IMPEDE-VTE

Klinisk baggrund

Patienter med myelomatose har op til ni gange forhøjet risiko for venøs tromboemboli (VTE) sammenlignet med normalbefolkningen, og VTE er en væsentlig dødsårsag i denne patientgruppe [1]. Risikoen forstærkes af den sygdomsspecifikke behandling, særligt immunmodulerende lægemidler (IMiD) og højdosis dexamethason, men også af patientrelaterede faktorer som højt BMI, tidligere VTE og centralt venekateter. Trods tromboseprofylakse forbliver VTE-incidensen over 10 % i mange kohorter [3].

Før IMPEDE-VTE fandtes der ingen valideret kvantitativ risikomodel ved myelomatose. IMWG og NCCN publicerede kvalitative vejledninger baseret på tilstedeværelsen af enkelte risikofaktorer, men de identificerede kun omkring 55 % af de patienter, som udviklede VTE, som højrisikopatienter [1]. I udledningskohorten opnåede IMWG/NCCN-vejledningen en c-statistik på 0,55, hvilket næppe overstiger tilfældigheden [1]. IMPEDE-VTE blev udviklet for at erstatte denne kvalitative vurdering med en pointbaseret model, som bedre adskiller lav- fra højrisikopatienter og dermed kan styre, hvem der bør have farmakologisk tromboseprofylakse.

Beregning af IMPEDE-VTE

Scoren beregnes som summen af ti variable, hvor nogle bidrager med positive point og andre med negative:

$$\text{IMPEDE-VTE} = \text{IMiD} \cdot 4 + \text{BMI}$${\geq 25} \cdot 1 + \text{fraktur} \cdot 4 + \text{ESA} \cdot 1 + \text{doxorubicin} \cdot 3 + \text{dex}{\text{lav}} \cdot 2 + \text{dex}{\text{høj}} \cdot 4 - \text{asiatisk} \cdot 3 + \text{tidligere VTE} \cdot 5 + \text{CVK} \cdot 2 - \text{ASA}{\text{profylaktisk}} \cdot 3 - \text{AK}_{\text{terapeutisk}} \cdot 4

Variablene og deres pointværdier blev udledt af en multivariat competing risk-model (Fine og Gray), hvor parameterestimaterne blev multipliceret med 5 og afrundet til nærmeste hele tal [1]. De indgående variable er:

• Immunmodulerende lægemidler (thalidomid, lenalidomid eller pomalidomid): +4
• BMI ≥25 kg/m²: +1
• Nylig patologisk fraktur i bækken, hofte eller femur: +4
• Erytropoesestimulerende lægemidler: +1
• Doxorubicin som del af den aktuelle behandling: +3
• Dexamethasondosis: lavdosis (≤160 mg/måned) +2, højdosis (>160 mg/måned) +4
• Asiatisk eller stillehavsøboisk oprindelse: −3
• Tidligere VTE: +5
• Tunneleret kateter eller centralt venekateter: +2
• Aktuel tromboseprofylakse: profylaktisk acetylsalicylsyre −3, terapeutisk antikoagulation (LMWH, warfarin eller DOAK) −4

Udledningskohorten bestod af 4.446 patienter med nydiagnosticeret myelomatose, som påbegyndte kemoterapi inden for 6 måneder efter diagnosen, identificeret i Veterans Administration Central Cancer Registry (VACCR) mellem 1999 og 2014 [1]. Opfølgningstiden var 180 dage fra kemoterapiens start. VTE forekom hos 259 patienter (5,8 %). Kohorten var domineret af mænd, hvilket afspejler VA-populationens sammensætning. Modelleringen tog højde for den konkurrerende risiko for død uden VTE og anvendte tidsafhængige variable for intermitterende behandlinger for at minimere immortal time bias [1].

Den eksterne validering skete i SEER-Medicare-kohorten med 4.256 patienter diagnosticeret fra 2007 til 2013, alle ≥65 år og kontinuerligt forsikret via Medicare A, B og D [1]. Her optrådte VTE hos 221 patienter (5,2 %).

Fortolkning i praksis

Risikoklassifikationen efter beregneren er:

En negativ samlet score er mulig og afspejler en patient, hvor de beskyttende faktorer, først og fremmest etableret terapeutisk antikoagulation, vejer tungere end risikofaktorerne. Det er ikke en fejl i beregningen, men en konsekvens af, at igangværende profylakse modelleres som en variabel, der sænker den forudsagte risiko [1].

Den kliniske nytte ligger først og fremmest i at udskille lavrisikopatienter, hvor profylakse kan undlades, fra højrisikopatienter, hvor den bør iværksættes. I udledningskohorten steg VTE-risikoen signifikant med stigende score (hazard ratio 1,20 per pointtrin, p < 0,0001) [1].

Validering og performance

I udledningskohorten opnåede IMPEDE-VTE en c-statistik på 0,66, uændret uanset om pointværdier eller rå betakoefficienter blev anvendt [1]. Bootstrapvalidering med 500 gentagelser gav en gennemsnitlig c-statistik på 0,66 (95 % CI 0,63–0,70) [1]. Kalibreringen var tilfredsstillende ifølge Hosmer-Lemeshows test (p = 0,41) [1].

I den eksterne SEER-Medicare-kohorte faldt c-statistikken marginalt til 0,64 [1]. Til sammenligning præsterede IMWG/NCCN-vejledningen med en c-statistik på 0,55 i den samme kohorte, hvilket bekræfter, at den kvantitative model er den kvalitative overlegen [1].

En fransk ekstern validering blev publiceret af Chalayer m.fl. i en kohorte af nydiagnosticerede myelomatosepatienter behandlet med IMiD, men fuldteksten var ikke tilgængelig til en detaljeret gennemgang [2].

Et tyrkisk multicenterstudie med 455 myelomatosepatienter (2019–2023) rapporterede en c-statistik på 0,618 for IMPEDE-VTE sammenlignet med 0,633 for SAVED og 0,701 for IMPEDED-VTE, en variant hvor D-dimer er tilføjet som biomarkør [4]. VTE-incidensen i denne kohorte var 10,7 %, betydeligt højere end i de amerikanske kohorter, hvilket afspejler en anden behandlingssammensætning og en større andel af patienter i IMiD-behandling. Studiet omfattede ingen patienter med asiatisk eller stillehavsøboisk oprindelse, hvorfor den negative pointvariabel ikke kunne evalueres [4].

En systematisk oversigt og metaanalyse fra 2026 inkluderede 14 studier og syv risikomodeller for VTE ved myelomatose [5]. Den samlede AUC for samtlige modeller lå under 0,70, hvor IMPEDE-VTE og IMPEDED-VTE præsterede bedst. Forfatterne bemærkede, at alle inkluderede studier blev vurderet at have høj risiko for bias efter PROBAST, først og fremmest i domænerne endepunkt og analyse. Den samlede VTE-incidens var 7,9 % (95 % CI 6,2–10,1 %) [5].

Begrænsninger

IMPEDE-VTE er udledt og valideret udelukkende på amerikanske kohorter: VA (overvejende mænd, militærveteraner) og SEER-Medicare (personer ≥65 år). Generaliserbarheden til yngre patienter, kvinder og ikke-amerikanske populationer er ikke velafprøvet. Den tyrkiske validering antyder en lavere diskrimination i en anden populationssammensætning [4].

Modellen forudsætter, at patienten netop har påbegyndt kemoterapi for myelomatose. Den gælder ikke for patienter med recidiverende/refraktær sygdom i senere behandlingslinjer, hvor behandlingslandskabet har ændret sig med anti-CD38-antistoffer, bispecifikke antistoffer og CAR-T-celler, og hvor risikoprofilen kan være en anden. Den gælder heller ikke for patienter, som gennemgår stamcelletransplantation, da disse var ekskluderet i udledningen [1].

Variablen asiatisk eller stillehavsøboisk oprindelse tildeles negative point på grundlag af observationen i VA-kohorten om, at denne gruppe havde lavere VTE-incidens. Mekanismen er uklar, og fundet er ikke reproduceret i populationer uden denne etniske gruppe [4]. I en skandinavisk sammenhæng er variablen sjældent relevant og kan føre til, at scoren undervurderer risikoen, hvis den efterlades ubesvaret.

Grænsen for dexamethasondosis ved 160 mg/måned afspejler behandlingsmønstre fra perioden 1999 til 2014. Med de nuværende standardregimer, hvor lavere dexamethasondoser ofte anvendes, særligt til ældre og skrøbelige patienter, kan variablen være vanskelig at kortlægge retrospektivt.

DOAK (direkte orale antikoagulantia) indgik ikke i udledningen, da de ikke var tilgængelige i studieperioden. Beregneren angiver dem alligevel som terapeutisk antikoagulation med −4 point, men det bygger på ekstrapolering fra LMWH og warfarin og ikke på empiriske data fra udledningskohorten.

Samtlige tilgængelige risikomodeller for VTE ved myelomatose, herunder IMPEDE-VTE, har en poolet AUC under 0,70, hvilket indikerer moderat diskrimination [5]. Intet prospektivt randomiseret studie har endnu vist, at behandlingsbeslutninger baseret på IMPEDE-VTE fører til lavere VTE-incidens uden øget blødningsrisiko [3]. Scoren bør derfor ses som en støtte for den kliniske vurdering og ikke som et facit.

Kilder

1. Sanfilippo KM, Luo S, Wang TF, m.fl. Predicting venous thromboembolism in multiple myeloma: development and validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2019;94(11):1176-1184. PMID: 31379000
2. Chalayer E, Teste A, Guyotat D, m.fl. Predicting the risk of venous thromboembolism in newly diagnosed myeloma with immunomodulatory drugs: External validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2020;95(1):E18-E20. PMID: 31617240
3. Covut F, Sanfilippo KM. Mitigating the risk of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma receiving immunomodulatory-based therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):363-367. PMID: 36485142
4. Gursoy V, Baysal M, Sadri S, m.fl. Comparative analysis and validation of the IMPEDED VTE, IMPEDE VTE, and SAVED risk models in predicting venous thromboembolism in multiple myeloma patients: A retrospective study in Türkiye. Diagnostics (Basel). 2025;15(5):633. PMID: 40075881
5. Yang J, Pu Y, Li Y, m.fl. Risk prediction models for venous thromboembolism among patients with multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. PeerJ. 2026;14:e21322. PMID: 42222482