 0.74, "hi": 0.98},
      {"trial": "COLCOT (colchicin)", "hr": 0.77, "lo": 0.61, "hi": 0.96},
      {"trial": "LoDoCo2 (colchicin)", "hr": 0.69, "lo": 0.57, "hi": 0.83},
      {"trial": "CIRT (methotrexat)", "hr": 0.96, "lo": 0.79, "hi": 1.16},
      {"trial": "CLEAR SYNERGY (colchicin)", "hr": 0.99, "lo": 0.85, "hi": 1.16},
      {"trial": "ZEUS (ziltivekimab)", "hr": 0.99, "lo": 0.88, "hi": 1.11}
    ]
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "color": "#7d8095", "strokeWidth": 2},
      "encoding": {
        "y": {"field": "trial", "type": "nominal", "sort": null, "title": null},
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.5, 1.3], "nice": false}, "axis": {"values": [0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2], "labelExpr": "replace(datum.label, '.', ',')"}, "title": "Hazard ratio (95 % KI), logaritmisk skala"},
        "x2": {"field": "hi"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 80, "color": "#0e7490"},
      "encoding": {
        "y": {"field": "trial", "type": "nominal", "sort": null, "title": null},
        "x": {"field": "hr", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.5, 1.3], "nice": false}}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#b0442c"},
      "encoding": {"x": {"datum": 1, "type": "quantitative"}}
    }
  ]
}

Figur 3. Hazard ratio for det primære endepunkt i randomiserede antiinflammatoriske endepunktsstudier ved aterosklerotisk sygdom [1,6,9,10,36,37]. Endepunkter og populationer varierer mellem studierne.

Hvad kan forklare, at Lp(a)HORIZON slog fejl?

1. Gevinsten følger den absolutte, ikke den relative, reduktion

Mendelsk randomisering viser, at sammenhængen mellem Lp(a) og koronar risiko er proportional med den absolutte ændring i koncentrationen. Burgess og kolleger estimerede, at en reduktion af Lp(a) på 101,5 mg/dL (95 % KI 71,0–137,0) er nødvendig for at opnå samme effekt som en reduktion af LDL-kolesterol på 1 mmol/L (38,67 mg/dL) [25]. Lamina og Kronenberg nåede frem til 65,7 mg/dL (95 % KI 46,3–88,3) [26]. I Cholesterol Treatment Trialists' metaanalyse reducerede en sænkning af LDL-kolesterol på 1 mmol/L forekomsten af større vaskulære hændelser med 22 % (rate ratio 0,78) [38].

Kombineres disse estimater, fås en grov forventning for en patient, hvis Lp(a) falder med 75 %:

Vores beregning: relativ risikoreduktion = 1 − 0,78^(absolut reduktion ÷ ækvivalenstærskel). Beregningen forudsætter en log-lineær sammenhæng, at gevinsten indtræder uden forsinkelse, og fuld adhærens, og den skal kun illustrere størrelsesordenen.

Den præspecificerede delpopulation med ≥90 mg/dL skulle indfange denne gradient [5]. Lp(a)HORIZON var hændelsesdrevet med 993 planlagte primære hændelser. Med sædvanlige antagelser (1:1-randomisering, tosidet α 0,05, idet der ses bort fra fordelingen af α mellem de to primære populationer) har et sådant studie en statistisk styrke på ca. 94 % til at påvise en HR på 0,80, ca. 73 % for en HR på 0,85 og ca. 52 % for en HR på 0,88 (vores beregning). Hvis den sande gevinst ved de inkluderede Lp(a)-niveauer lå i intervallet 12–18 %, ville et neutralt resultat være et hyppigt udfald. Det fulde konfidensinterval vil vise, om HORIZON udelukker en klinisk betydningsfuld gevinst eller blot ikke kunne påvise den.

2. Masse, partikler og isoformer

Lp(a)HORIZON udvalgte patienter efter massekoncentration i mg/dL. Da størrelsen af apo(a) varierer med antallet af kringle IV type 2-repetitioner, er forholdet mellem masse og partikelantal ikke fast, og EAS anbefaler, at Lp(a) angives i nmol/L [7]. Ifølge sponsorens egen omregning svarer inklusionsgrænsen til ca. 149 nmol/L [5]. Endepunktsstudierne med siRNA anvender højere partikelbaserede grænser: ≥200 nmol/L i OCEAN(a)-Outcomes og ≥175 nmol/L i ACCLAIM-Lp(a) [39,40]. Lp(a)HORIZON inkluderede derfor patienter med færre Lp(a)-partikler, der kunne fjernes.

3. En velbehandlet population med færre hændelser

Patienterne fik optimeret lipidsænkende og antihypertensiv behandling [2]. PCSK9-hæmmere sænker ud over LDL-kolesterol også Lp(a) med ca. 27 %, og i FOURIER var den absolutte gevinst af evolocumab størst hos patienter med højt Lp(a) ved baseline [41]. Intensiv baggrundsbehandling sænker hændelsesraten, hvilket forlænger studiet og reducerer den statistiske styrke, og den kan efterlade mindre residualrisiko, som et Lp(a)-specifikt lægemiddel kan fjerne. Deepak Bhatt har foreslået, at den fremragende LDL-kontrol i studiet kan have gjort en yderligere gevinst umulig at påvise [42].

4. Kvantitet over for kvalitet

Apo(a) er den vigtigste bærer af oxiderede fosfolipider i plasma, som fremmer endotelaktivering, rekruttering af monocytter og frigivelse af cytokiner [7,18]. Når koncentrationen af Lp(a) sænkes, falder også mængden af oxiderede fosfolipider, som partiklerne bærer, men patienter med samme Lp(a)-koncentration kan adskille sig i, hvor proinflammatoriske deres partikler er. Topol har draget en parallel til HDL-kolesterol: en stærk, uafhængig risikomarkør, hvor farmakologisk påvirkning ikke reducerede hændelser, fordi den målte mængde ikke afspejlede den funktionelle egenskab, der var afgørende [30].

5. Lægemiddelspecifikke faktorer

Pelacarsen kræver månedlige injektioner og sænker Lp(a) med ca. 70–80 % [20,21], mens siRNA-præparaterne olpasiran og lepodisiran sænker det med mere end 90 % ved dosering hver tredje til sjette måned [43,44]. En større og mere vedvarende reduktion kombineret med højere inklusionsgrænser giver siRNA-studierne en væsentligt bedre chance for at påvise en gevinst. HORIZON-resultatet bør ikke generaliseres til hele lægemiddelklassen, før disse studier er afrapporteret.

En fællesnævner: udvælgelse efter blodkoncentration, ikke efter sygdomsaktivitet i arterien

Begge studier udvalgte patienter på grundlag af en plasmakoncentration, der forudsiger risiko på populationsniveau. Ingen af dem bekræftede, at den proces, behandlingen var rettet mod, var aktiv i den enkelte patients koronararterier. Topol har argumenteret for, at dette er den centrale lære af begge studier: Evidensen for inflammation ved aterosklerose står ikke til diskussion, men studier af antiinflammatoriske lægemidler må vise, at der er inflammation i koronararterierne hos de patienter, de inkluderer [30].

Koronar CT-angiografi kan nu måle dette direkte (figur 4). I CRISP-CT forudsagde et højt perivaskulært FAI omkring højre koronararterie kardiel død (HR 2,15 i udviklingskohorten og 2,06 i valideringskohorten) [28]. I ORFAN havde 81 % af 40.091 konsekutive patienter, der fik foretaget koronar CT-angiografi, ingen obstruktiv koronarsygdom, men de stod alligevel for 66 % af MACE-hændelserne. I en delkohorte på 3.393 patienter, der blev fulgt i median 7,7 år, var inflammation i alle tre koronararterier forbundet med en HR på 29,8 (95 % KI 13,9–63,9) for kardiel død [29].

Berigelse ved hjælp af billeddiagnostik ville ikke redde et lægemiddel, der ikke virker, men den kunne skelne mellem en forkert hypotese og en forkert valgt population. Tabellen opsummerer de mest sandsynlige forklaringer, og hvad de fulde rapporter bør vise, hvis den enkelte forklaring er korrekt.

Hvad siger kommentatorerne?

• Eric Topol (Scripps Research) anfører, at begge studier byggede på surrogatmål, og at fremtidige antiinflammatoriske studier bør berige populationen ved hjælp af billeddiagnostisk påvisning af koronar inflammation. Han anser inflammationens rolle ved aterosklerose for etableret snarere end tilbagevist og bemærker, at det, der stadig mangler, er en sikker og potent intervention mod arteriel inflammation [30].
• Marios Georgakis (LMU München) afvejer fire forklaringer på ZEUS: forkert mål, forkert cytokin, ligand versus receptor og forkert population. Han finder evidensen for IL-6 for omfattende til, at forklaringen kan være et forkert cytokin, peger på CKD-populationen, hvor de genetiske effekter af IL6R synes at være svækkede, og anerkender, at en HR på 0,99 ligger for tæt på ingen effekt til at kunne forklares af populationen alene [34].
• Deepak Bhatt (Mount Sinai) nævner lægemiddelspecifikke effekter, for lavt Lp(a) ved baseline, for lav klinisk risiko og fremragende LDL-kontrol som mulige forklaringer på resultatet af HORIZON og argumenterer for, at Lp(a)-hypotesen fortjener at blive afprøvet fuldt ud i de igangværende studier [42].

Der er tale om ekspertvurderinger, der er offentliggjort før de fulde data, og de bør læses som sådanne.

Hvad betyder det for praksis nu?

Kommende resultater

Konklusion

ZEUS og Lp(a)HORIZON modbeviste ikke den rolle, inflammation og Lp(a) spiller ved aterosklerose. De viste, at det ikke er nok at sænke en cirkulerende biomarkør, når biomarkøren ikke er specifik for sygdomsprocessen, når den forventede effekt er beskeden, og når populationen har mange konkurrerende årsager til hændelser. ZEUS er et neutralt studie med et snævert konfidensinterval og taler imod hæmning af IL-6-liganden som strategi til at reducere MACE hos patienter med ASCVD og CKD. Lp(a)HORIZON kan vise sig at være et neutralt studie med for lav statistisk styrke, og studiets fulde konfidensinterval, delpopulationen med ≥90 mg/dL og siRNA-studierne vil afgøre, om Lp(a)-hypotesen holder. Den næste generation af studier bør udvælge patienter ud fra evidens for, at målet er aktivt dér, hvor sygdommen opstår.

Læs mere

• Åreforkalkning: Patogenese fra fedtstribe til plakruptur
• Lipoprotein(a): Måling og kliniske implikationer
• Colchicin og antiinflammatorisk behandling ved koronar sygdom
• Kronisk nyresygdom som kardiovaskulær risikofaktor
• Koronar CT-angiografi og CAD-RADS-rapportering
• PCSK9-hæmmere: Indikationer, effekt og adgang

Referencer

1. Novo Nordisk. Novo Nordisk provides update on the ZEUS phase 3 trial in people with ASCVD, CKD and inflammation. Pressemeddelelse, 31. juli 2026. https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/31/3336733/0/en/novo-nordisk-provides-update-on-the-zeus-phase-3-trial-in-people-with-ascvd-ckd-and-inflammation.html (set 5. oktober 2026)
2. Novartis. Novartis announces Lp(a)HORIZON Phase III topline results for pelacarsen in patients with elevated Lp(a) and established cardiovascular disease (CVD). Pressemeddelelse, 4. september 2026. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-lpahorizon-phase-iii-topline-results-pelacarsen-patients-elevated-lpa-and-established-cardiovascular-disease-cvd (set 5. oktober 2026)
3. American Heart Association Scientific Sessions 2026, Chicago. Late-breaking science, 7. november 2026: primary reports of ZEUS and Lp(a)HORIZON (programmet pr. 5. oktober 2026).
4. Ridker PM, Baeres FMM, Hveplund A, m.fl. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the ziltivekimab cardiovascular outcomes trial: interleukin-6 inhibition and atherosclerotic event rate reduction. JAMA Cardiol 2026;11:89-97. PMID: 41369941
5. Cho L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, m.fl. Design and rationale of Lp(a)HORIZON trial: assessing the effect of lipoprotein(a) lowering with pelacarsen on major cardiovascular events in patients with CVD and elevated Lp(a). Am Heart J 2025;287:1-9. PMID: 40185318
6. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, m.fl. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119-1131. PMID: 28845751
7. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, m.fl. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925-3946. PMID: 36036785
8. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126. PMID: 9887164
9. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, m.fl. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381:2497-2505. PMID: 31733140
10. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, m.fl. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med 2020;383:1838-1847. PMID: 32865380
11. IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet 2012;379:1205-1213. PMID: 22421339
12. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379:1214-1224. PMID: 22421340
13. Zhang L, Omarov M, Xu L, m.fl. IL6 genetic perturbation mimicking IL-6 inhibition is associated with lower cardiometabolic risk. Nat Cardiovasc Res 2025;4:1172-1186. PMID: 40858837
14. Ridker PM, Libby P, MacFadyen JG, m.fl. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Eur Heart J 2018;39:3499-3507. PMID: 30165610
15. Ridker PM, Tuttle KR, Perkovic V, m.fl. Inflammation drives residual risk in chronic kidney disease: a CANTOS substudy. Eur Heart J 2022;43:4832-4844. PMID: 35943897
16. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, m.fl. Inhibition of interleukin-1β by canakinumab and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2018;71:2405-2414. PMID: 29793629
17. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, m.fl. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2021;397:2060-2069. PMID: 34015342
18. Tirandi A, Liberale L, Camici GG. Quality over quantity: targeting lipoprotein(a) beyond circulating levels. JACC Basic Transl Sci 2026;11:101663. PMID: 42804829
19. Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, m.fl. Lipoprotein(a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis. J Am Coll Cardiol 2024;83:385-395. PMID: 38233012
20. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, m.fl. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244-255. PMID: 31893580
21. Parhofer KG, Julius U, Herzog AL, m.fl. Pelacarsen and lipoprotein(a) apheresis in secondary prevention: the Lp(a)FRONTIERS APHERESIS trial. Eur Heart J 2026;47:3284-3294. PMID: 41721795
22. Mendieta G, Ridker PM, Borlaug BA, m.fl. Ziltivekimab in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the ATHENA and HERMES trials. Eur J Heart Fail 2026. PMID: 42106986
23. ClinicalTrials.gov. ARTEMIS: ziltivekimab in patients with acute myocardial infarction. NCT06118281 (set 5. oktober 2026)
24. Ionis Pharmaceuticals. Statement on the updated timing of Lp(a)HORIZON data, 31. januar 2025, ifølge The Fly. https://www.tipranks.com/news/the-fly/ionis-remains-confident-in-pelacarsen-after-novartis-update-on-phase-3-timing (set 5. oktober 2026)
25. Burgess S, Ference BA, Staley JR, m.fl. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol 2018;3:619-627. PMID: 29926099
26. Lamina C, Kronenberg F; LPA-GWAS-Consortium. Estimation of the required lipoprotein(a)-lowering therapeutic effect size for reduction in coronary heart disease outcomes: a mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol 2019;4:575-579. PMID: 31017618
27. Antonopoulos AS, Sanna F, Sabharwal N, m.fl. Detecting human coronary inflammation by imaging perivascular fat. Sci Transl Med 2017;9:eaal2658. PMID: 28701474
28. Oikonomou EK, Marwan M, Desai MY, m.fl. Non-invasive detection of coronary inflammation using computed tomography and prediction of residual cardiovascular risk (the CRISP CT study): a post-hoc analysis of prospective outcome data. Lancet 2018;392:929-939. PMID: 30170852
29. Chan K, Wahome E, Tsiachristas A, m.fl. Inflammatory risk and cardiovascular events in patients without obstructive coronary artery disease: the ORFAN multicentre, longitudinal cohort study. Lancet 2024;403:2606-2618. PMID: 38823406
30. Topol EJ. The coronary artery inflammation controversy: how two large outcome trials based on surrogate metrics failed. Ground Truths (essay), 5. september 2026. https://erictopol.substack.com/p/the-coronary-artery-inflammation
31. Wanner C, Krane V, März W, m.fl. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-248. PMID: 16034009
32. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, m.fl. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-1407. PMID: 19332456
33. Baigent C, Landray MJ, Reith C, m.fl. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192. PMID: 21663949
34. Georgakis M. Why did IL-6 inhibition fail? A post-mortem on ZEUS and what it means for human genetics. The Codon (essay), 14. august 2026. https://thecodon.substack.com/p/why-did-il-6-inhibition-fail
35. Kwong JC, Schwartz KL, Campitelli MA, m.fl. Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection. N Engl J Med 2018;378:345-353. PMID: 29365305
36. Jolly SS, d'Entremont MA, Lee SF, m.fl. Colchicine in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2025;392:633-642. PMID: 39555823
37. Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, m.fl. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. N Engl J Med 2019;380:752-762. PMID: 30415610
38. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681. PMID: 21067804
39. ClinicalTrials.gov. OCEAN(a)-Outcomes: olpasiran and major cardiovascular events in patients with elevated lipoprotein(a). NCT05581303 (set 5. oktober 2026)
40. ClinicalTrials.gov. ACCLAIM-Lp(a): lepodisiran and major adverse cardiovascular events in adults with elevated lipoprotein(a). NCT06292013 (set 5. oktober 2026)
41. O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, m.fl. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation 2019;139:1483-1492. PMID: 30586750
42. Healio Cardiology. "Not the results we hoped for": Lp(a)-lowering drug pelacarsen fails to reduce CV events. Kommentarer fra Deepak L. Bhatt, 8. september 2026. https://www.healio.com/news/cardiology/20260908/not-the-results-we-hoped-for-lpalowering-drug-pelacarsen-fails-to-reduce-cv-events
43. O'Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, m.fl. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med 2022;387:1855-1864. PMID: 36342163
44. Nissen SE, Ni W, Shen X, m.fl. Lepodisiran, a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med 2025;392:1673-1683. PMID: 40162643
45. ClinicalTrials.gov. MOVE-Lp(a): muvalaplin and major adverse cardiovascular events in adults with elevated lipoprotein(a). NCT07157774 (set 5. oktober 2026)