Pulmonal sarkoidose: diagnostik og behandling

Sammenfatning

Pulmonal sarkoidose er en systemisk granulomatøs sygdom, hvor lunger og intrathorakale lymfeknuder er involveret hos omkring 90 procent. Diagnosen bygger på tre elementer: et foreneligt klinisk og radiologisk billede, histologisk påvist ikke-nekrotiserende granulomatøs inflammation, når biopsi er nødvendig, samt rimelig udelukkelse af infektion, eksponering, malignitet og andre granulomatøse sygdomme [1]. Typisk ses symmetrisk bilateral hilær og mediastinal lymfadenopati samt perilymfatisk fordelte mikronoduli, især i øvre og midterste lungefelter. Højopløsnings-CT (HRCT) er mere sensitiv end røntgen af thorax og bør udføres ved atypisk billede, parenkymforandringer, funktionsnedsættelse eller mistanke om komplikationer [2].

Biopsi er ikke altid nødvendig ved klassisk Löfgrens syndrom og kan undertiden undlades ved isoleret, typisk bilateral hilær lymfadenopati efter multidisciplinær vurdering. Når der kræves vævsprøve, skal det sikreste og mest tilgængelige område vælges. Ved intrathorakal lymfadenopati er transbronkial nålaspiration vejledt af endobronkial ultralyd (EBUS) førstevalgsmetoden, med en samlet sensitivitet på omkring 84 procent og en specificitet nær 100 procent i klinisk uselekterede populationer [3]. Granulomer er ikke specifikke for sarkoidose. Prøver for mykobakterier og svampe skal tages ud fra epidemiologi, radiologi og plan for immunsuppression.

Ikke alle patienter har behov for behandling. En ekspektativ tilgang er passende ved asymptomatisk eller let, stabil sygdom uden truende organinvolvering. Behandling er begrundet ved risiko for varig organskade, progredierende lungefunktionsnedsættelse eller tydelig påvirkning af symptomer og livskvalitet [4]. Prednisolon er etableret førstevalgsbehandling, sædvanligvis 20 mg dagligt, efterfulgt af gradvis nedtrapning ud fra klinik og lungefunktion. Methotrexat er det hyppigst anvendte steroidbesparende lægemiddel. Et randomiseret studie fra 2025 viste, at methotrexat som initial behandling ikke var dårligere end prednison med hensyn til ændring i forceret vitalkapacitet (FVC) efter 24 uger, men med langsommere effekt og en anden bivirkningsprofil [5]. Dette kan påvirke fremtidig praksis, men prednisolon er fortsat den mest etablerede initiale behandling, og valg af methotrexat som primær monoterapi bør indtil videre individualiseres.

Ved behandlingssvigt skal infektion, pulmonal hypertension, bronkiektasier, aspergillose, lungeemboli, forkert diagnose og irreversibel fibrose udelukkes, før immunsuppressionen intensiveres. Fibrose i sig selv responderer ikke på immunsuppression. Aktiv granulomatøs inflammation kan derimod forekomme samtidig med fibrose. Pulmonal hypertension og udbredt fibrose er de vigtigste negative prognostiske faktorer [6].

Baggrund og epidemiologi

Sarkoidose er en multisystemsygdom, der er karakteriseret ved velformede granulomer bestående af epiteloide makrofager, flerkernede kæmpeceller og omgivende lymfocytter. Sygdommen kan ramme alle organer, men intrathorakal involvering forekommer hos ca. 90 procent. Hud, øjne, perifere lymfeknuder, lever, milt og led er hyppige ekstrapulmonale lokalisationer [7].

Incidensen varierer betydeligt mellem geografiske områder og populationer. I oversigter angives omkring 2,3 til 11 tilfælde pr. 100 000 indbyggere pr. år, mens prævalensen varierer fra nogle få til over 100 pr. 100 000. Sygdommen er særlig hyppig i Skandinavien og blandt personer af afrikansk oprindelse. Omkring 70 procent debuterer mellem 25 og 40 års alderen, men kvinder har desuden en senere incidenstop efter 50 års alderen [7]. Sorte patienter i amerikanske kohorter har i gennemsnit tidligere debut, flere involverede organer og sværere lungemanifestationer end hvide patienter. Genetiske faktorer, eksponeringer, socioøkonomiske forhold og forskelle i adgang til sundhedsvæsenet bidrager sandsynligvis til variationen [8].

Omkring to tredjedele får spontan remission inden for 12 til 36 måneder. Et kronisk sygdomsforløb forekommer hos ca. 10 til 30 procent, mens fibrotisk lungesarkoidose udvikles hos omkring 10 til 20 procent [7,9]. De fleste dødsfald forårsaget af pulmonal sarkoidose forekommer i den fibrotiske gruppe og er relateret til respirationssvigt, pulmonal hypertension, infektion eller hæmoptyse ved aspergillom [9].

Patofysiologi af betydning for håndteringen

Sygdommen antages at opstå, når et eller flere svært nedbrydelige antigener udløser et overdrevent cellemedieret immunrespons hos et genetisk prædisponeret individ. Alveolære makrofager og dendritiske celler aktiverer især CD4-positive T-lymfocytter. Interferon-gamma, interleukin-2 og TNF-alfa bidrager til rekruttering af yderligere inflammatoriske celler og til granulomernes persistens [10].

Denne mekanisme forklarer effekten af glukokortikoider, antimetabolitter og TNF-hæmmere. Den forklarer også, hvorfor et velformet granulom ikke er diagnostisk for sarkoidose. Lignende reaktioner kan ses ved tuberkulose, nontuberkuløse mykobakterier, svampeinfektion, kronisk berylliumsygdom, hypersensitivitetspneumonitis, lægemiddelreaktioner og malignitet.

Fibrose kan følge efter langvarig granulomatøs inflammation, men fibrotisk sarkoidose er sandsynligvis ikke udelukkende et sent, lineært stadium af aktiv inflammation. Fibrose kan fortsætte trods lav granulomatøs aktivitet og responderer da ikke på øget immunsuppression. Håndteringen må derfor skelne mellem behandlelig inflammation, irreversibel strukturel skade og komplikationer til fibrose [9].

Klinisk billede

Respiratoriske og almene symptomer

Pulmonal sarkoidose kan opdages som et tilfældigt fund, men respiratoriske symptomer forekommer ved diagnosen hos ca. 30 til 50 procent. Hyppigst er:

• tør hoste
• anstrengelsesdyspnø
• trykken eller uspecifikke smerter i brystet
• pibende vejrtrækning ved bronkial involvering eller småluftvejsinvolvering
• nedsat fysisk præstationsevne

Hoste forekommer hos omkring 27 til 53 procent og dyspnø hos 18 til 51 procent i publicerede kohorter [7]. Auskultationsfundene kan være normale trods omfattende radiologiske forandringer. Inspiratorisk krepitation er mindre typisk end ved idiopatisk lungefibrose. Trommestikfingre, stor pleuraeffusion, ensidig hilær lymfadenopati, udtalt hæmoptyse eller kavitation bør føre til fornyet differentialdiagnostisk vurdering.

Træthed forekommer hos 50 til 70 procent og kan være uforholdsmæssig i forhold til lungefunktionsnedsættelsen. Feber, nattesved og vægttab forekommer, men skal altid give anledning til vurdering for infektion og malignitet. Træthed kan desuden skyldes søvnapnø, depression, hypothyreose, anæmi, småfiberneuropati, fysisk dekonditionering eller bivirkninger af lægemidler [7].

Löfgrens syndrom

Löfgrens syndrom er en akut sarkoidosefænotype, som er hyppig i Skandinavien. Det klassiske billede omfatter:

• bilateral hilær lymfadenopati
• ankelartrit eller udtalt periartikulær inflammation
• erythema nodosum
• feber

Ikke alle komponenter behøver at forekomme samtidig. Erythema nodosum er ikke et granulomatøst sarkoidoseudslæt og skal normalt ikke biopteres for at bekræfte sarkoidose. Syndromet har sædvanligvis god prognose, især hos bærere af HLA-DRB1*03, og behandles primært symptomatisk. Langvarig systemisk immunsuppression er sjældent nødvendig [7].

Tegn på fremskreden lungesygdom eller komplikation

Følgende fund skal udløse målrettet udredning for fibrose, infektion, pulmonal hypertension eller anden komplikation:

• tiltagende dyspnø trods stabil spirometri
• uforholdsmæssigt nedsat diffusionskapacitet for kulilte (DLCO)
• desaturation ved gangtest
• hvilehypoksæmi
• recidiverende luftvejsinfektioner
• purulent ekspektorat
• hæmoptyse
• synkope eller præsynkope
• perifere ødemer eller halsvenestase
• nytilkomne brystsmerter eller palpitationer

Pulmonal hypertension forekommer hos ca. 3 til 20 procent af uselekterede sarkoidosepopulationer, men betydeligt hyppigere ved fremskreden fibrose og blandt patienter, der udredes til lungetransplantation [11]. Sarkoidoseassocieret pulmonal hypertension kan skyldes parenkymdestruktion, hypoksi, granulomatøs vaskulopati, kompression af lungekar, venstreventrikelsygdom, kroniske lungeembolier eller flere samtidige mekanismer.

Screening for ekstrapulmonal involvering

Da sarkoidose er en systemisk sygdom, bør den initiale vurdering omfatte målrettet anamnese og objektiv undersøgelse med hensyn til:

• synsnedsættelse, øjensmerter, fotofobi og rødme
• palpitationer, synkope, præsynkope og uforklarede brystsmerter
• hudforandringer, især lupus pernio
• perifer facialisparese eller andre neurologiske symptomer
• nyresten, polyuri og tørst
• ledhævelse og muskelsvaghed
• hepatosplenomegali og perifere lymfeknuder

EKG bør indgå ved diagnosen. Øjensymptomer kræver hurtig øjenlægevurdering. Palpitationer, synkope, ledningsforstyrrelse, ventrikulær arytmi eller uforklaret hjertesvigt skal føre til målrettet udredning for kardiel sarkoidose, sædvanligvis med ekkokardiografi, langtids-EKG og hjerte-MR eller FDG-PET [12].

Udredning og diagnostik

Diagnostisk princip

Diagnosen hviler på tre kriterier:

1. Klinisk og radiologisk billede, der er foreneligt med sarkoidose.
2. Histologisk påvist ikke-nekrotiserende granulomatøs inflammation, når biopsi er indiceret.
3. Tilstrækkelig udelukkelse af alternative granulomatøse sygdomme [1].

Diagnosen er altid behæftet med en vis grad af usikkerhed. Hvor omfattende den differentialdiagnostiske udredning skal være, afgøres af fænotype, epidemiologi, eksponering, immunstatus og planlagt behandling. Kravene er større før langvarig eller potent immunsuppression end ved typisk Löfgrens syndrom, der følges uden systemisk behandling.

flowchart TD
A["Mistanke om pulmonal sarkoidose"] --> B["Anamnese, eksponeringer,<br>objektiv undersøgelse, røntgen af thorax og lungefunktion"]
B --> C["Typisk Löfgrens syndrom<br>eller meget typisk billede"]
C -->|"Ja"| D["Overvej klinisk diagnose<br>og struktureret opfølgning"]
C -->|"Nej eller usikkerhed"| E["HRCT og planlægning<br>af vævsprøve"]
E --> F["Perifer hudforandring eller<br>lymfeknude tilgængelig"]
F -->|"Ja"| G["Biopsi fra sikreste<br>tilgængelige lokalisation"]
F -->|"Nej"| H["EBUS-vejledt prøvetagning<br>fra hilær eller mediastinal lymfeknude"]
H --> I["Ved behov suppler med<br>lungebiopsi, slimhindebiopsi og BAL"]
G --> J["Histologi og målrettet<br>mikrobiologisk diagnostik"]
I --> J
J --> K["Udeluk infektion, eksponering,<br>malignitet og anden granulomatose"]
K --> L["Multidisciplinær samlet vurdering<br>og behandlingsbeslutning"]

Anamnese og basal laboratorieudredning

Anamnesen skal omfatte sygdomsforløb, luftvejssymptomer, almene symptomer, ekstrapulmonale symptomer, lægemidler og infektionseksponering. Spørg især til:

• tuberkulosekontakt, oprindelsesland og længere ophold i højendemisk område
• fugle, skimmelsvamp, landbrug, luftbefugtere og andre mulige antigener ved hypersensitivitetspneumonitis
• beryllium, aluminium, titan, metalstøv og svejserøg
• immun-checkpoint-hæmmere, interferon, antiretrovirale lægemidler og TNF-hæmmere
• malignitet og tidligere kræftbehandling
• recidiverende infektioner, der kan tyde på immundefekt

Basale blodprøver bør omfatte hæmatologisk status, kreatinin og eGFR, natrium, kalium, albuminkorrigeret calcium, levertal og inflammationsmarkør. Serum-calcium anbefales hos alle ved diagnosen [1]. Ved hyperkalcæmi kontrolleres PTH, 25-hydroxyvitamin D og ved behov 1,25-dihydroxyvitamin D samt døgnurin for calcium. Hyperkalciuri er hyppigere end hyperkalcæmi og kan forårsage nyresten eller nefrokalcinose [13].

Angiotensinkonverterende enzym (ACE) i serum kan være forhøjet, men har utilstrækkelig sensitivitet og specificitet til at bekræfte eller udelukke sarkoidose. Den rapporterede sensitivitet varierer omtrent mellem 22 og 86 procent. ACE påvirkes desuden af genetisk variation og bliver vanskelig at tolke ved behandling med ACE-hæmmere [10]. Opløselig IL-2-receptor kan afspejle granulombyrden, men er også forhøjet ved malignitet, infektion, autoimmun sygdom og nyresvigt. Ingen serummarkør må alene styre diagnose, behandlingsstart eller dosisændring.

Billeddiagnostik

Røntgen af thorax og Scadding-stadium

Røntgen af thorax er egnet som initial undersøgelse og til overordnet opfølgning. Scadding-klassifikationen beskriver det radiografiske mønster, ikke sygdommens tidsmæssige stadium.

Spontan radiologisk regression angives i ældre materiale til ca. 60 til 90 procent ved stadium I, mens etableret stadium IV ikke går i regression [10]. Klassifikationen har dog begrænset præcision for den enkelte patient og må ikke alene afgøre behandlingen.

HRCT

HRCT bør udføres ved:

• atypisk eller uklart røntgen af thorax
• parenkymforandringer
• nedsat eller forværret lungefunktion
• mistanke om fibrose, bronkiektasier, kavitet, aspergillom eller vaskulær komplikation
• diskrepans mellem symptomer, røntgen af thorax og lungefunktion
• planlægning af bronkoskopi eller anden biopsi

Typiske CT-fund er symmetrisk bilateral hilær og mediastinal lymfadenopati, små noduli langs bronkovaskulære bundter, interlobulære septa, pleura og fissurer samt overvægt i øvre eller midterste lungefelter [2]. Konglomerater af noduli kan danne større perihilære fortætninger. Det såkaldte galaxy-tegn, en større nodulus med små satellitnoduli, støtter diagnosen, men er ikke patognomonisk.

Fibrotisk sarkoidose er karakteriseret ved volumentab, hilusretraktion, arkitekturforstyrrelse, traktionsbronkiektasier, bronkial distorsion og undertiden cyster eller bikagemønster. Forandringerne er sædvanligvis centralt beliggende og dominerer i øvre og midterste lungefelter, i modsætning til den basale og subpleurale dominans ved typisk idiopatisk lungefibrose [9].

FDG-PET

FDG-PET er ikke en rutineundersøgelse ved ukompliceret pulmonal sarkoidose. Den kan være værdifuld til at:

• identificere aktiv inflammation ved fibrotisk sygdom
• lokalisere et sikkert biopsiområde
• kortlægge ukendt ekstrapulmonal involvering
• udrede vedvarende svære symptomer med uklare konventionelle fund
• følge behandlingsrespons i udvalgte tilfælde

FDG-optag adskiller ikke sarkoidose fra infektion eller malignitet. PET-resultater skal derfor tolkes sammen med morfologi, histologi og klinik [14].

Lungefunktion og funktionsvurdering

Spirometri, statiske lungevolumener og DLCO bør udføres ved diagnosen. Mønsteret kan være restriktivt, obstruktivt, blandet eller normalt. Obstruktion kan skyldes endobronkiale granulomer, småluftvejssygdom, bronkiekompression, bronkiestenose eller fibrotisk bronkial distorsion.

FVC og DLCO er centrale ved opfølgningen. Ændringer skal tolkes sammen med symptomer, undersøgelseskvalitet og radiologi. Ifølge ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 udgør et absolut fald i FVC på mindst 5 procentpoint af forventet værdi eller i DLCO (korrigeret for hæmoglobin) på mindst 10 procentpoint af forventet værdi inden for et år fysiologisk progression. Progressiv pulmonal fibrose ved anden interstitiel lungesygdom end idiopatisk lungefibrose kræver mindst to af tre kriterier inden for det seneste år uden anden forklaring: forværrede symptomer, radiologisk progression og fysiologisk progression [15].

Seks minutters gangtest er særlig nyttig ved dyspnø, fibrose og mistanke om pulmonal hypertension. Registrér gangdistance, saturation, puls og symptomer. Desaturation under 90 procent er associeret med øget sandsynlighed for pulmonal hypertension. Kardiopulmonal arbejdstest kan afklare uforklaret anstrengelsesbegrænsning, når lungefunktionen i hvile ikke svarer til symptombilledet.

Bronkoskopi og histologi

Når vævsdiagnostik er nødvendig, skal tilgængelig hudforandring, perifer lymfeknude eller anden sikker lokalisation prioriteres. Ved intrathorakal lymfadenopati er EBUS-vejledt transbronkial nålaspiration sædvanligvis førstevalg. En metaanalyse med 2 097 patienter viste et diagnostisk udbytte på 79 procent, en sensitivitet på 84 procent og en specificitet på 100 procent [3]. Kombination med transbronkial lungebiopsi og endobronkial biopsi kan øge det samlede udbytte, især ved parenkymatøs eller synlig endobronkial sygdom [16].

Bronkoalveolær lavage (BAL) kan støtte, men ikke fastslå diagnosen. Lymfocytose over 15 procent og en CD4/CD8-ratio over 3,5 taler for sarkoidose i den rette sammenhæng, men en normal ratio udelukker ikke sygdommen. En høj ratio har relativt høj specificitet, men utilstrækkelig sensitivitet. BAL er også værdifuld til dyrkning, PCR og differentialdiagnostik af infektion.

Histologien viser sædvanligvis tætte, velformede ikke-nekrotiserende granulomer med sparsom omgivende inflammation. Små nekroser kan forekomme og udelukker ikke sarkoidose, mens omfattende kaseøs nekrose taler for infektion. Væv og luftvejsprøver bør ved relevant mistanke sendes til syrefast farvning, mykobakteriedyrkning, mykobakterie-PCR og svampediagnostik. Et negativt farvningsresultat er ikke tilstrækkeligt til at udelukke tuberkulose.

Differentialdiagnoser

Tuberkulose er den vigtigste infektiøse differentialdiagnose. IGRA viser sensibilisering, men skelner ikke latent fra aktiv tuberkulose. Sarkoidose kan give anergi ved tuberkulintest, hvorfor hudtest er mindre pålidelig. Kronisk berylliumsygdom kan være klinisk, radiologisk og histologisk umulig at skelne fra sarkoidose uden eksponeringsanamnese og beryllium-specifik testning [17].

Hypersensitivitetspneumonitis giver ofte mere udtalt BAL-lymfocytose, centrilobulære i stedet for perilymfatiske noduli, mosaikattenuering og air trapping. Sarkoidose og malignitet kan forekomme samtidig. FDG-PET kan lokalisere et biopsiområde, men kan ikke skelne sarkoidose fra lymfom eller metastaser [17].

Behandling

Behandl patienten, ikke røntgenbilledet

Behandlingsbeslutningen skal afveje:

• risiko for død eller varig organskade
• aktuelt og forventet tab af lungefunktion
• symptomer og livskvalitet
• sandsynlighed for spontan remission
• tegn på behandlelig inflammation
• komorbiditet og risiko for lægemiddeltoksicitet
• patientens værdier

Asymptomatisk stadium I-sygdom skal normalt ikke behandles. Heller ikke isolerede radiologiske afvigelser med normal eller stabil lungefunktion begrunder i sig selv systemisk behandling. Tidlig behandling er ikke vist at forebygge senere fibrose [9].

Behandling er rimelig ved et eller flere af følgende:

• generende hoste eller dyspnø, der vurderes at skyldes aktiv sarkoidose
• tydelig funktionsbegrænsning eller forringet livskvalitet
• progredierende radiologiske parenkymforandringer
• klinisk betydende eller fremadskridende fald i FVC eller DLCO
• hypoksæmi
• truende bronkiestenose
• aktiv inflammation ved fibrotisk sygdom
• samtidig behandlingskrævende ekstrapulmonal involvering

Ekspektativ tilgang og ikke-farmakologisk behandling

Rygestop, vaccination efter gældende anbefalinger, fysisk aktivitet og behandling af komorbiditet er centrale. Bronkodilatatorer kan forsøges ved verificeret reversibel luftvejsobstruktion, men skal ikke gives rutinemæssigt alene på grund af pibende vejrtrækning.

Lungerehabilitering bør tilbydes ved nedsat fysisk kapacitet, dyspnø, muskelsvaghed eller langvarig inaktivitet. En metaanalyse med 184 patienter viste i gennemsnit ca. 40 meter længere gangdistance ved seks minutters gangtest og mindre dyspnø, men ingen sikker forbedring af lungefunktion, træthed eller livskvalitet [18].

Ved Löfgrens syndrom er NSAID ofte tilstrækkeligt mod ankelinflammation og smerter, medmindre der foreligger kontraindikation. Kortvarig systemisk steroidbehandling kan være nødvendig ved udtalte symptomer, men langvarig behandling skal undgås.

Glukokortikoider

Prednisolon er etableret førstevalgsbehandling ved behandlingskrævende pulmonal sarkoidose. Sædvanlig initial dosis er 20 mg dagligt [19]. Højere doser giver ikke sikkert bedre effekt ved ukompliceret lungesygdom, men øger toksiciteten.

Klinik og lungefunktion evalueres efter ca. 4 til 8 uger. Ved respons reduceres dosis gradvist, ofte mod 5 til 10 mg dagligt i løbet af de følgende måneder. Den samlede behandlingsvarighed er ofte 6 til 12 måneder, undertiden længere. Nedtrapningen skal individualiseres. Hurtig forværring under dosisreduktion skal føre til kontrol af adhærens, infektion og anden komplikation, før dosis igen øges.

Ældre randomiserede studier viser, at perorale steroider forbedrer røntgen af thorax og sammensatte mål for symptomer og spirometri over 3 til 24 måneder. Evidensen for varig gevinst i lungefunktion eller forebyggelse af langsigtet progression er derimod svag [20]. Inhalationssteroider behandler ikke parenkymatøs lungesarkoidose, men kan forsøges mod hoste eller samtidig astma, når systemisk behandling ellers ikke er indiceret.

Steroidbesparende behandling

Steroidbesparende lægemidler bør overvejes, når:

• prednisolon ikke kan reduceres til under 5 til 10 mg dagligt uden recidiv
• behandlingen forventes at blive langvarig
• der opstår steroidbivirkninger, eller risikoen for dem er høj
• responset er utilstrækkeligt trods rimelig steroiddosis
• patienten efter informeret valg foretrækker et steroidbesparende alternativ

Methotrexat er det hyppigste andetvalg. Effekten indtræder langsomt, og fuld klinisk effekt kan kræve 3 til 6 måneder. Et lille randomiseret studie viste reduceret steroidbehov efter seks måneders behandling [21]. En retrospektiv sammenligning mellem methotrexat og azathioprin viste ligeværdig steroidbesparende effekt og små forbedringer af lungefunktionen, men infektion var hyppigere med azathioprin (34,6 sammenlignet med 18,1 procent) [22].

PREDMETH-studiet omfattede 138 tidligere ubehandlede patienter. Efter 24 uger var FVC steget med 6,75 procentpoint med prednison og 6,11 procentpoint med methotrexat. Methotrexat opfyldte studiets kriterium for non-inferioritet. Prednison gav hyppigere vægtøgning, søvnbesvær og øget appetit, mens methotrexat hyppigere gav kvalme, træthed og afvigende levertal [5]. Resultaterne understøtter fælles beslutningstagning, især ved høj risiko for steroidtoksicitet, men langtidsdata og implementering i retningslinjer skal tages i betragtning.

Lægemiddeldoser

Doserne er sammenstillet ud fra ERS-retningslinjen og en klinisk-farmakologisk oversigt [4,19]. Tilskudsregler, udbudte præparater og lokale kontrolprogrammer kan begrænse anvendelsen af visse præparater og skal kontrolleres separat.

Sikkerhedskontroller

Før methotrexat tages hæmatologisk status, levertal, kreatinin og hepatitisserologi. Hæmatologisk status, levertal og nyrefunktion kontrolleres hver anden til fjerde uge i de første 2 til 3 måneder og derefter omkring hver tredje måned ved stabil behandling [19]. Patienten skal udtrykkeligt informeres om den ugentlige dosering. Methotrexat er kontraindiceret ved graviditet og amning. Kombination med trimethoprim-sulfamethoxazol bør undgås på grund af risiko for knoglemarvstoksicitet.

Før azathioprin kontrolleres TPMT (og NUDT15, hvor analysen findes) samt hæmatologisk status, levertal og nyrefunktion. Ved lav TPMT- eller NUDT15-aktivitet (poor metabolizer) bør azathioprin ikke gives, og et andet immunsuppressivt lægemiddel bør vælges. Ved intermediær metabolisme gives en dosis, der er 30–80 procent lavere end normaldosis [19]. Allopurinol og febuxostat kan kraftigt øge azathioprintoksiciteten og må normalt ikke kombineres uden specialiststyret dosisjustering.

Glukokortikoidbehandling kræver kontrol af vægt, blodtryk, glukose, infektionsrisiko, øjenkomplikationer og knoglesundhed. Frakturrisikoen bør vurderes, hvis der planlægges prednisolonækvivalent på mindst 2,5 mg dagligt i mere end tre måneder [19]. Calcium og D-vitamin må ikke ordineres rutinemæssigt, da granulomer kan øge omdannelsen til aktivt D-vitamin. Ved substitution skal serum-calcium, nyrefunktion og ved behov urin-calcium følges. Hyperkalciuri er i små studier opstået hos et mindretal efter D-vitamintilskud [13].

Biologisk behandling

Infliximab er tredjevalgsbehandling ved dokumenteret aktiv, svær pulmonal sarkoidose, som ikke er kontrolleret med glukokortikoid og mindst ét konventionelt steroidbesparende lægemiddel. Før opstart skal diagnosen revurderes, og aktiv eller latent tuberkulose, hepatitis B, anden infektion, malignitet og fremskreden hjertesvigt skal vurderes.

I et randomiseret studie med 138 patienter steg FVC i gennemsnit med 2,5 procentpoint efter 24 uger med infliximab, sammenlignet med ingen ændring med placebo. Sekundære mål som gangdistance, dyspnø og livskvalitet blev ikke signifikant forbedret [23]. En senere metaanalyse af biologiske og målrettede behandlinger fandt en gennemsnitlig forbedring af FVC i procent af forventet værdi på 4,79 procentpoint, hovedsageligt drevet af anti-TNF-studier, men studierne var små og heterogene [24].

Adalimumab kan overvejes, når infliximab ikke tåles, men evidensen ved pulmonal sygdom er svagere. Etanercept anbefales ikke, da kontrollerede studier ikke har vist tilsvarende effekt. Recidiv er hyppigt efter seponering af TNF-hæmmere [25].

Fibrotisk pulmonal sarkoidose

Ved fibrose skal behandlingen rettes mod identificerede behandlelige komponenter:

• aktiv granulomatøs inflammation
• luftvejsobstruktion
• bronkiektasier og bakterielle infektioner
• kronisk pulmonal aspergillose eller aspergillom
• pulmonal hypertension
• hypoksæmi
• progressiv fibrotisk fænotype

Noduli, peribronkovaskulære infiltrater, nytilkomne matglasforandringer eller tydeligt FDG-optag kan tale for samtidig inflammation, men intet fund er alene afgørende. Øget immunsuppression ved inaktiv slutstadiefibrose giver bivirkninger uden forventet gevinst i lungefunktion.

Nintedanib er vist at reducere FVC-tabet ved progressiv fibrotisk interstitiel lungesygdom som gruppe. I en metaanalyse af fire fase 3-studier reducerede lægemidlet det årlige FVC-tab med ca. 51 procent sammenlignet med placebo [26]. Evidensgrundlaget specifikt for sarkoidose er meget begrænset. Kun 12 patienter med sarkoidoseassocieret fibrose indgik i INBUILD, og der findes intet tilstrækkeligt stort sarkoidosespecifikt randomiseret studie [9]. Nintedanib kan derfor overvejes ved objektivt progressiv fibrotisk fænotype efter multidisciplinær vurdering af den interstitielle lungesygdom, men må ikke erstatte behandling af aktiv inflammation eller komplikationer. Godkendt indikation i Sverige, tilskudsstatus og regional lægemiddelstyring skal kontrolleres før ordination.

Behandling af komplikationer

Bronkiektasier håndteres med ekspektoratdyrkning, antibiotika ved bakterielle eksacerbationer, sekretmobilisering og ved behov fysioterapi. Recidiverende hæmoptyse kræver CT-angiografisk vurdering og stillingtagen til embolisering af bronkialarterier.

Kavitet eller nytilkommen intrakavitær masse skal vække mistanke om kronisk pulmonal aspergillose eller aspergillom. Behandlingen kan omfatte systemisk antimykotisk behandling, reduceret immunsuppression, embolisering ved blødning og i udvalgte tilfælde kirurgi.

Ved mistanke om pulmonal hypertension udføres ekkokardiografi som første målrettede undersøgelse, men diagnosen kræver højresidig hjertekateterisation. Prækapillær pulmonal hypertension defineres ifølge ESC/ERS 2022 som middeltryk i lungearterien over 20 mmHg, kiletryk højst 15 mmHg og pulmonal vaskulær modstand over 2 Wood-enheder [27]. Behandlingen skal styres af mekanismen. Ilt, behandling af venstresidig hjertesygdom, søvnapnø, tromboemboli, karkompression og aktiv sarkoidose kan være relevante. PAH-specifikke lægemidler anvendes selektivt på ekspertcentre, da evidensen er begrænset, og behandlingen sædvanligvis er uden for godkendt indikation.

Tidlig stillingtagen til transplantation bør foretages ved progressivt respirationssvigt, udtalt pulmonal hypertension, stigende iltbehov eller recidiverende livstruende komplikationer trods optimal behandling.

Opfølgning og prognose

Opfølgningens indhold

Patienten bør følges af en lungespecialist, indtil diagnosen er tilstrækkeligt sikker, sygdomsforløbet stabilt og behandlingsbehovet afklaret. Et passende interval er ofte hver tredje til sjette måned i det første år eller under aktiv behandling. Ved stabil ubehandlet sygdom kan intervallet forlænges.

Hver opfølgning bør omfatte:

• hoste, dyspnø, fysisk kapacitet og almene symptomer
• nytilkomne øjen-, hjerte-, neurologiske eller andre organsymptomer
• lægemiddeldosis, adhærens og bivirkninger
• spirometri, sædvanligvis FVC og FEV1
• DLCO med interval efter sygdommens sværhedsgrad
• saturation i hvile og ved behov gangtest
• laboratorieprøver styret af sygdom og behandling

Røntgen af thorax kan anvendes til overordnet opfølgning, men bør ikke udføres hyppigere, end at resultatet kan påvirke håndteringen. Gentagen HRCT er begrundet ved uforklaret klinisk eller funktionel forværring, mistanke om fibroseprogression, komplikation eller diskrepans mellem lungefunktion og røntgen af thorax. Rutinemæssig årlig HRCT hos stabile patienter bør undgås.

Behandlingsrespons skal dokumenteres i forhold til et forudbestemt mål, eksempelvis mindre hoste, bedre fysisk formåen, stabiliseret FVC, reduceret iltbehov eller mulighed for at nedsætte prednisolondosis. Et isoleret fald i ACE er ikke et tilstrækkeligt behandlingsmål.

Forværring under opfølgning

Forværring er ikke ensbetydende med inflammatorisk recidiv. Følgende skal overvejes:

1. Bakteriel, mykobakteriel eller svampeinfektion.
2. Lungeemboli.
3. Pulmonal hypertension.
4. Kardiel sarkoidose eller anden hjertesygdom.
5. Bronkiektasier, sekretretention eller bronkiestenose.
6. Lægemiddeltoksicitet, herunder methotrexatpneumonitis.
7. Steroidmyopati, vægtøgning eller fysisk dekonditionering.
8. Progressiv fibrose uden betydende inflammatorisk aktivitet.
9. Alternativ eller samtidig diagnose, især malignitet.

Refraktær sygdom bør kun diagnosticeres, efter at disse faktorer og manglende adhærens er vurderet.

Prognose

Löfgrens syndrom og isoleret bilateral hilær lymfadenopati har som regel god prognose. Negative prognostiske faktorer er højere alder, stadium III eller IV, udbredt fibrose, pulmonal hypertension, lupus pernio, kronisk uveitis, kardiel eller neurologisk involvering og langvarigt behandlingsbehov [7].

I en kohorte med 452 patienter var den sarkoidoserelaterede fem- og tiårsmortalitet henholdsvis 3,9 og 9,0 procent. Alder, fibroseudbredning på HRCT og pulmonal hypertension var uafhængige prædiktorer for mortalitet [6]. I en separat kohorte med stadium IV-sygdom var tiårsoverlevelsen 84,1 procent. Pulmonal hypertension udvikledes hos 29,7 procent og aspergillom hos 11,3 procent, mens tre fjerdedele af dødsfaldene havde respiratorisk årsag [28].

Ved sarkoidoseassocieret pulmonal hypertension var kombinationen af DLCO under 35 procent af forventet og gangdistance under 300 meter i ReSAPH-registret forbundet med dårligere transplantationsfri overlevelse [11]. Patienter med udbredt fibrose, sådanne funktionsværdier, hvilehypoksæmi eller pulmonal hypertension bør derfor følges tættere og tidligt drøftes med et center for fremskreden lungesygdom og transplantation.

Kilder

1. Crouser ED et al. Diagnosis and Detection of Sarcoidosis. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2020. PMID: 32293205
2. Silva M et al. Imaging of Sarcoidosis. Clinical Reviews in Allergy and Immunology 2015. PMID: 25726413
3. Trisolini R et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for diagnosis of sarcoidosis in clinically unselected study populations. Respirology 2015. PMID: 25477156
4. Baughman RP et al. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis. European Respiratory Journal 2021. PMID: 34140301
5. Kahlmann V et al. First-Line Treatment of Pulmonary Sarcoidosis with Prednisone or Methotrexate. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 40387020
6. Kirkil G et al. Predictors of Mortality in Pulmonary Sarcoidosis. Chest 2018. PMID: 28728933
7. Sève P et al. Sarcoidosis: A Clinical Overview from Symptoms to Diagnosis. Cells 2021. PMID: 33807303
8. Hena KM. Sarcoidosis Epidemiology: Race Matters. Frontiers in Immunology 2020. PMID: 33042137
9. Bandyopadhyay D, Mirsaeidi MS. Sarcoidosis-associated pulmonary fibrosis: joining the dots. European Respiratory Review 2023. PMID: 37758275
10. Kraaijvanger R et al. Biomarkers in the Diagnosis and Prognosis of Sarcoidosis: Current Use and Future Prospects. Frontiers in Immunology 2020. PMID: 32760396
11. Liu A et al. Sarcoidosis Associated Pulmonary Hypertension. Biomedicines 2024. PMID: 38255282
12. Trivieri MG et al. Challenges in Cardiac and Pulmonary Sarcoidosis: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology 2020. PMID: 33059834
13. Gianella F et al. The role of vitamin D in sarcoidosis. Faculty Reviews 2020. PMID: 33659946
14. Li Y, Xu G. Diagnostic Value of Imaging and Serological Biomarkers in Pulmonary Sarcoidosis. Advances in Respiratory Medicine 2024. PMID: 38804438
15. Raghu G et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2022. PMID: 35486072
16. Hu LX et al. Endobronchial Ultrasound-guided Transbronchial Needle Aspiration versus Standard Bronchoscopic Modalities for Diagnosis of Sarcoidosis: A Meta-analysis. Chinese Medical Journal 2016. PMID: 27364799
17. Narula N, Iannuzzi M. Sarcoidosis: Pitfalls and Challenging Mimickers. Frontiers in Medicine 2020. PMID: 33505980
18. Alsina-Restoy X et al. Pulmonary rehabilitation in sarcoidosis: A systematic review and meta-analysis. Respiratory Medicine 2023. PMID: 37858728
19. Kwon S, Judson MA. Clinical Pharmacology in Sarcoidosis: How to Use and Monitor Sarcoidosis Medications. Journal of Clinical Medicine 2024. PMID: 38592130
20. Paramothayan NS et al. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005. PMID: 15846612
21. Baughman RP et al. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis, Vasculitis, and Diffuse Lung Diseases 2000. PMID: 10746262
22. Vorselaars ADM et al. Methotrexate vs azathioprine in second-line therapy of sarcoidosis. Chest 2013. PMID: 23538719
23. Baughman RP et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2006. PMID: 16840744
24. Bechman K et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of biologic and targeted synthetic therapies in sarcoidosis. Thorax 2025. PMID: 40393718
25. Adler BL et al. Anti-tumor necrosis factor agents in sarcoidosis: A systematic review of efficacy and safety. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2019. PMID: 30446173
26. Bonella F et al. Meta-Analysis of Effect of Nintedanib on Reducing FVC Decline Across Interstitial Lung Diseases. Advances in Therapy 2022. PMID: 35576048
27. Humbert M et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal 2022. PMID: 36017548
28. Nardi A et al. Stage IV sarcoidosis: comparison of survival with the general population and causes of death. European Respiratory Journal 2011. PMID: 22075486