Mikroskopisk polyangiitis: diagnostik og behandling

Sammenfatning

Mikroskopisk polyangiitis (MPA) er en nekrotiserende småkarsvaskulitis uden granulomatøs inflammation, sædvanligvis associeret med antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer mod myeloperoxidase (MPO-ANCA). Nyren er oftest involveret, typisk med pauci-immun nekrotiserende glomerulonefritis, og lungemanifestationerne omfatter diffus alveolær blødning og interstitiel lungesygdom. Diagnosen bygger på det kliniske organmønster, antigenspecifik analyse af MPO-ANCA og PR3-ANCA (antistoffer mod proteinase 3), billeddiagnostik samt vævsbiopsi, når dette er muligt. ANCA er hverken tilstrækkeligt sensitivt eller specifikt til alene at fastslå diagnosen.

Aktiv organ- eller livstruende MPA skal behandles hurtigt med rituximab eller cyclophosphamid i kombination med glukokortikoider. Et reduceret glukokortikoidregime er førstevalg, da det giver tilsvarende effekt med færre alvorlige infektioner. Avacopan kan anvendes sammen med rituximab eller cyclophosphamid for at reducere glukokortikoideksponeringen, men erstatter ikke den øvrige immunsuppression. Plasmaferese anvendes ikke rutinemæssigt ved alveolær blødning og har ikke vist reduceret risiko for død eller terminal nyresvigt i en bred population med svær ANCA-associeret vaskulitis. Det kan overvejes individuelt ved hurtigt progredierende, meget svær glomerulonefritis, især ved samtidig anti-GBM-sygdom.

Efter remission anbefales sædvanligvis vedligeholdelsesbehandling i 24 til 48 måneder. Rituximab er førstevalg, mens azathioprin eller methotrexat er etablerede alternativer. Opfølgningen skal styres af symptomer, organfunktion, urinfund og behandlingstoksicitet. En ændring i ANCA-niveauet må ikke alene udløse eller forhindre behandling.

Baggrund og epidemiologi

MPA hører sammen med granulomatose med polyangiitis (GPA) og eosinofil granulomatose med polyangiitis (EGPA) til gruppen af ANCA-associerede vaskulitter. MPA defineres som nekrotiserende vaskulitis med få eller ingen immundepoter, overvejende i små kar. Nekrotiserende glomerulonefritis er meget hyppig, og pulmonal kapillaritis forekommer, mens granulomatøs inflammation taler imod MPA.

Den samlede incidens af ANCA-associeret vaskulitis i Europa er cirka 10 til 20 nye tilfælde per million indbyggere per år, med en prævalens på omkring 46 til 184 per million. MPA debuterer sædvanligvis senere i livet end GPA, ofte omkring 60 til 70 års alderen. MPA og MPO-ANCA er relativt hyppigere i Sydeuropa og Asien, mens GPA og PR3-ANCA er hyppigere i Nordeuropa [1].

Der er et tydeligt fænotypisk overlap mellem MPA og nyrebegrænset ANCA-associeret vaskulitis. Patienter med isoleret pauci-immun glomerulonefritis og MPO-ANCA kan senere udvikle ekstrarenale manifestationer. I klinisk praksis er ANCA-specificiteten, MPO eller PR3, ofte mere informativ med hensyn til recidivrisiko og organmønster end den traditionelle syndromdiagnose.

MPA er i dag en behandlelig kronisk sygdom, men mortaliteten er fortsat højere end i den almene befolkning. Tidligt i forløbet dominerer aktiv vaskulitis, alveolær blødning og infektioner som dødsårsager. Senere bidrager kronisk nyresygdom, lungefibrose, kardiovaskulær sygdom, malignitet og kumulativ behandlingstoksicitet. I moderne anbefalinger angives det, at mortaliteten ved ANCA-associeret vaskulitis fortsat er mere end dobbelt så høj som i baggrundsbefolkningen [2].

Patofysiologi

MPO-ANCA binder myeloperoxidase, som eksponeres på cytokin-primede neutrofiler og monocytter. Dette aktiverer cellerne via Fc-receptorer og fører til frigivelse af reaktive iltforbindelser, proteolytiske enzymer og neutrofile ekstracellulære fælder. Følgen er endotelskade, fibrinoid nekrose og inflammation i kapillærer, venoler og små arterier.

Den alternative komplementvej forstærker processen. C5a rekrutterer og primer yderligere neutrofiler, hvilket skaber et selvforstærkende inflammatorisk kredsløb. Denne mekanisme forklarer, hvorfor avacopan, en antagonist mod C5a-receptoren, kan reducere vaskulitaktiviteten, selvom ANCA-produktionen ikke påvirkes direkte [3].

I nyren opstår fokal nekrose af de glomerulære kapillærslynger med ruptur af den glomerulære basalmembran og halvmånedannelse. Immunfluorescens viser få eller ingen immundepoter, deraf betegnelsen pauci-immun glomerulonefritis. I lungen kan tilsvarende kapillaritis forårsage diffus alveolær blødning.

Interstitiel lungesygdom ved MPO-ANCA og MPA har sandsynligvis både inflammatoriske og fibrotiske mekanismer. Gentagne subkliniske alveolære blødninger, oxidativ skade fra myeloperoxidase og neutrofilmedieret vævsskade er blevet foreslået. Hos mange patienter dominerer imidlertid et fibrotisk mønster af usual interstitial pneumonia (UIP), som ikke reverseres af immunsuppression.

Klinisk billede

Almensymptomer

Debut kan være snigende over uger eller måneder. Almindelige symptomer er:

• træthed og sygdomsfølelse
• feber eller subfebrilia
• vægttab
• myalgi og artralgi
• nedsat appetit
• anæmi og inflammatoriske laboratoriefund

Almensymptomer sammen med nyopstået nedsat nyrefunktion, hæmaturi, lungeinfiltrater, purpura eller mononeuritis skal vække mistanke om systemisk småkarsvaskulitis.

Nyreinvolvering

Nyren er det hyppigst involverede organ. Den typiske manifestation er en pauci-immun nekrotiserende og halvmånedannende glomerulonefritis. Forløbet kan være hurtigt progredierende, men en mere langsom subakut forværring forekommer.

Typiske fund er:

• mikroskopisk hæmaturi
• dysmorfe erytrocytter og erytrocytcylindre
• proteinuri, sædvanligvis subnefrotisk
• stigende kreatinin
• hypertension og ødemer ved mere udtalt nyresvigt

Fravær af makroskopisk hæmaturi eller ødemer udelukker ikke svær glomerulonefritis. Patienter kan have fremskreden nyreskade ved diagnosen, især når ekstrarenale symptomer mangler.

Nyrebiopsien har også prognostisk betydning. Fokal klasse, med mere end 50 procent normale glomeruli, har den bedste renale prognose. Sklerotisk klasse, med mere end 50 procent globalt skleroserede glomeruli, har den dårligste prognose. Andelen af normale glomeruli, tubulær atrofi, interstitiel fibrose og eGFR ved diagnosen giver supplerende prognostisk information [4,5].

Lungeinvolvering

Lungerne er involveret hos cirka 25 til 55 procent af patienter med MPA. De to vigtigste manifestationer er diffus alveolær blødning og interstitiel lungesygdom [6].

Diffus alveolær blødning

Alveolær blødning kan udvikle sig hurtigt med:

• dyspnø og hypoksæmi
• hoste
• hæmoptyse, som dog kan mangle
• faldende hæmoglobin
• bilaterale matglasforandringer eller konsolideringer
• samtidig glomerulonefritis, såkaldt pulmorenalt syndrom

Fravær af hæmoptyse må ikke mindske mistanken. I PEXIVAS havde omkring tre fjerdedele af patienterne med alveolær blødning hæmoptyse. Svær alveolær blødning var forbundet med høj tidlig mortalitet [7].

Interstitiel lungesygdom

Interstitiel lungesygdom kan debutere før, samtidig med eller efter den øvrige vaskulitis. Symptomerne er oftest progredierende anstrengelsesdyspnø og tør hoste. Højopløsnings-CT viser ofte et UIP-mønster med basal og perifer retikulering, traktionsbronkiektasier og honeycombing. Non-specifik interstitiel pneumoni (NSIP) og organiserende pneumoni forekommer også.

I forskellige kohorter er interstitiel lungesygdom rapporteret hos cirka 7 til 43 procent af patienter med MPA. Blandt patienter med MPO-ANCA-positiv idiopatisk interstitiel pneumoni udvikler cirka 7 til 40 procent senere klinisk MPA [6]. Dette begrunder regelmæssig kontrol af urinfund, kreatinin og vaskulitsymptomer hos disse patienter.

Hud, nervesystem og andre organer

Hudmanifestationer skyldes sædvanligvis småkarsvaskulitis og omfatter palpabel purpura, petekkier, livedo, ulcerationer og sjældnere digital iskæmi. Hudbiopsi viser ofte leukocytoklastisk vaskulitis, men er ikke specifik for MPA.

Perifer nervepåvirkning kan give mononeuritis multiplex med smerter, sensoriske udfald og asymmetrisk motorisk svaghed. Tilstanden kræver hurtig behandling, da aksonal skade kan blive permanent.

Øjeninflammation, gastrointestinal iskæmi, pankreatitis, serositis, myokarditis og involvering af centralnervesystemet er sjældnere, men potentielt organtruende. Udtalt kronisk destruktiv ØNH-sygdom, subglottisk stenose og orbital granulomatøs masse taler primært for GPA.

Udredning og diagnostik

Hvornår MPA skal mistænkes

MPA bør overvejes ved en eller flere af følgende tilstande:

• hurtigt stigende kreatinin med glomerulær hæmaturi
• pulmorenalt syndrom
• uforklaret diffus alveolær blødning
• palpabel purpura med systemisk inflammation
• mononeuritis multiplex
• interstitiel lungesygdom med MPO-ANCA og nytilkommen nyre- eller systemisk påvirkning
• langvarig inflammatorisk sygdom med multiorganinvolvering

Udredning og behandling må ofte foregå parallelt. Ved hurtigt progredierende glomerulonefritis eller hypoksæmisk alveolær blødning skal biopsi tilstræbes, men behandlingen må ikke forsinkes, hvis den samlede sandsynlighed for aktiv vaskulitis er høj.

flowchart TD
A["Mistænkt MPA<br>nyre, lunge, hud eller nerve"] --> B["Hæmatologi, CRP, kreatinin, eGFR<br>urinundersøgelse og urinsediment"]
B --> C["MPO-ANCA og PR3-ANCA<br>anti-GBM og immunologisk basisudredning"]
C --> D["Kortlæg organinvolvering<br>CT af thorax og målrettet diagnostik"]
D --> E["Udeluk infektion, lægemidler<br>malignitet og anden vaskulitis"]
E --> F["Biopsi af nyre eller andet<br>klinisk involveret væv"]
F --> G["Vurdér organtruende aktivitet<br>og start induktionsbehandling"]
G --> H["Klinisk opfølgning<br>organfunktion og toksicitet"]

Basal laboratorieudredning

Den initiale udredning bør omfatte:

• hæmatologi med differentialtælling
• CRP og SR
• kreatinin, eGFR, karbamid og elektrolytter
• albumin og levertal
• urinstiks, urinsediment og kvantificering af albuminuri eller proteinuri
• MPO-ANCA og PR3-ANCA med antigenspecifik immunanalyse
• anti-GBM-antistoffer
• ANA, anti-dsDNA og komplement C3 og C4
• immunglobuliner
• hepatitis B, hepatitis C, HIV og tuberkulosescreening forud for immunsuppression
• bloddyrkninger og målrettet mikrobiologisk diagnostik ved mulig infektion

Anæmi, leukocytose, trombocytose, høj CRP og hypoalbuminæmi er almindelige, men uspecifikke fund. Normal CRP udelukker ikke begrænset eller delvist behandlet vaskulitis.

ANCA-diagnostik

MPO-ANCA og PR3-ANCA skal primært analyseres med en antigenspecifik immunanalyse af høj kvalitet. Indirekte immunfluorescens behøver ikke at anvendes som obligatorisk første trin, men kan være værdifuld ved vanskeligt tolkelige eller diskrepante resultater [8].

MPO-ANCA støtter MPA, men forekommer også ved EGPA, lægemiddelinduceret vaskulitis, interstitiel lungesygdom uden systemisk vaskulitis og visse infektioner eller inflammatoriske sygdomme. PR3-ANCA taler stærkere for GPA, men forekommer hos et mindretal med MPA.

MPO-ANCA-immunanalyse havde i en metaanalyse en samlet sensitivitet på omkring 58 procent og en specificitet på omkring 96 procent for ANCA-associeret vaskulitis. Et negativt resultat udelukker derfor ikke sygdommen, især ved biopsiverificeret pauci-immun glomerulonefritis [9].

ANCA bør kun rekvireres, når der foreligger en klinisk rimelig mistanke. Screening ved uspecifik træthed eller isoleret forhøjet CRP giver lav positiv prædiktiv værdi. Ved stærk klinisk mistanke og negativ analyse bør prøven gentages med en anden metode efter kontakt med laboratoriet.

Biopsi

Biopsi bør tages, når den kan bekræfte diagnosen, vurdere aktivitet og kronisk skade eller udelukke en differentialdiagnose. Nyren er ofte det diagnostisk mest givende væv. Typiske fund er fokal segmental nekrose, halvmåner og få eller ingen immundepoter ved immunfluorescens.

Nyrebiopsi er særlig vigtig ved:

• glomerulær hæmaturi og nedsat nyrefunktion
• negativ eller lavtitret ANCA
• samtidig diabetes, monoklonal gammopati eller anden mulig nyresygdom
• mistanke om anti-GBM-sygdom eller immunkompleksglomerulonefritis
• usikker vurdering af reversibel aktivitet sammenlignet med kronisk skade

En typisk biopsi og et stærkt klinisk billede kan etablere diagnosen, selv om ANCA er negativ. Hvis nyrebiopsi ikke er mulig, kan biopsi af hud, perifer nerve eller andet involveret væv overvejes. Lungebiopsi foretages sjældent ved alveolær blødning på grund af risiko og begrænset behov.

Lungeudredning

Ved respiratoriske symptomer udføres CT af thorax, helst højopløsnings-CT ved mistænkt interstitiel lungesygdom. Lungefunktionsundersøgelse med FVC, total lungekapacitet og diffusionskapacitet anvendes ved stabil interstitiel sygdom.

Ved mistænkt alveolær blødning kan bronkoskopi med bronkoalveolær lavage påvise successivt mere blodig skyllevæske og hæmosiderinholdige makrofager. Undersøgelsen er også vigtig for at diagnosticere infektion. Bronkoskopi må dog ikke forsinke akut behandling ved et tydeligt, livstruende pulmorenalt billede.

Klassifikationskriterier

ACR/EULAR-kriterierne fra 2022 kan anvendes til forskningsklassifikation, efter at små- eller mellemkarsvaskulitis er diagnosticeret, og efter at alternative årsager er udelukket. De er ikke diagnostiske kriterier.

En sum på mindst 5 klassificerer som MPA. Sensitiviteten var 91 procent og specificiteten 94 procent i valideringskohorten [10]. Kriterierne tillægger ANCA-specificiteten stor vægt og kan derfor fejlklassificere patienter med atypisk histopatologi eller overlappende fænotype [11].

Vurdering af sygdomsaktivitet

Inden behandling skal sygdommen inddeles efter, om den er organ- eller livstruende.

Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) kan anvendes til struktureret dokumentation. BVAS 0 svarer til remission, men behandlingsbeslutninger skal baseres på det samlede kliniske billede og ikke alene på pointsummen [1].

Differentialdiagnoser

Andre ANCA-associerede vaskulitter

GPA er karakteriseret ved granulomatøs inflammation og ofte udtalt ØNH-involvering, lungenoduli, kaviteter eller orbital sygdom. PR3-ANCA er hyppigere. EGPA er karakteriseret ved astma, eosinofili, eosinofil vævsinflammation og ofte neuropati. Eosinofile på mindst 1,0 x 10^9/L taler imod MPA ifølge klassifikationskriterierne.

Anti-GBM-sygdom

Anti-GBM-sygdom kan give hurtigt progredierende glomerulonefritis og alveolær blødning. Anti-GBM-antistoffer skal analyseres akut. Dobbeltpositivitet for ANCA og anti-GBM forekommer og har betydning for indikationen for plasmaferese.

Immunkomplekssygdom

SLE, kryoglobulinæmisk vaskulitis, IgA-vaskulitis, infektiøs endokarditis og postinfektiøs glomerulonefritis kan give glomerulonefritis, purpura og lungemanifestationer. Lavt komplement, positive bloddyrkninger eller omfattende immundepoter i biopsien taler for alternative diagnoser.

Infektion

Endokarditis, invasiv svampeinfektion, tuberkulose og svær bakteriel pneumoni kan efterligne vaskulitis og undertiden give positiv ANCA. Infektion skal aktivt udelukkes før intensiveret immunsuppression, især ved lungeinfiltrater, klapsygdom, immunsuppression eller langvarig feber.

Lægemiddelinduceret ANCA-vaskulitis

Hydralazin, propylthiouracil, carbimazol, minocyclin og visse andre lægemidler kan forårsage ANCA-associeret vaskulitis. Høje MPO-ANCA-niveauer, samtidige antistoffer mod flere neutrofile antigener, ANA eller antihistonantistoffer kan give støtte. Det udløsende lægemiddel skal seponeres.

Trombotisk og vaskulær sygdom

Trombotisk mikroangiopati, kolesterolembolisering, antifosfolipidsyndrom og embolisk nyresygdom kan give akut nyresvigt, hudfund og systemisk inflammation. Trombocytopeni, hæmolyse, nylig karintervention eller typiske biopsifund er vejledende.

Behandling

Behandlingsprincipper

Behandlingen har to faser:

1. Remissionsinduktion for hurtigt at standse karinflammationen og forhindre irreversibel organskade.
2. Remissionsvedligeholdelse for at reducere recidivrisikoen med lavere behandlingstoksicitet.

Patienter med organ- eller livstruende sygdom bør behandles af eller i tæt samarbejde med et center med erfaring i vaskulitis, nefrologi og intensiv immunsuppression. Fertilitet, infektionsrisiko, vaccinationsstatus, komorbiditet og patientens præferencer skal tages i betragtning.

Remissionsinduktion ved organ- eller livstruende MPA

Rituximab eller cyclophosphamid kombineres med glukokortikoider. Rituximab og cyclophosphamid har sammenlignelig effekt ved nydiagnosticeret svær ANCA-associeret vaskulitis. Rituximab er særligt velegnet ved recidiv, tidligere høj kumulativ cyclophosphamiddosis, ønske om fertilitet eller risiko for malignitet. I RAVE-studiet opnåedes glukokortikoidfri remission efter seks måneder hos 64 procent med rituximab og 53 procent med cyclophosphamid. Ved recidiv var de tilsvarende andele henholdsvis 67 og 42 procent [12].

Cyclophosphamid kan foretrækkes ved behov for lang klinisk erfaring, når rituximab er uegnet, eller ved meget svær nyresygdom, hvor behandlingsvalget individualiseres. Intravenøs pulsbehandling giver lavere kumulativ dosis end daglig peroral behandling, men kan være forbundet med højere langsigtet recidivrisiko.

Kombinationen af rituximab og reduceret dosis cyclophosphamid anvendes på visse ekspertcentre ved meget svær nyre- eller lungesygdom. Evidensen er mere begrænset end for de respektive standardregimer, og risikoen for infektion og hypogammaglobulinæmi skal tages i betragtning [2].

Glukokortikoider

Peroral prednisolon startes sædvanligvis med 50 til 75 mg dagligt afhængigt af kropsvægt og sygdommens sværhedsgrad og nedtrappes derefter til 5 mg dagligt inden for fire til fem måneder [2]. Et reduceret regime i henhold til PEXIVAS bør anvendes frem for ældre standardregimer.

I PEXIVAS var et reduceret glukokortikoidregime ikke dårligere end standarddosis med hensyn til død eller terminal nyresvigt. Alvorlige infektioner i det første år blev reduceret, med en incidensrate-ratio på 0,69. Den kumulative perorale dosis over seks måneder var under 60 procent af dosis i standardgruppen [13].

Intravenøs methylprednisolon anvendes ofte ved hurtigt progredierende glomerulonefritis, hypoksæmisk alveolær blødning eller anden umiddelbart truende manifestation. Evidensen for en additiv gevinst er usikker, og høje doser øger sandsynligvis infektionsrisikoen. Pulsbehandling skal derfor forbeholdes svær sygdom og gives i laveste effektive dosis.

Avacopan

Avacopan blokerer C5a-receptoren og anvendes som glukokortikoidbesparende tillæg til rituximab eller cyclophosphamid. Dosis er 30 mg peroralt to gange dagligt sammen med mad. Avacopan erstatter ikke induktionsbehandling med rituximab eller cyclophosphamid.

I en præspecificeret analyse af patienter, som fik rituximab, opnåedes remission i uge 26 hos 77,6 procent med avacopan og 75,7 procent med prednisolonnedtrapning. Vedvarende remission i uge 52 opnåedes hos henholdsvis 71,0 og 56,1 procent. Glukokortikoidtoksiciteten var lavere med avacopan [14].

Kontrollér levertal før behandlingsstart og regelmæssigt under behandlingen. Interaktioner via CYP3A4 skal tages i betragtning. Avacopan anbefales sædvanligvis i højst 52 uger, da langtidsdata er begrænsede. Patienter med eGFR under 15 ml/min/1,73 m² og patienter med alveolær blødning, som krævede mekanisk ventilation, var ikke inkluderet i det afgørende forsøg. Observationsdata fra klinisk praksis er lovende, men erstatter ikke randomiserede data [15].

I Sverige kan tilskudsregler, regionale behandlingsretningslinjer og krav om specialistordination begrænse anvendelsen. Aktuelle svenske betingelser skal kontrolleres separat.

Plasmaferese

Plasmaferese skal ikke anvendes rutinemæssigt ved MPA. I PEXIVAS indtraf død eller terminal nyresvigt hos 28,4 procent med plasmaferese og 31,0 procent uden plasmaferese, hazard ratio 0,86 med 95 procents konfidensinterval 0,65 til 1,13 [13].

Plasmaferese kan overvejes individuelt ved:

• hurtigt stigende kreatinin og meget høj risiko for terminal nyresvigt
• dialysekrævende glomerulonefritis med potentielt reversible biopsifund
• kombineret ANCA- og anti-GBM-sygdom
• kritisk sygdom uden respons på initial behandling efter fornyet diagnostisk vurdering

Ved isoleret alveolær blødning uden svær nyrepåvirkning anbefales plasmaferese ikke rutinemæssigt. PEXIVAS viste ingen sikker reduktion af mortaliteten eller flere respiratorfri dage, men konfidensintervallerne var brede for den mest kritisk syge undergruppe [7].

Ikke-organtruende sygdom

MPA involverer ofte nyrerne og er dermed organtruende. Ved omhyggeligt verificeret, ikke-organtruende sygdom kan rituximab med reducerede glukokortikoider anvendes. Methotrexat eller mycophenolatmofetil kan overvejes, når rituximab eller cyclophosphamid ikke er egnet.

Methotrexat må ikke anvendes ved betydeligt nedsat nyrefunktion eller aktiv glomerulonefritis. Mycophenolatmofetil kan inducere remission ved ikke-livstruende sygdom, men giver højere recidivrisiko, især ved PR3-ANCA. Ved MPA med MPO-ANCA og let til moderat nyrepåvirkning kan det være et alternativ efter individuel vurdering [16].

Lægemiddeldoser

Remissionsvedligeholdelse

Rituximab er førstevalg for de fleste patienter efter induktion med rituximab eller cyclophosphamid. Fast planlagt dosering er bedre dokumenteret end dosering udelukkende efter ANCA-stigning eller tilbagevenden af B-celler.

I MAINRITSAN indtraf større recidiver inden for 28 måneder hos 5 procent med rituximab og 29 procent med azathioprin [17]. Hos patienter med tidligere recidiv reducerede rituximab risikoen for nyt recidiv sammenlignet med azathioprin, hazard ratio 0,41 i RITAZAREM. I behandlingsfasen fik 15 procent recidiv med rituximab og 38 procent med azathioprin [18].

Azathioprin og methotrexat er rimelige alternativer, hvis rituximab er kontraindiceret, ikke tåles eller ikke ønskes. Mycophenolatmofetil er mindre effektivt end azathioprin til at forebygge recidiv og bør primært anvendes, når de øvrige alternativer ikke er mulige [19].

Vedligeholdelsesbehandling gives sædvanligvis i 24 til 48 måneder. Længere behandling overvejes ved tidligere recidiv, persisterende ekstrarenal sygdom eller alvorlige konsekvenser af et eventuelt recidiv. I REMAIN-studiet var recidiv hyppigere, når azathioprin og prednisolon blev seponeret efter 24 måneder, end når behandlingen fortsatte til 48 måneder, 63 mod 22 procent. Forlænget behandling gav samtidig flere alvorlige bivirkninger [20].

Patienter med MPO-ANCA, nyrebegrænset sygdom og permanent dialysebehov har ofte lav recidivrisiko og høj infektionsrisiko. Behovet for fortsat vedligeholdelsesbehandling skal da revurderes individuelt.

Refraktær sygdom og recidiv

Ved manglende bedring skal følgende først revurderes:

• er diagnosen korrekt?
• foreligger der aktiv infektion?
• dominerer irreversibel organskade frem for inflammation?
• er lægemidlet givet i adækvat dosis og tid?
• er der problemer med adhærens eller lægemiddelinteraktioner?

Hvis aktiv MPA persisterer trods adækvat rituximab, skiftes sædvanligvis til cyclophosphamid og omvendt. Større recidiver behandles som ny organtruende sygdom, ofte med rituximab på grund af bedre dokumentation ved recidiv og for at begrænse den kumulative cyclophosphamideksponering. Intravenøst immunglobulin kan overvejes som tillæg i særlige tilfælde, eksempelvis når infektion eller svær hypogammaglobulinæmi begrænser konventionel behandling.

Behandling af interstitiel lungesygdom

Aktiv systemisk MPA behandles efter de samme principper uanset samtidig interstitiel lungesygdom. Inflammatoriske forandringer som matglasforandringer eller organiserende pneumoni kan bedres, mens etableret honeycombing sjældent gør det.

Ved progredierende fibrotisk sygdom trods kontrol af vaskulitten bør tilfældet drøftes multidisciplinært med lungemediciner og thoraxradiolog. Antifibrotisk behandling kan overvejes efter principperne for progressiv lungefibrose. Evidensen er indirekte, og der findes ingen specifik randomiseret behandlingsstrategi for MPA-associeret interstitiel lungesygdom [21].

Profylakse og sikkerhedsforanstaltninger

Profylakse mod Pneumocystis jirovecii anbefales under behandling med cyclophosphamid eller rituximab og ved høj glukokortikoiddosis. Trimethoprim-sulfamethoxazol er førstevalg, med dosering tilpasset nyrefunktion og lokale retningslinjer.

Øvrige foranstaltninger omfatter:

• vaccination mod influenza, pneumokokker, covid-19 og herpes zoster, når det er relevant
• hepatitis B-screening før rituximab
• tuberkulosescreening før kraftig immunsuppression
• osteoporoseprofylakse og vurdering af frakturrisiko
• fertilitetsrådgivning før cyclophosphamid
• mesna og tilstrækkelig hydrering ved intravenøs cyclophosphamid i henhold til lokal protokol
• regelmæssig kontrol af hæmatologi, levertal og nyrefunktion
• IgG før og under gentagen rituximabbehandling

Alvorlige infektioner er hyppige. En metaanalyse estimerede den kumulative incidens til cirka 16 procent under kombineret induktions- og vedligeholdelsesbehandling og omkring 8 procent i den isolerede vedligeholdelsesfase [22].

Opfølgning og prognose

Klinisk opfølgning

Kontrollerne skal være hyppige under induktion, ofte hver eller hver anden uge initialt, og intervallerne kan øges, når stabil remission er opnået. Ved hver kontrol bør følgende vurderes:

• nye eller tilbagevendende vaskulitsymptomer
• blodtryk, vægt og ødemer
• kreatinin og eGFR
• urinstiks, urinsediment og proteinuri
• hæmatologi, CRP, albumin og levertal
• behandlingstoksicitet og tegn på infektion
• IgG ved rituximabbehandling
• lungefunktion og billeddiagnostik ved interstitiel lungesygdom

Persisterende proteinuri efter remission kan skyldes kronisk glomerulær skade. Tiltagende hæmaturi, erytrocytcylindre eller stigende kreatinin skal derimod føre til hurtig vurdering med henblik på renalt recidiv, infektion, lægemiddeltoksicitet, obstruktion og anden nyresygdom.

ANCA under opfølgning

ANCA kan følges, men ændringer skal tolkes i klinisk sammenhæng. Persisterende eller stigende MPO-ANCA kan øge mistanken om recidiv, men den individuelle prædiktive evne er utilstrækkelig. Behandlingen skal ikke intensiveres alene på grund af ANCA-stigning, og vedligeholdelsesbehandling skal ikke tilbageholdes alene, fordi ANCA er blevet negativ.

Prognose

Den renale prognose bestemmes primært af eGFR ved diagnosen, behov for dialyse, andelen af normale glomeruli samt graden af tubulær atrofi og interstitiel fibrose. I en kohorte med biopsiverificeret MPO-ANCA-glomerulonefritis var sklerotisk histologisk klasse, kreatinin mindst 320 mikromol/L, albumin under 30 g/L og hæmoglobin under 90 g/L associeret med terminal nyresvigt [5].

Alveolær blødning øger den tidlige mortalitet, især ved udtalt hypoksæmi eller behov for mekanisk ventilation. Interstitiel lungesygdom forværrer langtidsprognosen og kan progrediere uafhængigt af vaskulitaktiviteten. Akut eksacerbation af lungefibrose, infektion, progredierende respirationssvigt og alveolær blødning er vigtige dødsårsager [6,21].

Recidiver er generelt mindre hyppige ved MPO-ANCA og MPA end ved PR3-ANCA og GPA, men forekommer også efter flere års remission. Hvert recidiv indebærer risiko for ny organskade og yderligere immunsuppression. Den langsigtede behandling skal derfor afveje recidivrisikoen mod infektion, hypogammaglobulinæmi, malignitet, infertilitet og glukokortikoidrelateret skade.

Ved terminal nyresvigt giver nyretransplantation bedre overlevelse end fortsat dialyse. Transplantation bør sædvanligvis ske efter mindst 6 til 12 måneders stabil klinisk remission. Persisterende ANCA-positivitet er ikke i sig selv en grund til at udsætte transplantation [2].

Kilder

1. Duarte AC et al. ANCA-associated vasculitis: overview and practical issues of diagnosis and therapy from a European perspective. Porto Biomedical Journal 2023. PMID: 38093794
2. Biddle K et al. The 2025 British Society for Rheumatology management recommendations for ANCA-associated vasculitis. Rheumatology 2025. PMID: 40499922
3. Tesar V, Hruskova Z. Complement Inhibition in ANCA-Associated Vasculitis. Frontiers in Immunology 2022. PMID: 35880179
4. Syed R et al. Pauci-Immune Crescentic Glomerulonephritis: An ANCA-Associated Vasculitis. BioMed Research International 2015. PMID: 26688808
5. Ge Y et al. Outcome Predictors of Biopsy-Proven Myeloperoxidase-Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Glomerulonephritis. Frontiers in Immunology 2020. PMID: 33613528
6. Kim MJ, Shin K. Interstitial Lung Disease and Diffuse Alveolar Hemorrhage, the Two Key Pulmonary Manifestations in Microscopic Polyangiitis. Tuberculosis and Respiratory Diseases 2021. PMID: 34418915
7. Fussner LA et al. Alveolar Hemorrhage in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis: Results of an International Randomized Controlled Trial (PEXIVAS). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2024. PMID: 38346237
8. Bossuyt X et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nature Reviews Rheumatology 2017. PMID: 28905856
9. Guchelaar NAD et al. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmunity Reviews 2021. PMID: 33197574
10. Suppiah R et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for microscopic polyangiitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2022. PMID: 35110332
11. Rathmann J, Mohammad AJ. Classification Criteria for ANCA Associated Vasculitis: Ready for Prime Time? Current Rheumatology Reports 2024. PMID: 38913291
12. Stone JH et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2010. PMID: 20647199
13. Walsh M et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32053298
14. Geetha D et al. Efficacy and safety of avacopan in patients with ANCA-associated vasculitis receiving rituximab in a randomised trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 37979959
15. Zonozi R et al. Real-World Experience With Avacopan in Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody-Associated Vasculitis. Kidney International Reports 2024. PMID: 38899183
16. Ahn SS, Lee SW. Management of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a review of recent guidelines. Journal of Rheumatic Diseases 2023. PMID: 37483479
17. Guillevin L et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 25372085
18. Smith RM et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 36958796
19. Hazlewood GS et al. Non-biologic remission maintenance therapy in adult patients with ANCA-associated vasculitis: a systematic review and network meta-analysis. Joint Bone Spine 2014. PMID: 24387970
20. Karras A et al. Randomised controlled trial of prolonged treatment in the remission phase of ANCA-associated vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2017. PMID: 28546260
21. Yamakawa H et al. Anti-Inflammatory and/or Anti-Fibrotic Treatment of MPO-ANCA-Positive Interstitial Lung Disease: A Short Review. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35807120
22. Vassilopoulos A et al. Incidence of serious infections in patients with ANCA-associated vasculitis receiving immunosuppressive therapy: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Medicine 2023. PMID: 36936221