Ivabradin: Indikationer, dosering og hjertefrekvensmål

Definition og farmakologisk grundlag

Ivabradin er en selektiv hæmmer af If-strømmen, også kaldet den »funny«-strøm, i pacemakercellerne i sinusknuden. Denne strøm er en blandet indadgående Na⁺/K⁺-strøm, som aktiveres ved hyperpolarisering og bidrager til spontan diastolisk depolarisering. Ved at hæmme den intracellulære del af den transmembrane pore reducerer ivabradin hældningen af den diastoliske depolarisering og medfører en dosisafhængig reduktion af sinusfrekvensen.

Den væsentligste terapeutiske forskel fra betablokkere er, at ivabradin sænker hjertefrekvensen uden direkte at reducere myokardiets kontraktilitet eller påvirke den vaskulære tonus. Da virkningen udøves i sinusknuden, er lægemidlet kun effektivt, når patienten er i sinusrytme. Dets rolle ved atrieflimren er fortsat usikker, selv om det i udvalgte situationer kan have en frekvensreducerende effekt.

Ivabradin gennemgår udtalt first-pass-metabolisme i leveren via CYP3A4. Dosisjustering er nødvendig ved svær lever- eller nyreinsufficiens, og der forekommer klinisk relevante interaktioner med CYP3A4-hæmmere og -inducere.

Kliniske indikationer

Hjerteinsufficiens med nedsat ejektionsfraktion

Ivabradin er en supplerende behandlingsmulighed for udvalgte patienter med symptomatisk HFrEF. Den guideline-definerede population omfatter:

• LVEF ≤35 %;

• sinusrytme;

• hvilehjertefrekvens ≥70 slag/min;

• vedvarende symptomer trods evidensbaseret behandling med en ACE-hæmmer eller ARNI, en betablokker og en mineralokortikoidreceptorantagonist.

I denne situation bør ivabradin overvejes for at reducere risikoen for indlæggelse på grund af hjerteinsufficiens og kardiovaskulær død. Anbefalingen er klasse IIa, evidensniveau B.

Der bør gøres alt for at iværksætte og optitrere behandling med betablokker til guideline-anbefalede eller maksimalt tolererede doser, før ivabradin overvejes. Evidensgrundlaget omfattede patienter med symptomatisk HFrEF i NYHA-klasse II eller III, tidligere indlæggelse på grund af hjerteinsufficiens, sinusrytme og en hjertefrekvens på minst 70 slag/min. Reduktionen i det kombinerede endepunkt kardiovaskulær død eller indlæggelse på grund af hjerteinsufficiens var relateret til størrelsen af hjertefrekvensreduktionen.

Ivabradin er også en rimelig overvejelse, når en betablokker ikke tåles eller er kontraindiceret. Hos sådanne patienter kan det overvejes ved symptomatisk sygdom med LVEF ≤35 %, sinusrytme og hvilehjertefrekvens ≥70 slag/min, forudsat at behandlingen omfatter en ACE-hæmmer eller ARNI samt en MRA. Denne anbefaling er klasse IIa, evidensniveau C.

Den europæiske regulatoriske tærskel adskiller sig fra den forsøgsbaserede tærskel: Ivabradin blev godkendt til kronisk hjertesvigt i NYHA-klasse II–IV med systolisk dysfunktion, sinusrytme og hvilehjertefrekvens ≥75 slag/min på baggrund af en retrospektiv subgruppeanalyse, hvor der blev observeret en overlevelsesgevinst.

Inadækvat sinustakykardi

Behandling af inadækvat sinustakykardi begynder med vurdering og behandling af reversible årsager. Da prognosen er benign, er behandlingen primært rettet mod symptomlindring og er muligvis ikke nødvendig hos asymptomatiske patienter.

Før farmakologisk behandling omfatter anbefalede eller foreslåede tiltag:

• beroligelse og information;

• fysisk træning;

• volumenekspansion;

• undgåelse af kardiale stimulanser.

Betablokkere er blevet anvendt hos patienter med symptomer, men effektive doser kan medføre generende kronisk træthed. Ikke-dihydropyridine calciumantagonister kan også anvendes, selv om hypotension kan begrænse doseringen, og evidensen for deres effekt er begrænset.

Ivabradin alene eller i kombination med en betablokker bør overvejes hos patienter med symptomer. Dette er en klasse IIa-anbefaling, evidensniveau B. Kombinationsterapi foretrækkes, når det er muligt, fordi den kan give større effekt end hvert af lægemidlerne alene. Langtidsdata for effekt er fortsat begrænsede, og kronisk blokade af If-kanalen kan muligvis øge den sympatiske aktivitet med ugunstig remodellering eller proarytmiske konsekvenser.

Andre sinustakykardier

Ved sinustakykardi bør andre medicinske årsager (herunder myokarditis) udelukkes. Asymptomatiske patienter kan observeres, mens hjertefrekvensen normaliseres. Hvis symptomerne persisterer, eller hjertefrekvensen forbliver over 130 slag/min, anbefales en betablokker som den primære mulighed; verapamil eller ivabradin kan være alternativer.

Ivabradin kan også overvejes ved posturalt ortostatisk takykardisyndrom, om end anbefalingen er svagere: klasse IIb, evidensniveau C. Samme retningslinje angiver regelmæssig progressiv motion, øget væskeindtag på mere end 2–3 L dagligt og indtag af natriumklorid på 10–12 g dagligt som mulige tiltag, med midodrin, en lavdosis non-selektiv betablokker eller pyridostigmin som yderligere muligheder.

Ved reentry-takykardi fra sinusknuden kan verapamil eller diltiazem overvejes i fravær af HFrEF, og kateterablation kan overvejes hos patienter med symptomer, som ikke responderer på lægemiddelbehandling. Ivabradin er ikke fastslået som primær behandling af denne arytmi.

Kronisk koronarsyndrom og stabil angina

Ivabradin reducerer hjertefrekvensen under fysisk anstrengelse og kan forlænge tiden til begrænsende angina. Hos patienter med stabil angina er effekten under fysisk arbejde sammenlignelig med atenolols med hensyn til fysisk præstation og tiden til iskæmisk ST-segment-depression.

Et stort studie af patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom uden klinisk hjerteinsufficiens og en hjertefrekvens ≥70 slag/min viste imidlertid ingen reduktion i kardiovaskulær død eller myokardieinfarkt. Der blev observeret en mulig ugunstig effekt i subgruppen med aktivitetsbegrænsende angina. Ivabradin har derfor aktuelt ingen rolle hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom uden hjerteinsufficiens.

Retningslinjen for kronisk koronarsyndrom fraråder specifikt ivabradin som tillægsbehandling hos patienter med LVEF >40 % og uden klinisk hjerteinsufficiens. Dette er en klasse III-anbefaling, evidensniveau B.

Hos patienter med angina og venstre ventrikeldysfunktion kan ivabradin overvejes i lande, hvor det er tilgængeligt, når hjertefrekvensen forbliver mindst 70 slag/min trods behandling med betablokker. Det er ikke en erstatning for den prognostiske behandling af venstre ventrikeldysfunktion med betablokkere, når disse lægemidler tåles.

Hjertefrekvensmål og behandlingstærskler

Ivabradin ordineres ikke med henblik på at opnå et universelt numerisk hjertefrekvensmål i alle kliniske situationer. Behandling overvejes derimod, når residual sinustakykardi persisterer trods relevant behandling.

Dosisreduktion anbefales, hvis der udvikles udtalt bradykardi.

Vurdering før ordination

Rytme- og elektrokardiografisk vurdering

Da ivabradin virker i sinusknuden, er dokumentation af sinusrytme afgørende ved HFrEF-indikationen. Der kan ikke forventes samme terapeutiske effekt ved atrieflimren eller andre rytmer, hvor sinusknudens pacemakeraktivitet ikke er bestemmende for ventrikelfrekvensen.

EKG bør desuden vurderes med henblik på:

• sinusbradykardi;

• førstegrads atrioventrikulært blok;

• mere udtalt overledningssygdom;

• tegn på andre rytmeforstyrrelser, der kræver en anden behandlingsstrategi.

Der skal udvises forsigtighed hos patienter med sinusbradykardi eller førstegrads AV-blok, fordi ivabradin kan medføre for kraftig sinusbradykardi eller AV-knudeblok.

Vurdering af den kliniske indikation

Ved HFrEF bør behandlingen følge optimering af guidelinebaseret behandling. Den relevante kliniske vurdering omfatter:

• vedvarende symptomer;

• LVEF;

• aktuel og tolereret betablokkerdosis;

• behandling med ACE-hæmmer eller ARNI;

• behandling med MRA;

• hvilehjertefrekvens;

• hjerterytme;

• nylig indlæggelse på grund af hjerteinsufficiens, når dette er relevant for evidensgrundlaget.

Ved inadækvat sinustakykardi bør reversible årsager opspores og behandles, før medicinbehandling indledes.

Vurdering af komorbiditet og lægemiddelinteraktioner

Svær lever- eller nyreinsufficiens kræver dosisjustering. Samtidig medicin bør gennemgås med henblik på CYP3A4-hæmning eller -induktion samt potentiel QT-forlængelse.

Følgende CYP3A4-hæmmere eller interagerende stoffer bør undgås eller anvendes med forsigtighed:

• ketoconazol;

• verapamil;

• diltiazem;

• clarithromycin;

• grapefrugtjuice.

Rifampicin og carbamazepin er CYP3A4-inducere og bør ligeledes undgås eller anvendes med forsigtighed.

Kombination med en ikke-dihydropyridin-calciumantagonist eller en anden potent CYP3A4-hæmmer anbefales specifikt ikke ved kronisk koronarsyndrom. Kombination af ivabradin med andre QT-forlængende lægemidler kan øge risikoen for torsades de pointes.

Dosering og administration

Standardopstart og optitrering

Ivabradin indledes typisk med:

• 5 mg to gange dagligt.

En lavere startdosis anvendes, når hvilehjertefrekvensen er under 60 slag/min:

• 2,5 mg to gange dagligt.

Dosis kan øges til:

• 7,5 mg to gange dagligt,

når der er behov for en større hjertefrekvenssænkende effekt, og lægemidlet tåles.

Dosisoptitrering foretages typisk efter cirka 2 uger. Hvis der opstår udtalt bradykardi, bør dosis reduceres.

Praktiske principper for optitrering

I fravær af en akut indikation bør behandlingen generelt indledes med en lav dosis og øges forsigtigt afhængigt af tolerabilitet og klinisk respons. Denne tilgang reducerer dosisrelaterede bivirkninger, men kræver revurdering for at afgøre, om der er opnået tilstrækkelig symptom- eller hjertefrekvenskontrol.

Tilstedeværelse af sinusbradykardi, førstegrads AV-blok, svær lever- eller nyreinsufficiens eller interagerende medicin bør medføre en særlig forsigtig tilgang.

Bivirkninger og sikkerhed

Kardiovaskulære effekter

Mulige kardiale bivirkninger omfatter:

• for kraftig sinusbradykardi;

• bradykardi;

• AV-knudeblok;

• mulig øget forekomst af atrieflimren.

Der tilrådes forsigtighed ved sinusbradykardi og førstegrads AV-blok. Lægemidlet bør ikke kombineres med ikke-dihydropyridine calciumantagonister eller potente CYP3A4-hæmmere ved kronisk koronarsyndrom.

Ved kombination med andre lægemidler, der forlænger QT-intervallet, kan ivabradin øge risikoen for torsades de pointes.

Synsforstyrrelser

Den hyppigste identificerede ikke-kardiale bivirkning er en forbigående synsforstyrrelse, især lysglimt i synsfeltet.

Graviditet og amning

Ivabradin er kontraindiceret under graviditet på grund af mulig føtal toksicitet. Det bør ikke anvendes under graviditet eller amning.

Lægemiddelmetabolisme og interaktioner

CYP3A4-metabolismen er klinisk vigtig. Samtidig behandling med CYP3A4-hæmmere kan øge eksponeringen, mens inducere kan reducere eksponeringen. Ketoconazol, verapamil, diltiazem, clarithromycin og grapefrugtjuice er blandt stoffer, der bør undgås eller anvendes med forsigtighed, og rifampicin og carbamazepin er blandt inducerne.

Retningslinjeanbefalinger

HFrEF

Inadækvat sinustakykardi og relaterede syndromer

Kronisk koronarsyndrom

Den antianginøse behandling bør desuden tilpasses komorbiditet, samtidig medicin, tolerabilitet og den underliggende mekanisme for angina. Korttidsvirkende nitrater anbefales til øjeblikkelig lindring, mens betablokkere og/eller calciumantagonister anbefales initialt til de fleste patienter med kronisk koronarsyndrom.

Akut og langsigtet behandlingsstrategi

Ivabradin er primært en kronisk hjertefrekvensmodificerende behandling og ikke en akut antiarytmisk intervention.

En praktisk langsigtet strategi er derfor:

• Bekræft, at der foreligger sinusrytme.

• Identificér og korrigér reversible årsager til takykardi.

• Fastlæg den terapeutiske kontekst: vigtigst symptomatisk HFrEF eller symptomatisk inadækvat sinustakykardi.

• Ved HFrEF optimeres behandling med ACE-hæmmer/ARNI, betablokker og MRA, før ivabradin tillægges, når det er muligt.

• Start med 5 mg to gange dagligt eller 2,5 mg to gange dagligt, når hvilehjertefrekvensen er under 60 slag/min.

• Revurdér efter cirka 2 uger.

• Øg kun til 7,5 mg to gange dagligt, når der er behov for yderligere effekt, og der ikke foreligger bradykardi eller overledningsforstyrrelse.

• Reducér dosis, hvis der udvikles udtalt sinusbradykardi.

• Gennemgå EKG-rytme, hjertefrekvens, symptomer, synsforstyrrelser, atrieflimren og interagerende medicin ved opfølgning.

Ved inadækvat sinustakykardi bør behandlingen fortsat være symptomorienteret, fordi prognosen er benign, og medicinsk behandling muligvis ikke er nødvendig. Kateterablation anbefales ikke som rutinebehandling til de fleste patienter, fordi den tilgængelige evidens er begrænset og skuffende.

Opfølgning og prognose

Opfølgningen bør omfatte vurdering af:

• hvilehjertefrekvens;

• symptomrespons;

• sinusrytme;

• bradykardi eller AV-blok;

• udvikling af atrieflimren;

• synssymptomer;

• samtidig behandling med QT-forlængende lægemidler eller CYP3A4-interagerende lægemidler;

• lever- og nyreinsufficiens, når det er klinisk relevant;

• ved HFrEF: vedvarende symptomer og tilstrækkelig guidelinebaseret grundbehandling.

En revurdering cirka 2 uger efter behandlingsstart er i overensstemmelse med doseringsvejledningen og muliggør dosisjustering, før behandlingen fortsættes på længere sigt.

Ved HFrEF er ivabradin forbundet med en reduktion i den kombinerede risiko for kardiovaskulær død og indlæggelse på grund af hjerteinsufficiens i den udvalgte population, der er beskrevet ovenfor. Effekten er relateret til graden af hjertefrekvensreduktion.

Ved inadækvat sinustakykardi er prognosen benign. Langtidsdata for ivabradin ved denne tilstand er begrænsede, og behandlingen bør derfor fortsættes ud fra den symptomatiske effekt og tolerabiliteten frem for en antagelse om prognostisk forbedring.