HFA-ICOS-baselinevurdering inden for kardioonkologi for kombineret RAF- og MEK-hæmmerbehandling

Klinisk baggrund

Kombineret behandling med RAF-hæmmere (dabrafenib, vemurafenib) og MEK-hæmmere (trametinib, cobimetinib) er etableret ved BRAF V600-muteret melanom og ved et voksende antal andre tumortyper. Behandlingen medfører en ikke ubetydelig risiko for kardiovaskulær toksicitet, først og fremmest nedsat LVEF, hypertension og arterielle hændelser. Sandsynligheden for toksicitet varierer dog kraftigt mellem patienter og afhænger af de eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer, tidligere kardiotoksisk eksponering og alder. Uden en struktureret baselinevurdering risikerer højrisikopatienter at få en underdimensioneret overvågning, mens lavrisikopatienter kan blive unødigt overudredt. HFA-ICOS-baselinevurderingen inden for kardio-onkologi blev udarbejdet af Heart Failure Association (HFA) i European Society of Cardiology (ESC) i samarbejde med International Cardio-Oncology Society (ICOS) for at give en ensartet og praktisk anvendelig risikostratificering forud for opstart af kardiotoksisk kræftbehandling [1]. Ved RAF- og MEK-hæmmere fungerer den som beslutningsstøtte for overvågningsintensiteten og for henvisning til kardio-onkologi.

Beregning af HFA-ICOS-baselinevurderingen inden for kardio-onkologi

Instrumentet har en tredelt struktur: kategoriske kriterier for henholdsvis meget høj og høj risiko samt en pointsum for mellemrisikofaktorer.

Meget høj risiko foreligger, hvis et af følgende er opfyldt: eksisterende hjertesvigt eller kardiomyopati, tidligere myokardieinfarkt eller koronar bypass, stabil angina, udtalt klapsygdom eller tidligere antracyklineksponering. Et af disse kriterier tilsidesætter pointsummen og klassificerer straks patienten som meget høj risiko.

Høj risiko foreligger, hvis et af følgende er opfyldt: grænseværdi-LVEF 50–54 %, forhøjet troponin ved baseline, forhøjet BNP eller NT-proBNP ved baseline, hypertension eller tidligere strålebehandling mod venstre thoraxhalvdel eller mediastinum. Disse kriterier er vægtet med 2 point i pointsummen.

Mellemrisikoscoren beregnes som summen af seks faktorer, som hver er 1 point værd:

$$\text{Mellemrisikoscore} = x_{\text{arytmi}} + x_{\text{alder} \geq 65,\text{år}} + x_{\text{diabetes}} + x_{\text{kronisk nyresygdom}} + x_{\text{rygning}} + x_{\text{adipositas}}$$

hvor hvert $x_i \in {0, 1}$ (0 = nej, 1 = ja). Den maksimale mellemrisikoscore er 6. Den overordnede risikoklasse bestemmes som:

$$\text{Risikoklasse} = \begin{cases} \text{Meget høj} & \text{hvis et kriterium for meget høj risiko foreligger} \ \text{Høj} & \text{hvis et kriterium for høj risiko foreligger, eller mellemrisikoscoren} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis mellemrisikoscoren} \in [2,4] \ \text{Lav} & \text{hvis mellemrisikoscoren} \leq 1 \end{cases}$$

Proformaen er konsensusbaseret og ikke udledt af en patientkohorte med statistisk modellering. Den blev udarbejdet af en ekspertgruppe under HFA-ESC og ICOS på grundlag af en systematisk gennemgang af den tilgængelige evidens for kardiovaskulære risikofaktorer ved kræftbehandling og publiceret som et position statement i 2020 [1]. ESC's kardio-onkologiske retningslinjer fra 2022 anbefaler en struktureret baselinerisikovurdering med HFA-ICOS til patienter, som skal behandles med kræftlægemidler med kendt kardiotoksicitet [2].

Fortolkning i praksis

Risikoklassen vejleder to beslutninger: intensiteten af den kardielle overvågning under behandlingen og om en henvisning til kardio-onkologi er berettiget. Det faktiske overvågningsskema bør tilpasses den konkrete behandling og de lokale behandlingsprogrammer.

En patient, som klassificeres som meget høj risiko på grund af eksisterende hjertesvigt, bør ikke automatisk fravælge en effektiv kræftbehandling. Beslutninger om at ændre eller udskyde kræftbehandlingen bør træffes i en multidisciplinær konference mellem onkolog og kardiolog, hvor behandlingsgevinsten afvejes mod den kardiovaskulære risiko [1].

Validering og performance

HFA-ICOS-proformaen er valideret eksternt for visse klasser af kræftbehandling, men ikke specifikt for kombineret behandling med RAF- og MEK-hæmmere.

I et enkeltcenterstudie fra Imperial College Healthcare NHS Trust i London blev HFA-ICOS-baselinerisikoen beregnet for 229 patienter med kronisk myeloid leukæmi behandlet med nilotinib (en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer) mellem 2006 og 2021 [3]. Medianalderen ved behandlingsstart var 49 år, og 49,7 % var mænd. Median behandlingsvarighed var 34,4 måneder og median opfølgningstid 62,9 måneder. Det primære effektmål var alle kardiovaskulære hændelser under nilotinibbehandlingen, som forekom hos 20,9 % af patienterne. Incidensen steg gradvist med risikoklassen: lav 11,2 %, moderat 28,2 % (HR 2,51, 95 % KI 1,17–5,66) og høj/meget høj 32,4 % (HR 3,57, 95 % KI 1,77–7,20) sammenlignet med lav risiko [3]. For iskæmiske hændelser var de tilsvarende incidenser 5,2 %, 17,9 % (HR 2,19) og 21,6 % (HR 3,90). Studiet bekræftede dermed, at instrumentet diskriminerer mellem risikoniveauer, men det gælder en anden lægemiddelklasse end RAF/MEK-hæmmere.

Der er publiceret en multicentervalidering af HFA-ICOS til antracyklinbehandlede patienter, som viser en god prædiktiv evne for kræftbehandlingsrelateret hjertedysfunktion [4]. Resultaterne kan dog ikke overføres direkte til RAF/MEK-hæmmere, da toksicitetsmekanismerne og risikofaktorernes relative vægt er forskellige mellem lægemiddelklasserne. ESC's kardio-onkologiske retningslinjer fra 2022 giver en klasse I-anbefaling af struktureret baselinerisikovurdering ved kræftbehandlinger med kendt kardiotoksicitet og angiver HFA-ICOS-proformaen som det instrument, der bør anvendes [2].

Begrænsninger

Den vigtigste begrænsning er, at HFA-ICOS-baselinevurderingen for RAF- og MEK-hæmmere mangler en specifik ekstern validering for denne lægemiddelklasse. De publicerede valideringer gælder antracykliner [4] og BCR-ABL-hæmmere [3], hvor toksicitetsprofilerne delvis adskiller sig fra RAF/MEK-hæmmernes vigtigste bivirkninger (hypertension og nedsat LVEF). Det er uklart, om pointvægtene og tærsklerne er optimalt kalibreret netop til RAF/MEK-eksponering.

Proformaen er konsensusbaseret og ikke udledt af en patientkohorte med regressionsmodellering. Risikofaktorerne er valgt ud fra en ekspertvurdering af sammenhængen med kardiovaskulær toksicitet og ikke ud fra en statistisk påvist uafhængig prædiktiv værdi i en RAF/MEK-behandlet population. Pointgrænsen for opklassificering fra moderat til høj risiko (≥5 mellemrisikopoint) er derfor tilnærmet.

Instrumentet vurderer risikoen ved baseline og opfanger ikke den risiko, som ophobes under den igangværende behandling. En patient, som ved opstart har lav risiko, kan udvikle hypertension eller et LVEF-fald under RAF/MEK-behandling og bør følges klinisk uanset baselineklassen. Endelig omfatter proformaen ikke alle de risikofaktorer, som kan være relevante for RAF/MEK-relateret toksicitet, og den tager ikke højde for dosis og varighed af den planlagte kræftbehandling.

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail 2020;22(11):1945–1960. PMID: 32463967
2. López-Fernández T, Lyon AR, Herrmann J. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology: how can we improve the cardiovascular health of patients with cancer and cancer survivors? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2022;9(1):4–5. PMID: 36107817
3. Fernando F, Andres MS, Claudiani S m.fl. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardio-oncology 2024;10(1):45. PMID: 39010172
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J 2025;46(3):273–284. PMID: 39106857