Tisdale-score for QT-forlængelse

Klinisk baggrund

Lægemiddeludløst QTc-forlængelse er hyppig blandt indlagte patienter og kan føre til torsade de pointes (TdP), en potentielt letal arytmi. På kardiologiske intensivafsnit har op mod 28 % af patienterne QTc-forlængelse allerede ved indlæggelsen, og cirka en tredjedel af disse får derefter yderligere QTc-forlængende lægemidler [1]. Risikoen for TdP stiger trinvis med QTc-intervallet og øges markant, når QTc overstiger 500 ms [1]. Da mange indlagte patienter har flere samtidige risikofaktorer, såsom elektrolytforstyrrelser, nedsat venstreventrikelfunktion og akut kardiovaskulær sygdom, er der behov for en måde at kvantificere den samlede risiko på, så monitoreringen kan prioriteres, og risikable lægemidler kan undgås eller udskiftes. Tisdales risikoscore for QT-forlængelse blev netop udviklet til dette formål: ud fra lettilgængelige kliniske variable at identificere de indlagte patienter, der har størst risiko for at udvikle QTc-forlængelse under indlæggelsen, og som derfor bør have intensiveret EKG-monitorering eller alternative lægemiddelvalg [1].

Beregning af Tisdales risikoscore

Scoren er en vægtet sum af ni kliniske variable, hvor vægtene blev baseret på log-odds ratio for hver uafhængig risikofaktor i en multivariat logistisk regressionsmodel [1]. Pointtildelingen følger det princip, at en log-OR ≤ 0,44 giver 1 point, 0,45 til 0,94 giver 2 point, og ≥ 0,95 giver 3 point, med et ekstra pointtrin for hvert yderligere samtidigt QTc-forlængende lægemiddel.

$$\text{Tisdale} = 1 \cdot \mathbb{1}$${\text{alder}\geq 68} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{kvinde}} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{loop-diuretikum}} + 2 \cdot \mathbb{1}{K^+\leq 3{,}5} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{QTc}\geq 450\text{ ms}} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{akut myokardieinfarkt}} + 3 \cdot \mathbb{1}{\text{sepsis}} + 3 \cdot \mathbb{1}{\text{hjertesvigt}} + 3 \cdot n_{\text{QT-lægemidler}}

hvor $n_{\text{QT-lægemidler}}$ er 0 ved intet QTc-forlængende lægemiddel, 1 ved ét og 2 ved to eller flere (hvilket giver 6 point i alt for lægemiddelvariablen). Intervallet er 0 til 21.

Udledningskohorten bestod af 900 konsekutive patienter indlagt på kardiologiske intensivafsnit (to cardiac care units med 28 senge) på Indiana University Health Methodist Hospital, et universitetstilknyttet tertiært hospital i Indianapolis, USA, mellem september 2008 og marts 2009 [1]. QTc-forlængelse blev defineret som QTc ≥ 500 ms eller en stigning på ≥ 60 ms fra indlæggelsesværdien. Incidensen var 30,7 % i udledningsgruppen og 30,0 % i valideringsgruppen (n = 300, indlagt april til juni 2009 på de samme afsnit) [1].

Fortolkning i praksis

Pointintervallerne inddeler patienterne i lav, moderat og høj risiko efter følgende intervaller, med incidensen af QTc-forlængelse i valideringskohorten [1]:

En score på 11 eller derover gav i valideringskohorten en sensitivitet på 0,74 og en specificitet på 0,77 for at forudsige QTc-forlængelse med en positiv prædiktiv værdi på 0,79 og en negativ prædiktiv værdi på 0,76 [1]. Scorens væsentligste styrke ligger i at identificere patienter med så lav risiko, at særlige tiltag ikke er nødvendige, snarere end i præcist at klassificere den enkelte patients risiko.

Da scoren blev implementeret som et klinisk beslutningsstøttesystem (CDSS) på de samme kardiologiske intensivafsnit, faldt incidensen af QTc-forlængelse signifikant: den justerede odds ratio var 0,65 (95 % KI 0,56 til 0,89, P < 0,0001) sammenlignet med perioden før implementeringen [2]. Systemet reducerede også ordinationen af ikke-kardiologiske QTc-forlængende lægemidler såsom fluorokinoloner og intravenøs haloperidol (justeret OR 0,79, 95 % KI 0,63 til 0,91, P = 0,03) [2].

Validering og performance

I udledningsstudiet blev der opnået en c-statistik på 0,823 i udledningskohorten, hvilket tyder på god diskrimination [1]. Valideringskohorten (n = 300, samme afsnit) viste tilsvarende resultater med incidenser på henholdsvis 15 %, 37 % og 73 % for lav, moderat og høj risiko [1].

En ekstern validering på en medicinsk intensivafdeling (ICU) i British Columbia, Canada, omfattende 264 patienter viste høj sensitivitet, men lav specificitet: henholdsvis 97 % (95 % KI 91 til 99 %) og 16 % (95 % KI 11 til 23 %), når lav risiko blev stillet over for moderat og høj risiko samlet [3]. Den negative likelihood ratio var 0,20 (95 % KI 0,06 til 0,65), hvilket betyder, at en lav score pålideligt udelukker risiko [3]. Den lave specificitet betyder dog, at mange patienter fejlagtigt markeres som risikopatienter, hvilket kan føre til unødig monitorering.

Et retrospektivt studie på tværs af 28 hospitaler i det vestlige USA med 92.383 indlagte patienter fandt en stærk sammenhæng mellem score og mortalitet: den justerede OR for død var 4,80 (95 % KI 4,42 til 5,21) ved moderat risiko og 11,51 (95 % KI 10,23 til 12,94) ved høj risiko sammenlignet med lav risiko [4]. Indlæggelsestiden steg med 0,7 dage per pointenhed (P < 0,0001) [4]. Dette studie anvendte en modificeret version af scoren og undersøgte mortalitet frem for QTc-forlængelse som effektmål, men resultaterne taler for, at scoren har prognostisk værdi ud over det oprindelige effektmål.

I en population på 178 indlagte, ikke-intensivbehandlede covid-19-patienter præsterede scoren derimod dårligt: AUC var kun 0,60 (95 % KI 0,46 til 0,75), og ved en tærskel på 7 point var sensitiviteten 85,7 %, men specificiteten kun 7,6 % [5]. Forfatterne konkluderede, at scoren ikke er anvendelig til at stratificere ikke-kritisk syge covid-19-patienter, hvilket illustrerer, at instrumentet er bundet til den population, det er udviklet i.

Begrænsninger

Tisdales risikoscore blev udledt udelukkende på kardiologiske intensivafsnit og deres intermediære afsnit på ét enkelt tertiært hospital [1]. Generaliserbarheden til andre typer af afdelinger, særligt almenmedicinske afdelinger og ikke-kardiologiske intensivafdelinger, er ufuldstændig. Den eksterne validering på en medicinsk ICU viste lav specificitet [3], og covid-19-studiet fandt, at scoren ikke var anvendelig i en anden patientpopulation [5].

Serumcalcium og magnesium indgår ikke i scoren, selv om disse elektrolytter påvirker QTc. Magnesium blev ikke målt rutinemæssigt i udledningskohorten (kun hos cirka 38 % af patienterne) og blev derfor udeladt [2]. Patienter med pacemakerstyret rytme blev ekskluderet fra udledningen, fordi QT-intervallet ikke kan måles pålideligt ved pacet rytme [1], og scoren gælder derfor ikke for disse patienter.

Scoren erstatter ikke klinisk vurdering eller seriel EKG-monitorering ved opstart af QTc-forlængende lægemidler. Den bør ses som et screeningsværktøj, der kan integreres i kliniske beslutningsstøttesystemer for at rette opmærksomheden mod de patienter, hvor yderligere tiltag er berettigede, og ikke som eneste grundlag for at undlade eller seponere bestemte lægemidler.

Kilder

1. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR m.fl. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4):479-87. PMID: 23716032
2. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR m.fl. Effectiveness of a clinical decision support system for reducing the risk of QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014;7(3):381-90. PMID: 24803473
3. Su K, McGloin R, Gellatly RM. Predictive validity of a QT(c) interval prolongation risk score in the intensive care unit. Pharmacotherapy. 2020;40(6):492-499. PMID: 32259316
4. Tan MS, Heise CW, Gallo T m.fl. Relationship between a risk score for QT interval prolongation and mortality across rural and urban inpatient facilities. J Electrocardiol. 2023;77:4-9. PMID: 36527915
5. Zhao W, Gandhi N, Affas S m.fl. Predicting QT interval prolongation in patients diagnosed with the 2019 novel coronavirus infection. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2021;26(5):e12853. PMID: 33963634