Granulomatøs polyangiitis (GPA): diagnostik og behandling

Sammenfatning

Granulomatøs polyangiitis (GPA) er en nekrotiserende, granulomatøs ANCA-associeret vaskulitis, som primært rammer de øvre og nedre luftveje samt nyrerne. Diagnosen bygger på en samlet vurdering af klinik, organmønster, PR3-ANCA eller MPO-ANCA, billeddiagnostik og histopatologi. PR3-ANCA er hyppigst, men negativ ANCA udelukker ikke GPA, især ikke ved lokaliseret sygdom. Urinundersøgelse med sediment, kreatinin og CT af thorax bør indgå tidligt, fordi glomerulonefritis og lungeforandringer kan være klinisk tavse. Biopsi bør tilstræbes, især fra nyre eller en anden aktiv og sikkert tilgængelig lokalisation, men behandling af akut organtruende sygdom må ikke forsinkes i afventning af biopsi.

Organtruende eller livstruende GPA behandles med rituximab eller cyclophosphamid sammen med glukokortikoider. Rituximab er særligt velegnet ved recidiv, PR3-ANCA, tidligere høj cyclophosphamideksponering eller ønske om fertilitet. En hurtigere glukokortikoidnedtrapning reducerer alvorlige infektioner uden påvist forringelse af overlevelse eller nyreprognose. Avacopan kan i udvalgte tilfælde erstatte en stor del af glukokortikoidbehandlingen. Plasmaudskiftning gives ikke rutinemæssigt, men kan overvejes individuelt ved meget høj risiko for permanent nyresvigt eller samtidig anti-GBM-sygdom. Efter remission anbefales vedligeholdelsesbehandling, primært rituximab, sædvanligvis i mindst 24 til 48 måneder. Opfølgningen skal baseres på symptomer, objektive fund, urin, nyrefunktion og behandlingstoksicitet. En ændring i ANCA-niveauet alene er ikke grund til at intensivere behandlingen.

Baggrund og epidemiologi

GPA hører til de ANCA-associerede vaskulitter sammen med mikroskopisk polyangiitis og eosinofil granulomatøs polyangiitis. Sygdommen er karakteriseret ved nekrotiserende granulomatøs inflammation i luftvejene og en pauci-immun nekrotiserende vaskulitis primært i små kar. Kapillærer, venoler og arterioler rammes typisk, men også mellemstore kar kan være involveret.

Den rapporterede incidens varierer mellem populationer, cirka 2 til 12 tilfælde pr. million indbyggere pr. år. Prævalensen er steget som følge af bedre overlevelse og angives i europæiske materialer til omkring 24 til 218 pr. million. Sygdommen kan debutere i alle aldre, men er hyppigst hos midaldrende og ældre voksne. Kønsfordelingen er omtrent ligelig [1].

Ældre betegnelser som Wegeners granulomatose bør ikke anvendes. GPA beskriver både granulomdannelsen og karinflammationen og er etableret international terminologi.

Ubehandlet generaliseret GPA har meget høj mortalitet. Moderne immunsuppression har ændret prognosen radikalt, men sygdommen medfører fortsat betydelig risiko for kronisk nyresygdom, permanent luftvejsskade, høretab, synsnedsættelse, infektioner og behandlingsrelateret toksicitet. Omkring halvdelen af patienterne får mindst ét recidiv inden for fem år. PR3-ANCA, tidligere recidiv og granulomatøse manifestationer i luftvejene er forbundet med højere recidivrisiko [1,2].

Patofysiologi

Patofysiologien har betydning for både fænotype og behandling. Genetiske associationer følger i høj grad ANCA-specificiteten snarere end den traditionelle kliniske inddeling. PR3-ANCA er stærkt forbundet med GPA, mens MPO-ANCA er hyppigere ved mikroskopisk polyangiitis. En mindre andel af patienterne med klinisk GPA har dog MPO-ANCA eller er ANCA-negative.

Inflammatoriske signaler får neutrofile granulocytter til at udtrykke proteinase 3 og myeloperoxidase på celleoverfladen. ANCA kan da aktivere forstimulerede (primede) neutrofile, hvilket fører til adhæsion til endotelet og frigørelse af proteaser, reaktive iltforbindelser og neutrofile ekstracellulære fælder. Komplementsystemets alternative vej, især C5a og C5a-receptoren, forstærker rekruttering og aktivering af neutrofile. Denne mekanisme ligger bag anvendelsen af C5a-receptorhæmmeren avacopan [3].

Den granulomatøse inflammation er særlig vigtig i de øvre luftveje, orbita og lungerne. Den involverer makrofager, antigenpræsenterende celler, T-lymfocytter og B-lymfocytter. Granulomatøse læsioner følger ikke altid ANCA-niveauet lige så tydeligt som kapillaritis i nyrer og lunger. En patient kan derfor udvikle eksempelvis subglottisk stenose eller orbital inflammation trods lave eller negative ANCA-niveauer og i øvrigt rolig systemisk sygdom.

Klinisk billede

Debut og almene symptomer

Debuten varierer fra langsomt progredierende lokaliserede øre-, næse- eller luftvejssymptomer til fulminant lungeblødning og hurtigt progredierende glomerulonefritis. Feber, træthed, vægttab, myalgi, artritis eller migrerende artralgi forekommer hos omkring halvdelen og kan gå forud for tydelig organpåvirkning med uger eller måneder [2].

Kombinationen af langvarig destruktiv ØNH-sygdom, lungenoduli og nefritisk urinsediment er klassisk, men hele triaden behøver ikke at være til stede. Mistanken bør især vækkes ved uforklaret sygdom i flere af følgende organsystemer.

ØNH og centrale luftveje

ØNH-manifestationer forekommer på et tidspunkt i sygdomsforløbet hos et stort flertal. Nasal skorpedannelse, nasal obstruktion, blodig sekretion og behandlingsresistent sinuitis er hyppigst. Bruskdestruktion kan føre til septumperforation og sadelnæse. Otitis kan være den første manifestation, og høretabet kan være konduktivt, sensorineuralt eller blandet [2].

Subglottisk stenose forekommer hos cirka 10 til 20 procent. Den kan udvikles gradvist og give hæshed, tør hoste, stridor eller en monofon respirationslyd, som fejlagtigt tolkes som astma. Luftvejsinvolvering kan være lokalt aktiv trods remission i de øvrige organer. Stridor hos en patient med GPA skal vurderes akut af en ØNH-læge eller en speciallæge med bronkoskopisk erfaring.

Lunger

Lungeinvolvering rapporteres hos cirka 62 til 90 procent. Noduli eller tumorlignende læsioner er hyppigst og kan være multiple, bilaterale og kaviterende. Kavitation kræver aktiv differentialdiagnostik over for bakteriel infektion, tuberkulose, svampeinfektion og malignitet [2,4].

Diffus alveolær blødning skyldes pulmonal kapillaritis. Typiske fund er nyopstået dyspnø, hypoksæmi, diffuse infiltrater og faldende hæmoglobin. Hæmoptyse mangler hos en betydelig andel, og fravær af blodig hoste udelukker derfor ikke diagnosen. Kombinationen af alveolær blødning og glomerulonefritis udgør et pulmorenalt syndrom.

Nyrer

Nyresygdom udvikles hos cirka 70 til 85 procent i løbet af sygdomsforløbet, men nedsat nyrefunktion foreligger hos en mindre andel ved den første kontakt [2]. Det histologiske billede er sædvanligvis fokal segmental nekrotiserende og halvmånedannende glomerulonefritis med få eller ingen immunaflejringer.

Hæmaturi, dysmorfe erytrocytter og erytrocytcylindre er mere vejledende end graden af proteinuri. Nyresygdommen kan være asymptomatisk, indtil der er indtrådt betydeligt funktionstab. Normalt kreatinin udelukker ikke aktiv glomerulonefritis, fordi en tidlig kreatininstigning kan ligge inden for laboratoriets referenceinterval.

Øjne, nervesystem og øvrige organer

Episkleritis er ofte mindre truende, mens nekrotiserende skleritis, retinal vaskulitis, orbital inflammation og opticuspåvirkning er organtruende. Nyopstået synsnedsættelse, dobbeltsyn, proptose eller svære øjensmerter kræver akut oftalmologisk vurdering.

Perifer neuropati viser sig typisk som smertefuld, asymmetrisk og trinvist tiltagende mononeuritis multiplex. Hypertrofisk pachymeningitis kan give hovedpine, kranienerveudfald og hypofysenære manifestationer. Hudforandringerne er ofte palpabel purpura, men også noduli, sår og nekrose forekommer.

Udredning og diagnostik

Akut vurdering

Følgende fund begrunder akut hospitalsbaseret udredning og ofte øjeblikkelig behandling:

• stigende kreatinin med hæmaturi eller erytrocytcylindre
• hypoksæmi, diffuse lungeinfiltrater eller mistanke om alveolær blødning
• stridor eller mistanke om subglottisk stenose
• synsnedsættelse, orbital kompression eller nekrotiserende skleritis
• mononeuritis multiplex med motoriske udfald
• cerebrale symptomer, pachymeningitis eller hjertepåvirkning
• gastrointestinal iskæmi eller blødning.

flowchart TD
A["Klinisk mistanke<br>om GPA"] --> B["Kortlæg organpåvirkning<br>og sygdommens tempo"]
B --> C["Hæmatologiske tal, CRP,<br>kreatinin, urinstix<br>og urinsediment"]
B --> D["PR3-ANCA og<br>MPO-ANCA"]
B --> E["CT af thorax samt målrettet<br>ØNH- og organudredning"]
C --> F["Organ- eller livstruende<br>sygdom?"]
D --> F
E --> F
F -->|Ja| G["Dyrkninger og hurtig<br>biopsi, start behandling<br>uden forsinkelse"]
F -->|Nej| H["Tilstræb histologisk<br>bekræftelse før<br>behandling"]
G --> I["Rituximab eller<br>cyclophosphamid plus<br>glukokortikoid, i udvalgte<br>tilfælde med avacopan"]
H --> J["Samlet klinisk,<br>serologisk, radiologisk<br>og histologisk diagnose"]

Initial udredning ved mistanke om GPA. De tre udredningsspor forløber parallelt. Ved organ- eller livstruende sygdom tages dyrkninger og biopsi hurtigt, men behandlingen udskydes ikke i afventning af histologisk svar [12].

Anamnese og objektiv undersøgelse

Spørg især til langvarig sinuitis, epistaxis, ændret hørelse, hæshed, stridor, hoste, hæmoptyse, dyspnø, mørk urin, ødemer, øjensmerter, synsforstyrrelser, hududslæt, fokale neurologiske udfald, feber, vægttab og lægemiddeleksponering. Spørg til kokain, levamisol, hydralazin, propylthiouracil og andre stoffer, der kan give ANCA-positiv vaskulitis.

Den objektive undersøgelse bør omfatte næse og mundhule, ører og hørelse, lunger, hjerte, blodtryk, hud, led, perifer neurologisk undersøgelse og øjne. Inspicér for sadelnæse, purpura, nekroser og asymmetrisk motorisk svaghed.

Basisprøver

Den initiale udredning bør mindst omfatte:

• hæmatologiske tal med differentialtælling
• CRP og sænkningsreaktion
• kreatinin, eGFR, elektrolytter, albumin og levertal
• urinstix, urinmikroskopi og kvantificering af albuminuri eller proteinuri
• PR3-ANCA og MPO-ANCA
• immunglobuliner, især før rituximab
• C3 og C4
• ANA, anti-GBM og ved behov kryoglobuliner
• bloddyrkninger og målrettet mikrobiologi ved feber eller lungeinfiltrater
• hepatitis B, hepatitis C, hiv og tuberkulosescreening forud for immunsuppression
• graviditetstest, når det er relevant.

Troponin, natriuretisk peptid, EKG, ekkokardiografi eller hjerte-MR anvendes ved mistanke om hjerteinvolvering.

ANCA

Antigenspecifikke immunanalyser af høj kvalitet for PR3-ANCA og MPO-ANCA anbefales som førstevalgsmetode. Indirekte immunfluorescens behøver ikke at gå forud for disse analyser [5,6]. I en metaanalyse havde PR3-immunanalyser, afhængigt af metode, cirka 80 til 87 procents sensitivitet og 97 til 98 procents specificitet for ANCA-associeret vaskulitis. Testkarakteristikaene gælder en klinisk selekteret population og er lavere ved uselekteret prøvetagning [5].

PR3-ANCA støtter stærkt GPA i den rette kliniske sammenhæng. MPO-ANCA udelukker ikke GPA, men bør give anledning til grundig vurdering af mikroskopisk polyangiitis, eosinofil granulomatøs polyangiitis og lægemiddelinduceret vaskulitis. Negative PR3- og MPO-analyser udelukker ikke lokaliseret eller histologisk verificeret GPA.

ANCA skal ikke anvendes som generel screening ved træthed, artralgi eller isoleret CRP-stigning. Positive fund forekommer blandt andet ved infektioner, inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun leversygdom og lægemiddelinducerede tilstande.

Billeddiagnostik og endoskopi

CT af thorax bør udføres ved mistanke om GPA, også selvom røntgen af thorax er normal. Hyppige fund er noduli, kaviteter, konsolideringer, matglasforandringer og fortykkelse eller stenose i trachea og bronkier. Billedet er ikke specifikt og kan ikke alene skelne vaskulitis fra infektion eller malignitet [2].

CT af bihuler og os temporale anvendes ved langvarige ØNH-symptomer, høretab eller mistanke om destruktiv sygdom. MR er førstevalgsmetode ved orbital sygdom, pachymeningitis, kranienervepåvirkning eller mistanke om myokarditis.

Bronkoskopi anvendes til mikrobiologisk prøvetagning, kortlægning af central luftvejssygdom og målrettet biopsi. Ved alveolær blødning ses gradvist mere blodig bronkoalveolær lavage, men indgrebet skal afvejes mod risikoen ved svær hypoksæmi. Infektion skal aktivt udelukkes før eller parallelt med intensiveret immunsuppression.

Biopsi

Biopsi anbefales, når den er praktisk og medicinsk gennemførlig. Vælg en aktiv lokalisation med høj diagnostisk sandsynlighed og acceptabel risiko.

Nyrebiopsi har høj diagnostisk træfsikkerhed ved aktivt nefritisk sediment og giver desuden prognostisk information. Andelen af normale glomeruli, interstitiel fibrose, tubulær atrofi og initial eGFR forudsiger risikoen for fremtidig terminal nyresvigt [7].

Negativ biopsi udelukker ikke GPA. Ved umiddelbart organtruende sygdom skal vævsprøve tages hurtigt, men immunsuppressiv behandling må ikke udskydes, hvis forsinkelsen indebærer risiko for permanent organskade.

Klassifikationskriterier

ACR/EULAR-kriterierne fra 2022 er klassifikationskriterier til forskning, ikke diagnostiske kriterier. De må kun anvendes, efter at småkars- eller mellemkarsvaskulitis er vurderet at foreligge, og relevante efterlignende tilstande er udelukket [8].

En sum på mindst 5 klassificerer sygdommen som GPA. Kriterierne kan undervurdere histologisk tydelig, men MPO-positiv eller ANCA-negativ GPA og må ikke erstatte klinisk specialistvurdering [8].

Differentialdiagnoser

Infektion er den vigtigste differentialdiagnose og kan samtidig forekomme hos en patient med aktiv GPA. Endokarditis, stafylokoksepsis, tuberkulose, invasiv aspergillose og andre svampeinfektioner kan give lungenoduli, hæmaturi, stigende inflammationsmarkører og ANCA-positivitet.

Behandling

Behandlingsprincipper

Behandlingen opdeles i remissionsinduktion og remissionsvedligeholdelse. Valget styres af, om sygdommen truer organer eller liv, tidligere recidiv, ANCA-specificitet, nyrefunktion, alder, infektioner, tidligere behandling, ønske om fertilitet og kumulativ cyclophosphamiddosis. Behandlingen bør koordineres af en enhed med erfaring i vaskulitis og efter behov nefrologi, reumatologi, lungemedicin, ØNH, oftalmologi og intensiv terapi.

Organtruende sygdom omfatter blandt andet aktiv glomerulonefritis, alveolær blødning, synstruende øjensygdom, orbital kompression, motorisk mononeuritis multiplex, hjerteinvolvering og truende central luftvejsobstruktion.

flowchart TD
A["Aktiv GPA"] --> B["Organ- eller livstruende<br>sygdom?"]
B -->|Ja| C["Rituximab eller<br>cyclophosphamid"]
B -->|Nej| D["Rituximab, eller<br>methotrexat ved begrænset<br>sygdom og tilstrækkelig<br>nyrefunktion"]
C --> E["Kreatinin over cirka<br>300 µmol/L, ny dialyse<br>eller anti-GBM?"]
E -->|Ja| F["Overvej plasmaudskiftning<br>individuelt"]
E -->|Nej| G["Glukokortikoid med<br>hurtig nedtrapning,<br>i udvalgte tilfælde avacopan"]
F --> G
D --> G
G --> H["Remission<br>opnået?"]
H -->|Ja| I["Vedligeholdelse med rituximab<br>i mindst 24–48 måneder,<br>ellers azathioprin<br>eller methotrexat"]
H -->|Nej| J["Revurdér diagnosen,<br>udeluk infektion, skift<br>eller forstærk induktion"]

Behandlingsforløb ved aktiv GPA. Plasmaudskiftning gives ikke rutinemæssigt, men overvejes individuelt ved meget høj risiko for permanent nyresvigt, og samtidig anti-GBM-sygdom er en separat indikation. Glukokortikoiddosis trappes ned mod 5 mg prednisolon dagligt inden for 4–5 måneder. Methotrexat anvendes ikke alene ved glomerulonefritis, alveolær blødning eller anden organtruende manifestation. Efter EULAR 2022 [12] og PEXIVAS [11].

Remissionsinduktion ved organtruende eller livstruende GPA

Rituximab eller cyclophosphamid kombineres med glukokortikoider. Rituximab var ikke ringere end oral cyclophosphamid i RAVE-studiet, hvor komplet remission uden prednison efter seks måneder blev opnået af henholdsvis 64 og 53 procent. Ved recidiverende sygdom var de tilsvarende andele henholdsvis 67 og 42 procent [9]. Systematiske oversigter bekræfter ligeværdig samlet induktionseffekt og en fordel for rituximab ved recidiv [3].

Rituximab bør især overvejes ved:

• recidiverende GPA
• PR3-ANCA og høj recidivrisiko
• tidligere betydelig cyclophosphamideksponering
• ønske om fertilitet
• tidligere hæmoragisk cystitis
• behov for at undgå yderligere malignitetsrisiko.

Cyclophosphamid kan være velegnet ved meget hurtigt progredierende sygdom, svært nyresvigt, utilstrækkelig effekt af tidligere rituximab, eller når rituximab ikke kan anvendes. Intravenøse pulser giver lavere kumulativ dosis og mindre leukopeni end daglig oral behandling, men er forbundet med højere langsigtet recidivrisiko. I CYCLOPS-opfølgningen fik 39,5 procent recidiv efter pulser sammenlignet med 20,8 procent efter daglig oral behandling, uden forskel i overlevelse eller endelig nyrefunktion [10].

Intravenøse methylprednisolonpulser kan overvejes ved umiddelbar trussel mod nyre, lunge, syn eller centralnervesystemet. Evidensen for merværdien er begrænset, og høj dosis øger sandsynligvis den infektiøse og metaboliske risiko. Anvend derfor laveste rimelige dosis, og undgå rutinemæssige 3 g-kure hos skrøbelige patienter.

PEXIVAS viste, at et reduceret glukokortikoidregime var non-inferiørt i forhold til standarddosis med hensyn til død eller terminal nyresvigt og reducerede alvorlige infektioner i det første år, incidensrate-ratio 0,69 [11]. EULAR anbefaler nedtrapning mod prednisolonækvivalent 5 mg dagligt inden for fire til fem måneder [12].

Avacopan

Avacopan blokerer C5a-receptoren og kan anvendes som led i en glukokortikoidbesparende strategi sammen med rituximab eller cyclophosphamid. I ADVOCATE var avacopan ikke ringere end et prednisonregime i uge 26 og gav en højere andel vedvarende remission i uge 52. I rituximabgruppen var vedvarende remission 71,0 procent med avacopan og 56,1 procent med prednison [13].

Avacopan må ikke anvendes som eneste immunsuppressive induktionsbehandling. Levertal skal kontrolleres før og under behandlingen. Erfaringen er begrænset ved eGFR under 15 ml/min/1,73 m², dialysebehov og alveolær blødning, der kræver respiratorbehandling. Tilgængelighed i Sverige, tilskudsstatus og regionale indførelsesrutiner kan begrænse anvendelsen og skal kontrolleres aktuelt.

Lægemiddeldoser

Doserne skal tilpasses alder, nyrefunktion, cytopenier, kropsvægt, komorbiditet og lokale infusionsrutiner.

Ikke-organtruende sygdom

Ved aktiv GPA uden trussel mod nyrefunktion, lunge, syn, nervefunktion eller anden vital organfunktion kan rituximab fortsat være førstevalg, især ved PR3-ANCA eller recidiv. Methotrexat kan anvendes sammen med glukokortikoid ved begrænset sygdom og tilstrækkelig nyrefunktion. Methotrexat må ikke anvendes som eneste immunsuppressive lægemiddel ved glomerulonefritis, alveolær blødning eller anden organtruende manifestation.

Mycophenolatmofetil kan inducere remission ved ikke umiddelbart livstruende ANCA-vaskulitis, men medfører flere recidiver end cyclophosphamid, især ved PR3-ANCA. Det er derfor primært et alternativ, når rituximab, cyclophosphamid og methotrexat ikke er egnede [3].

Plasmaudskiftning

PEXIVAS omfattede 704 patienter med svær ANCA-associeret vaskulitis. Død eller terminal nyresvigt indtraf hos 28,4 procent med plasmaudskiftning og 31,0 procent uden, hazard ratio 0,86 med 95 procents konfidensinterval 0,65 til 1,13 [11]. Plasmaudskiftning forbedrede heller ikke tydeligt udfaldet ved alveolær blødning.

Plasmaudskiftning skal derfor ikke gives rutinemæssigt. Det kan overvejes individuelt ved hurtigt progredierende glomerulonefritis med meget høj risiko for permanent dialysebehov, især ved kreatinin over omkring 300 µmol/L og mest udtalt ved kreatinin over 500 µmol/L eller ny dialyse. Den mulige kortsigtede nyregevinst skal afvejes mod øget infektionsrisiko [3,12]. Samtidig anti-GBM-sygdom er en separat stærk indikation.

Vedligeholdelsesbehandling

Når remission er opnået, skal cyclophosphamid seponeres og erstattes af mindre toksisk vedligeholdelsesbehandling. Rituximab anbefales som førstevalg, især ved GPA, PR3-ANCA eller tidligere recidiv.

I MAINRITSAN indtraf større recidiver hos 5 procent med rituximab og 29 procent med azathioprin ved måned 28 [14]. I RITAZAREM, som omfattede patienter med recidiverende sygdom, reducerede rituximab recidivrisikoen sammenlignet med azathioprin, hazard ratio 0,41. Trods rituximab fik 15 procent recidiv allerede i den toårige behandlingsperiode, og recidiverne tiltog efter afsluttet behandling [15].

Azathioprin eller methotrexat er rimelige alternativer, når rituximab ikke kan anvendes. Methotrexat kræver tilstrækkelig nyrefunktion. Mycophenolatmofetil er mindre effektivt end azathioprin til recidivforebyggelse.

Vedligeholdelse bør sædvanligvis fortsætte mindst 24 til 48 måneder efter opnået remission. Længere behandling bør overvejes ved PR3-ANCA, tidligere recidiv, persisterende ØNH- eller lungeinvolvering og tidligere organtruende recidiv. Behandlingsvarigheden skal samtidig afvejes mod infektioner, hypogammaglobulinæmi og nedsat vaccinationsrespons.

Lokal behandling af ØNH-, orbital- og luftvejssygdom

Systemisk immunsuppression er ikke altid tilstrækkelig ved strukturelle komplikationer. Aktiv subglottisk stenose kan kræve lokal glukokortikoidinjektion, ballondilatation, laser- eller kirurgisk behandling. Fibrotisk stenose responderer ofte dårligt på intensiveret systemisk immunsuppression. Gentagne indgreb kan være nødvendige.

Orbital tumor eller inflammation kræver samarbejde med oftalmolog, neuroradiolog og undertiden ØNH-kirurg. Biopsi er ofte nødvendig for at udelukke infektion, IgG4-relateret sygdom og malignitet. Rekonstruktiv næsekirurgi bør som regel først planlægges, når sygdommen har været stabilt inaktiv.

Infektionsprofylakse og behandlingstoksicitet

Trimethoprim-sulfamethoxazol anbefales som pneumocystisprofylakse under behandling med cyclophosphamid eller rituximab og i perioder med højdosis glukokortikoid. I en analyse af RAVE indtraf 82 procent af de alvorlige infektioner i de første seks måneder, og profylakse var forbundet med lavere risiko for alvorlig infektion [16]. Profylakse skal ikke betragtes som etableret recidivforebyggende GPA-behandling. En senere metaanalyse fandt ingen sikker reduktion af recidivrisikoen [17].

Vaccinationsstatus bør gennemgås før immunsuppression. Giv om muligt influenza-, pneumokok-, covid-19- og helvedesildvaccination før rituximab. Levende vacciner skal undgås under betydelig immunsuppression. Kontrollér hepatitis B før rituximab, og overvej antiviral profylakse i samråd med en infektionsmediciner ved tidligere eller aktuel infektion.

Øvrige tiltag omfatter osteoporoseprofylakse, kontrol af blodtryk og diabetes, kardiovaskulær risikobehandling, ulcusprofylakse, når det er indiceret, og fertilitetsrådgivning før cyclophosphamid. Tilbyd nedfrysning af sæd eller æg, når tidsforløbet tillader det.

Cyclophosphamid medfører dosisafhængig risiko for infertilitet, hæmoragisk cystitis, myelodysplasi, leukæmi og blærekræft. ANCA-associeret vaskulitis har i metaanalyser været forbundet med øget forekomst af især non-melanom hudkræft, leukæmi og blærekræft [18]. I en svensk populationsbaseret kohorte var risikoøgningen særligt udtalt for pladecellekarcinom i huden og blærekræft [19].

Opfølgning og prognose

Klinisk opfølgning

Kontrollerne bør være hyppige under induktionen, ofte hver eller hver anden uge initialt, derefter omtrent hver fjerde til tolvte uge afhængigt af sygdomsaktivitet og behandling. Efter stabil remission kræves fortsat langtidsopfølgning, fordi recidiv kan indtræffe flere år efter afsluttet behandling.

Ved hver kontrol bør følgende vurderes:

• symptomer fra ØNH, lunger, nyrer, øjne, hud og nervesystem
• blodtryk, vægt og målrettet organundersøgelse
• hæmatologiske tal, kreatinin, eGFR, levertal og CRP
• urinstix, sediment og albuminuri eller proteinuri
• immunglobuliner før og under gentagen rituximabbehandling
• infektioner, vaccinationer og lægemiddelbivirkninger
• kumulativ glukokortikoid- og cyclophosphamideksponering
• permanent organskade, funktion og livskvalitet.

Rutinemæssig gentagen CT bør undgås, når klinik og enklere undersøgelser er tilstrækkelige. Gentag billeddiagnostik ved persisterende eller nye lungesymptomer, noduli, luftvejsstenose eller mistanke om infektion eller malignitet. Høreprøve, ØNH-endoskopi, lungefunktionsundersøgelse, oftalmologisk kontrol eller neurologisk funktionsvurdering foretages efter fænotype.

Vurdering af recidiv

Recidiv betyder ny eller tilbagevendende aktiv vaskulitis efter remission. Det skal skelnes fra:

• infektion
• permanent vævsskade
• glukokortikoidbivirkninger
• tromboembolisk sygdom
• malignitet
• fibrotisk subglottisk eller bronkial stenose
• kroniske smerter og træthed uden objektiv inflammation.

Nyopstået hæmaturi skal verificeres med sediment og vurderes sammen med kreatinin og proteinuri. Isoleret persisterende mikroskopisk hæmaturi kan afspejle kronisk skade, men tiltagende hæmaturi eller genkomst af dysmorfe erytrocytter og cylindre taler for aktivitet.

ANCA under opfølgning

PR3-ANCA kan følges som en del af den samlede vurdering, især ved tidligere nyre- eller lungekapillaritis. Et stigende PR3-ANCA-niveau var i RAVE-materialet forbundet med højere risiko for svært recidiv, men mange niveaustigninger blev ikke efterfulgt af klinisk recidiv, og recidiv forekom også uden forudgående stigning [20].

Behandlingen skal derfor ikke intensiveres alene på grund af persisterende eller stigende ANCA. Et sådant fund begrunder i stedet fornyet anamnese, objektiv undersøgelse, urinundersøgelse, nyrefunktionsprøver og ved behov hyppigere opfølgning. Tilsvarende garanterer negativ ANCA ikke remission, især ikke ved granulomatøs ØNH-, orbital- eller luftvejssygdom.

Prognose

Moderne behandling inducerer remission hos de fleste patienter, men GPA er sædvanligvis en kronisk recidiverende sygdom. Tiårsoverlevelsen har i nyere kohorter nærmet sig 75 procent eller mere [1]. Tidlig mortalitet skyldes primært svær vaskulitis og infektioner, mens sene komplikationer omfatter kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom, malignitet og kumulativ behandlingstoksicitet.

Nyrefunktionstab, høreskade, sadelnæse, subglottisk stenose, perifer neuropati og synsskade kan blive permanente også efter immunologisk remission. Målet er derfor ikke alene kontrol af inflammationen, men også minimeret lægemiddeltoksicitet, rehabilitering, bevarelse af funktion og tidlig behandling af strukturelle komplikationer.

Kilder

1. Terrier B et al. French recommendations for the management of systemic necrotizing vasculitides: polyarteritis nodosa and ANCA-associated vasculitides. Orphanet Journal of Rare Diseases 2020. PMID: 33372616
2. Potentas-Policewicz M, Fijolek J. Granulomatosis with polyangiitis: clinical characteristics and updates in diagnosis. Frontiers in Medicine 2024. PMID: 39257888
3. Schirmer JH et al. Systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: part 1, treatment of granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. RMD Open 2023. PMID: 37479496
4. Ambrogi E et al. Pulmonary pathology in vasculitis. Pathologica 2024. PMID: 38767542
5. Guchelaar NAD et al. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmunity Reviews 2021. PMID: 33197574
6. Bossuyt X et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nature Reviews Rheumatology 2017. PMID: 28905856
7. Sanchez-Alamo B et al. Systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: Part 2, treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis and diagnosis and general management of AAV. RMD Open 2023. PMID: 37349121
8. Pyo JY et al. Comparison of the 2022 ACR/EULAR Classification Criteria for Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis with Previous Criteria. Yonsei Medical Journal 2023. PMID: 36579374
9. Stone JH et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2010. PMID: 20647199
10. Harper L et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Annals of the Rheumatic Diseases 2012. PMID: 22128076
11. Walsh M et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32053298
12. Hellmich B et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 36927642
13. Geetha D et al. Efficacy and safety of avacopan in patients with ANCA-associated vasculitis receiving rituximab in a randomised trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 37979959
14. Guillevin L et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 25372085
15. Smith RM et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 36958796
16. Odler B et al. Risk factors for serious infections in ANCA-associated vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 36702528
17. Monti S et al. The role of trimethoprim/sulfametoxazole in reducing relapses and risk of infections in ANCA-associated vasculitis: a meta-analysis. Rheumatology 2021. PMID: 33752235
18. Shang W et al. Incidence of Cancer in ANCA-Associated Vasculitis: A Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS One 2015. PMID: 25973882
19. Heijl C et al. Malignancies in Patients with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis: A Population-based Cohort Study. Journal of Rheumatology 2020. PMID: 31474595
20. Fussner LA et al. Factors Determining the Clinical Utility of Serial Measurements of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Targeting Proteinase 3. Arthritis & Rheumatology 2016. PMID: 26882078