HFA-ICOS-baselinevurdering inden for kardioonkologi for multitarget-tyrosinkinasehæmmere ved CML

Klinisk baggrund

BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere har forvandlet kronisk myeloid leukæmi (CML) fra en dødelig til en kronisk tilstand med næsten normal levetid, men behandlingen er livslang og medfører en ikke ubetydelig risiko for kardiovaskulær toksicitet. Særligt nilotinib og ponatinib er forbundet med arterielle tromboser, perifer arteriesygdom og QT-forlængelse, mens dasatinib kan give pleuraeksudat og pulmonal hypertension [1,2]. I ENESTnd-studiet var frekvensen af kardiovaskulære hændelser efter 10 års opfølgning henholdsvis 16 og 24 procent for nilotinib 300 mg og 400 mg to gange dagligt sammenlignet med 3,6 procent for imatinib [2].

Den kliniske udfordring ligger i at afgøre, hvilken patient der kan starte behandling med minimal overvågning, og hvilken der har behov for intensiveret kardiel opfølgning eller henvisning til kardio-onkologi. ESC's retningslinjer for kardio-onkologi fra 2022 giver en klasse I-anbefaling af en baselinevurdering af den kardiovaskulære risiko forud for behandling med anden- og tredjegenerations BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere [2,3]. HFA-ICOS-baselinevurderingen blev udviklet for at standardisere denne vurdering og skabe en fælles terminologi til risikokommunikation mellem hæmatologer og kardiologer.

Beregning af HFA-ICOS-baselinevurderingen inden for kardio-onkologi

Instrumentet blev publiceret i 2020 som et position statement fra Heart Failure Association (HFA) i ESC i samarbejde med International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. Til forskel fra statistisk udledte risikomodeller bygger HFA-ICOS-profilen på ekspertkonsensus og ikke på en formel udledningskohorte. En arbejdsgruppe sammenfattede evidensen for risikofaktorer for kardiovaskulær toksicitet ved hver behandlingsklasse og formulerede derefter proformaskemaer gennem en konsensusproces [1].

Beregningen kombinerer tre logiske niveauer. Visse kriterier klassificerer straks patienten som henholdsvis meget høj og høj risiko uanset pointsummen. De resterende faktorer er mellemrisikofaktorer vægtet med 1 eller 2 point, som summeres og giver en mellemrisikoscore. Den overordnede risikoklassifikation bliver:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Meget høj} & \text{hvis et kriterium for meget høj risiko foreligger} \ \text{Høj} & \text{hvis et kriterium for høj risiko foreligger eller } S_{\text{mellem}} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis } 2 \leq S_{\text{mellem}} \leq 4 \ \text{Lav} & \text{hvis } S_{\text{mellem}} \leq 1 \end{cases}$$

hvor $S_{\text{mellem}}$ er summen af de vægtede mellemrisikofaktorer. Kriterierne for meget høj risiko omfatter blandt andet tidligere arteriel trombose under igangværende TKI-behandling, hjertesvigt eller systolisk venstre ventrikeldysfunktion, pulmonal arteriel hypertension, LVEF under 50 procent ved baseline og QTc over 480 ms. Kriterierne for høj risiko omfatter arteriel karsygdom, afvigende ankel-arm-indeks, en 10-årsrisiko for kardiovaskulær sygdom over 20 procent og alder 75 år eller derover. Mellemrisikofaktorerne omfatter aldersintervaller, hypertension, diabetes, hyperlipidæmi, rygning, adipositas, kronisk nyresygdom, arytmi, venøs tromboemboli og forlænget QTc-interval med differentieret vægtning [1].

Fortolkning i praksis

Risikoklassen vejleder to beslutninger: om en henvisning til kardio-onkologi er berettiget, og hvor intensivt hjertefunktionen skal overvåges under behandlingen [1].

Det er vigtigt at understrege, hvad HFA-ICOS' position statement gør eksplicit, at ingen patient må nægtes en effektiv kræftbehandling alene på grund af risikoklassen, og at beslutningen skal træffes i en multidisciplinær drøftelse [1].

Validering og performance

Et centralt problem er, at HFA-ICOS-profilen bygger på ekspertkonsensus og ikke på en statistisk udledningskohorte. Den eksterne validering er derfor særligt vigtig, og for BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere er den begrænset.

Den hidtil eneste publicerede validering specifikt for BCR-ABL-TKI er et enkeltcenterstudie fra Imperial College Healthcare NHS Trust i London, som omfattede 229 CML-patienter behandlet med nilotinib mellem 2006 og 2021 [2]. Medianalderen ved behandlingsstart var 49 år, og halvdelen var mænd. Den samlede incidens af kardiovaskulære hændelser var 20,9 procent ved en median behandlingsvarighed på 34,4 måneder. HFA-ICOS klassificerede patienterne godt: incidensen af kardiovaskulære hændelser steg fra 11,2 procent ved lav risiko til 28,2 procent ved moderat (HR 2,51, 95 procent CI 1,17 til 5,66) og 32,4 procent ved høj/meget høj risiko (HR 3,57, 95 procent CI 1,77 til 7,20). For iskæmiske hændelser var de tilsvarende tal 5,2, 17,9 og 21,6 procent med en HR på 3,9 (95 procent CI 1,91 til 7,89) for høj/meget høj risiko [2]. Studiet var retrospektivt og baseret på én TKI (nilotinib); der manglede QTc-data ved baseline, hvilket kan have påvirket risikoklassifikationen.

En systematisk oversigt og metaanalyse fra 2025 identificerede HFA-ICOS som det hyppigst validerede instrument til kræftbehandlingsrelateret hjertedysfunktion med 11 eksterne valideringer [4]. Samlet set viste instrumentet dog en suboptimal performance. I den største valideringskohorte, som vedrørte antracyklinbehandling (CARDIOTOX-registret, 1066 patienter), blev der rapporteret en AUC på 0,78 for symptomatisk eller moderat til svær asymptomatisk hjertedysfunktion efter 12 måneder, men det studie omfattede ikke BCR-ABL-TKI [4]. En poolet analyse af eksterne valideringer, hovedsagelig hos brystkræftpatienter behandlet med anti-HER2-rettede behandlinger, viste en samlet C-statistik på 0,60 (95 procent CI 0,52 til 0,68) [4]. Kalibreringen var gennemgående utilfredsstillende: instrumentet undervurderede risikoen, med observerede hændelsesfrekvenser som oversteg de forventede i samtlige risikoklasser. I brystkræftkohorten var de observerede frekvenser 12 procent ved lav risiko (forventet under 2 procent), 15 procent ved moderat (forventet 2 til 9 procent), 25 procent ved høj (forventet 10 til 19 procent) og 41 procent ved meget høj (forventet 20 procent eller derover) [4]. Undervurderingen var mest udtalt, når milde former for hjertedysfunktion blev inkluderet som endepunkt.

Begrænsninger

Instrumentets vigtigste begrænsning er, at det er konsensusbaseret og ikke statistisk udledt. Pointvægtene og tærsklerne bygger på ekspertvurdering og ikke på en empirisk optimering mod et endepunkt i en kohorte. Den eneste specifikke validering for BCR-ABL-TKI omfatter udelukkende nilotinib og stammer fra et enkelt center med et retrospektivt design [2]. Ponatinib, som har den højeste kardiovaskulære toksicitet blandt BCR-ABL-TKI, mangler en specifik validering.

Der manglede QTc-data ved baseline i nilotinibvalideringen, hvilket betyder, at en af de få variable, som kan give 2 point i mellemrisikoscoren, ikke blev afprøvet fuldt ud [2]. Den systematiske oversigt fandt, at næsten alle valideringer blev vurderet at have høj risiko for bias, og at kalibreringen gennemgående var utilfredsstillende med en systematisk undervurdering af risikoen [4].

Instrumentet opfanger ikke den dynamiske risiko. En patient, som ved baseline er klassificeret som lav risiko, kan rykke op i en eller to klasser på grund af nye hændelser under behandlingen, for eksempel nyopstået hypertension eller arytmi. Risikoen bør derfor revurderes ved hver klinisk kontakt og ikke kun ved behandlingsstart.

Den hyppigste fejlanvendelse er at fortolke en høj risikoklasse som en grund til at undlade en effektiv kræftbehandling. HFA-ICOS er et værktøj til at prioritere overvågning og risikoreduktion, ikke til at kontraindicere onkologisk behandling [1].

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Fernando F, Andres MS, Claudiani S m.fl. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardiooncology. 2024;10(1):42. PMID: 39010172
3. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568
4. Gomes C, Geels J, Debray TPA m.fl. Risk prediction models for cancer therapy related cardiac dysfunction in patients with cancer and cancer survivors: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2025;390:e084062. PMID: 40987514