Diabetisk fodinfektion: antibiotikabehandling

Sammenfatning

Diabetisk fodinfektion er en klinisk diagnose. Bakterievækst fra et sår uden lokale eller systemiske infektionstegn er udtryk for kolonisering og skal ikke behandles med antibiotika. Klassificér infektionen som let, moderat eller svær efter IWGDF/IDSA (International Working Group on the Diabetic Foot og Infectious Diseases Society of America), vurdér samtidig tilstedeværelse af iskæmi, absces, nekrose og osteomyelitis, og tag dyb vævsdyrkning efter rensning og debridement. Svær infektion, metabolisk instabilitet, kritisk iskæmi eller mistanke om et dybt, lukket infektionsfokus kræver akut hospitalsindlæggelse, intravenøs antibiotika og kirurgisk vurdering [1].

Ved let infektion er peroral behandling rettet mod streptokokker og Staphylococcus aureus som regel tilstrækkelig. Ved moderat eller svær infektion er der behov for bredere initial dækning ud fra tidligere dyrkningsfund, antibiotikaeksponering, kontakt med sundhedsvæsenet, lokal resistens og vævsskade. Empirisk behandling mod Pseudomonas aeruginosa eller methicillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) skal ikke gives rutinemæssigt uden risikofaktorer. Indsnævr behandlingen, når repræsentative dyrkningssvar foreligger. Antibiotika erstatter ikke drænage, debridement, trykaflastning eller revaskularisering.

Bløddelsinfektion behandles som regel i 1 til 2 uger. Efter adækvat debridement af en moderat eller svær bløddelsinfektion er omkring 10 dage ofte tilstrækkeligt ved tydelig klinisk bedring. Ved vedvarende udbredt infektion eller udtalt iskæmi kan op til 3 til 4 uger være nødvendigt, men manglende bedring skal i første omgang føre til revurdering af diagnose, perfusion og behov for kirurgi, ikke automatisk til længere eller bredere antibiotikabehandling. Osteomyelitis uden fjernelse af inficeret knogle behandles som regel i 6 uger. Efter mindre amputation med tilbageværende inficeret knoglerand anbefales op til 3 uger, mens antibiotika kan seponeres straks eller efter højst 2 til 5 dage, når al inficeret knogle er fjernet, og der ikke er resterende bløddelsinfektion [1].

Klinisk afgrænsning

Artiklen omhandler systemisk antibiotikabehandling af infektion i foden hos voksne med diabetes, herunder diabetesrelateret osteomyelitis i foden. Den omfatter den diagnostik og kirurgiske håndtering, som direkte styrer valg af antibiotika og behandlingsvarighed. Profylakse, behandling af rene neuropatiske sår og detaljeret sårbehandling omtales kun, hvor det påvirker infektionsbehandlingen.

Begrebet diabetisk fodinfektion betegner infektion i bløddele eller knogle distalt for ankelleddet hos en person med diabetes. Infektionen opstår som regel ved, at mikroorganismer trænger ind gennem et neuropatisk eller iskæmisk sår. Systemiske tegn kan mangle trods fremskreden infektion.

Klinisk vurdering før opstart af antibiotika

Diagnosen er klinisk

Diagnosticér infektion ud fra mindst to lokale tegn:

• Hævelse eller induration
• Rødme
• Lokalt øget varme
• Smerte eller ømhed
• Purulent sekretion

Sekundære fund som nytilkommen nekrose, ildelugtende sekretion, skrøbeligt granulationsvæv, forværring af såret eller manglende heling kan styrke mistanken, men er ikke alene tilstrækkelige til diagnosen. Neuropati, perifer arteriesygdom og nedsat inflammatorisk respons kan gøre tegnene diskrete. IWGDF/IDSA-klassifikationen korrelerer med risikoen for hospitalsindlæggelse, amputation og død [2].

Klassificér sværhedsgraden

SIRS-kriterierne (systemisk inflammatorisk responssyndrom) er temperatur over 38 °C eller under 36 °C, puls over 90 per minut, respirationsfrekvens over 20 per minut eller PaCO2 under 4,3 kPa, leukocytter over 12 eller under 4 × 10^9/L, eller mere end 10 procent umodne neutrofile granulocytter.

Fravær af SIRS udelukker ikke en ekstremitetstruende infektion. Dyb absces, flegmone, nekrotiserende infektion, kompartmentsyndrom, gangræn eller udtalt iskæmi er akutte tilstande, også hos en afebril patient.

Indlæggelse og akut kirurgisk kontakt

Overvej indlæggelse ved:

• Svær infektion
• Moderat infektion med betydende komorbiditet, især perifer arteriesygdom
• Hurtig progression, udbredt nekrose eller gangræn
• Fluktuation, krepitation eller mistanke om dyb absces
• Mistanke om nekrotiserende bløddelsinfektion
• Hæmodynamisk eller metabolisk instabilitet
• Behov for intravenøs behandling, akut diagnostik eller kirurgi
• Manglende mulighed for at aflaste foden eller gennemføre behandlingen i hjemmet
• Manglende respons på adækvat ambulant behandling

Akut kirurgisk vurdering er nødvendig ved svær infektion og ved moderat infektion kompliceret af udbredt gangræn, nekrotiserende infektion, tegn på dyb absces eller udtalt iskæmi. Ved infektion og perifer arteriesygdom bør karkirurgisk vurdering foretages hurtigst muligt. Antibiotika kan kontrollere bakteriel spredning, men genopretter ikke perfusionen og steriliserer ikke udrænet nekrose.

flowchart TD
A["Diabetisk sår med mistanke om infektion"] --> B["Vurdér lokale tegn,<br>dybde, nekrose og systemisk påvirkning"]
B -->|"Ingen kliniske infektionstegn"| C["Ingen antibiotikabehandling<br>Giv sårpleje og aflastning"]
B -->|"Let infektion"| D["Dyb vævsdyrkning når muligt<br>Peroral smalspektret behandling"]
B -->|"Moderat eller svær infektion"| E["Blodprøver, dyb dyrkning og røntgen<br>Vurdér iskæmi og osteomyelitis"]
E --> F["Start empirisk behandling<br>og kontakt kirurg"]
F --> G["Drænér og debridér<br>Revaskularisér ved behov"]
G --> H["Tilpas efter dyrkningssvar<br>Skift tidligt til peroral behandling"]
H --> I["Seponér efter klinisk remission<br>afhængigt af infektionens lokalisation"]

Mikrobiologisk diagnostik

Dyrk det rette materiale

Tag prøve, efter at såret er renset og nekrotisk væv fjernet. Dyb skrabning (curettage) eller vævsbiopsi fra inficeret væv giver mere pålidelig mikrobiologi end en overfladisk sårpodning [2]. Overfladiske dyrkninger fanger ofte koloniserende flora og risikerer at føre til unødigt bred behandling.

Ved let, tidligere ubehandlet infektion kan empirisk behandling uden dyrkning undertiden være rimelig, men dyrkning er særlig vigtig ved:

• Moderat eller svær infektion
• Tidligere antibiotikabehandling
• Recidiverende eller kronisk infektion
• Tidligere fund af resistente bakterier
• Mistanke om osteomyelitis
• Behandlingssvigt

Tag mindst to sæt bloddyrkninger før antibiotika ved feber, hypotension, kulderystelser, anden systemisk påvirkning eller svær infektion. Opstart af antibiotika må ikke forsinkes hos en septisk patient.

Staphylococcus aureus og streptokokker er centrale patogener. Kroniske, dybe, nekrotiske eller tidligere antibiotikabehandlede infektioner er oftere polymikrobielle og kan omfatte gramnegative tarmbakterier og anaerober. Mikrobiologien varierer geografisk, og lokal epidemiologi er vigtigere end en generel forestilling om, at alle diabetiske fodinfektioner kræver maksimalt bred behandling [3].

Fortolk dyrkningssvaret klinisk

Behandl ikke automatisk enhver isoleret mikroorganisme. Hudflora, enterokokker, koagulasenegative stafylokokker og corynebakterier kan være patogener i dybe prøver, men kan også repræsentere kontaminering. Vurdér prøvens kvalitet, vækstmængde, fund i flere separate prøver, dyb infektion og klinisk respons.

Molekylære metoder identificerer flere bakterier end konventionel dyrkning, men det er ikke vist, at rutinemæssig anvendelse forbedrer håndteringen [2].

Vurdering af osteomyelitis

Mistænk osteomyelitis ved synlig eller palpabel knogle, positiv probe-to-bone-test, dybt eller langvarigt sår, sårlokalisation over knoglefremspring, hævet tå, recidiverende infektion eller manglende respons på adækvat bløddelsbehandling.

Den initiale udredning omfatter:

• Probe-to-bone-test udført med steril, stump metalsonde
• Konventionel røntgen af foden
• CRP, SR og leukocytter
• MR-scanning ved vedvarende diagnostisk usikkerhed eller behov for anatomisk kortlægning
• Knogleprøve til dyrkning, og om muligt histopatologi, når resultatet påvirker behandlingen

Kombinationen af probe-to-bone og konventionel røntgen har i en metaanalyse haft en sensitivitet på 0,94 og en specificitet på 0,83, men resultaterne påvirkes stærkt af prævalensen af osteomyelitis og undersøgerens erfaring [4]. Et normalt tidligt røntgenbillede udelukker ikke osteomyelitis. Gentag undersøgelsen efter 2 til 3 uger eller udfør MR-scanning, hvis mistanken består.

CRP, SR og procalcitonin er understøttende, ikke diagnostiske. For osteomyelitis var den poolede sensitivitet og specificitet omkring 0,70 til 0,77 for disse markører, hvilket er utilstrækkeligt til alene at be- eller afkræfte diagnosen [5]. Knoglebiopsi taget perkutant gennem intakt hud eller peroperativt er den bedste metode til ætiologisk diagnostik [2].

Valg af antibiotika

Grundprincipper

Vælg empirisk behandling ud fra:

• Infektionens sværhedsgrad og dybde
• Tidligere dyrkningsfund
• Antibiotika i de foregående måneder
• Tidligere hospitalsindlæggelse eller behandling i udlandet
• Lokal resistens
• Bærertilstand af MRSA eller ESBL-producerende bakterier (extended-spectrum betalaktamase)
• Nekrose, gangræn eller iskæmi
• Nyrefunktion, leverfunktion, allergier og interaktioner
• Mulighed for peroral behandling
• Planlagt kirurgisk indgreb og prøvetagning

Randomiserede studier støtter ikke, at et bestemt antibiotikum generelt er andre korrekt valgte regimer overlegent. Et Cochrane-review af 20 studier med 3 791 deltagere fandt stor heterogenitet og overvejende lav evidenssikkerhed [6]. Valget af antibiotika bør derfor styres af spektrum, vævspenetration, sikkerhed, dyrkningsfund og økologisk påvirkning.

Let infektion

Hos en klinisk stabil patient, som ikke har fået antibiotika for nylig, er streptokokker og methicillinfølsom S. aureus de vigtigste mål. Flucloxacillin er et rimeligt førstevalg, når lokal praksis og resistensforhold tillader det. Amoxicillin med clavulansyre giver bredere dækning og kan overvejes ved mere kroniske, nekrotiske eller tidligere behandlede sår.

Ved umiddelbar penicillinallergi kan clindamycin overvejes, men resistens hos stafylokokker og streptokokker skal tages i betragtning. Doxycyclin og trimethoprim med sulfamethoxazol har usikker aktivitet mod streptokokker og bør ikke anvendes som eneste empiriske behandling, når streptokokinfektion er sandsynlig.

Moderat eller svær infektion

Start intravenøs behandling ved svær infektion og ved moderat infektion, når patienten er ustabil, ikke kan indtage perorale lægemidler eller har behov for akut kirurgi. Eksempler er cefotaxim plus metronidazol eller piperacillin med tazobactam. Ved stabil moderat infektion uden udbredt nekrose kan amoxicillin med clavulansyre være tilstrækkeligt.

Ertapenem og piperacillin med tazobactam gav sammenligneligt gunstigt klinisk respons ved afsluttet intravenøs behandling, henholdsvis 94 og 92 procent, i et randomiseret studie af moderat til svær infektion [7]. Dette begrunder ikke rutinemæssig brug af carbapenemer. Ertapenem mangler aktivitet mod P. aeruginosa og enterokokker og bør primært forbeholdes målrettet behandling, eksempelvis ved dokumenterede ESBL-producerende Enterobacterales.

MRSA og Pseudomonas

Tilføj MRSA-aktiv behandling ved tidligere MRSA-infektion eller bærertilstand, høj lokal MRSA-prævalens eller anden stærk epidemiologisk risiko. Mulighederne er vancomycin eller linezolid, afhængigt af infektionens sværhedsgrad, nyrefunktion, interaktioner og dyrkningssvar. Linezolid gav sammenlignelig klinisk effekt med aminopenicillin plus betalaktamasehæmmer, men flere lægemiddelrelaterede bivirkninger [8].

Empirisk dækning mod P. aeruginosa er som regel ikke nødvendig i et tempereret klima, medmindre bakterien for nylig er isoleret fra foden, eller patienten har særlige eksponeringer og en moderat eller svær infektion. Langvarigt fugtige eller macererede sår, gentagne bredspektrede behandlingsforløb og tidligere pseudomonasfund styrker indikationen.

Eksempler på doser til voksne

Doserne nedenfor gælder voksne med normal nyre- og leverfunktion. Tilpas efter legemsvægt, nyrefunktion, dialyse, allergi, interaktioner og lokale resistensforhold. Svensk regional praksis og tilgængelige præparater kan afvige fra internationale studieregimer. Følg lokale infektionsmedicinske anbefalinger og aktuel produktinformation.

Moxifloxacin har i et randomiseret studie givet tilsvarende klinisk helbredelse som piperacillin med tazobactam efterfulgt af amoxicillin med clavulansyre [9]. Fluorquinoloner bør alligevel anvendes restriktivt på grund af resistensselektion, senebivirkninger, neuropati, dysglykæmi, QT-forlængelse og risiko for aortakomplikationer.

Overgang til peroral behandling

Intravenøs behandling behøver ikke fortsætte, blot fordi infektionen initialt var svær. Skift til et biotilgængeligt peroralt præparat, når patienten er cirkulatorisk stabil, kan absorbere lægemidler, infektionen er i bedring, nødvendig kirurgi er gennemført, og et egnet præparat findes ud fra dyrkningssvaret.

I et randomiseret studie af debrideret moderat eller svær bløddelsinfektion var medianvarigheden af intravenøs behandling kun én dag, hvorefter størstedelen blev givet peroralt [10]. Også ved osteomyelitis kan velvalgte perorale præparater anvendes. Der er ikke grundlag for rutinemæssigt flere ugers intravenøs behandling, efter at kirurgisk kontrol er opnået [11].

Behandlingsvarighed

Bløddelsinfektion

Behandl normalt i 1 til 2 uger. Seponér, når de kliniske infektionstegn er gået tilbage, ikke når selve såret er helet. Et neuropatisk eller iskæmisk sår kan tage uger eller måneder om at hele, uden at der er vedvarende infektion.

Efter kirurgisk debridement af moderat eller svær bløddelsinfektion gav 10 dages behandling remission hos 77 procent sammenlignet med 71 procent efter 20 dage i et randomiseret pilotstudie. Forskellen var ikke statistisk signifikant [10]. Ved langsom, men tydelig bedring, udbredt vævsskade eller svær perifer arteriesygdom kan behandlingen forlænges til 3 eller højst 4 uger.

Hvis infektionen ikke er tydeligt bedret inden for 48 til 72 timer, vurdér:

• Udrænet absces eller nekrotisk væv
• Fejlvurderet udbredning af infektionen
• Osteomyelitis eller septisk artritis
• Utilstrækkelig perfusion
• Resistens eller inadækvat antibiotikaeksponering
• Manglende adhærens eller gastrointestinal absorption
• Differentialdiagnose, eksempelvis Charcot-fod, urinsyregigt eller venøs stase

Osteomyelitis

Ved ikke-kirurgisk behandlet osteomyelitis gav 6 uger samme remission som 12 uger, henholdsvis 60 og 70 procent, men færre gastrointestinale bivirkninger, henholdsvis 15 og 45 procent [12]. Efter kirurgisk debridement gav 3 uger tilsvarende remission som 6 uger, henholdsvis 84 og 73 procent, i et mindre randomiseret studie [13]. Resultaterne begrunder kortere behandling hos nøje udvalgte patienter, men ikke generel forkortelse til 3 uger, når inficeret knogle slet ikke er behandlet kirurgisk.

I en kohorte med 482 infektionsepisoder behandlet med amputation mindskede fortsat antibiotikabehandling ikke risikoen for behandlingssvigt efter amputation med frie resektionsrande. En fjerdedel seponerede antibiotika straks [14]. Tilbageværende osteomyelitis i resektionsranden har derimod i en anden kohorte været associeret med behandlingssvigt eller behov for mere proksimal amputation, 44 procent sammenlignet med 15 procent ved negative rande [15]. Nyere data er mindre entydige, hvilket understreger, at randprøver, vævsperfusion og kirurgisk radikalitet skal fortolkes samlet [16].

Ikke-antibiotiske tiltag

Antibiotika er kun en del af behandlingen. Sørg samtidig for:

• Kirurgisk drænage af abscesser
• Debridement af nekrotisk og devitaliseret væv
• Trykaflastning
• Karudredning og revaskularisering, når det er indiceret
• Optimeret glukosekontrol, ernæring og væskebalance
• Passende lokal sårbehandling
• Rygestop og korrektion af behandlelig komorbiditet

Systemisk antibiotika skal ikke gives for at fremskynde helingen af et klinisk ikke-inficeret sår. Antibiotika skal heller ikke fortsættes, indtil såret er lukket.

Topikale antibiotika, sølvpræparater og antiseptiske forbindinger erstatter ikke systemisk behandling ved dyb infektion. Evidensen for topikale antimikrobielle midler er lav eller meget lav og viser ikke sikkert bedre infektionsheling [17]. Rutinemæssig behandling med granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) anbefales ikke. Et Cochrane-review fandt ingen sikker forbedring af infektionsheling eller sårheling, trods mulige effekter på kirurgiske indgreb i små studier [18].

Opfølgning og behandlingsmål

Følg patienten klinisk inden for få dage efter behandlingsstart, tidligere ved svær infektion. Dokumentér rødmens udbredning, sekretion, nekrose, sårdybde, tegn på absces, smerte, temperatur, cirkulation og metabolisk kontrol. CRP kan bruges som supplerende trendmarkør ved moderat eller svær infektion, men normalisering er ikke et krav, før antibiotika seponeres.

Tegn på succes er aftagende rødme, hævelse, varme, sekretion og systemisk påvirkning samt fravær af nytilkommen nekrose. Sårets størrelse er et langsommere effektmål og skal ikke alene styre antibiotikavarigheden.

Ved osteomyelitis vurderes remission først efter længere opfølgning, hensigtsmæssigt mindst 6 måneder efter afsluttet antibiotikabehandling. Følg sårstatus, nytilkomne infektionstegn og behov for ny kirurgi. Rutinemæssig kontrol-MR anbefales ikke hos en klinisk bedret patient, da knoglemarvsforandringer kan persistere trods helet infektion.

Recidiv kan skyldes tilbageværende infektion, men også et nyt sår, vedvarende tryk, deformitet eller progressiv iskæmi. En ny infektion skal derfor dyrkes på ny og ikke automatisk behandles som et mikrobiologisk recidiv.

Rationel antibiotikabrug i praksis

En struktureret antibiotikaplan bør dokumentere:

1. Infektionens IWGDF/IDSA-grad.
2. Mistanke om osteomyelitis.
3. Udtagne dyrkninger og deres kvalitet.
4. Valgt empirisk dækning og begrundelsen for eventuel MRSA- eller pseudomonasdækning.
5. Plan for kirurgi og cirkulationsvurdering.
6. Tidspunkt for revurdering, som regel inden for 48 til 72 timer.
7. Planlagt overgang til peroral behandling.
8. Forventet slutdato.

Seponér eller indsnævr unødvendige komponenter, når dyrkningssvar foreligger. Et dyrkningsfund af følsom S. aureus og streptokokker begrunder eksempelvis ikke fortsat piperacillin med tazobactam. Vedvarende feber eller stigende CRP efter kirurgi kræver fornyet fokusvurdering. Blot at tilføje flere antibiotika uden at lede efter et udrænet fokus eller iskæmi er sjældent en succesfuld strategi.

Kilder

1. Senneville É et al. IWGDF/IDSA Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Diabetes-related Foot Infections (IWGDF/IDSA 2023). Clinical Infectious Diseases 2023. PMID: 37779457
2. Senneville É et al. Diagnosis of infection in the foot of patients with diabetes: A systematic review. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2024. PMID: 37715722
3. Hawkins BK et al. Diabetic foot infections: A microbiologic review. Foot 2022. PMID: 35468387
4. Calvo-Wright MDM et al. Is the Combination of Plain X-ray and Probe-to-Bone Test Useful for Diagnosing Diabetic Foot Osteomyelitis? A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Medicine 2023. PMID: 37629412
5. Ansert EA et al. Update of biomarkers to diagnose diabetic foot osteomyelitis: A meta-analysis and systematic review. Wound Repair and Regeneration 2024. PMID: 38566503
6. Selva Olid A et al. Systemic antibiotics for treating diabetic foot infections. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. PMID: 26337865
7. Lipsky BA et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005. PMID: 16291062
8. Lipsky BA et al. Treating foot infections in diabetic patients: a randomized, multicenter, open-label trial of linezolid versus ampicillin-sulbactam/amoxicillin-clavulanate. Clinical Infectious Diseases 2004. PMID: 14679443
9. Schaper NC et al. Efficacy and safety of IV/PO moxifloxacin and IV piperacillin/tazobactam followed by PO amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of diabetic foot infections: results of the RELIEF study. Infection 2013. PMID: 23180507
10. Pham TT et al. Moderate to Severe Soft Tissue Diabetic Foot Infections: A Randomized, Controlled, Pilot Trial of Post-debridement Antibiotic Treatment for 10 versus 20 days. Annals of Surgery 2022. PMID: 35623048
11. Maurer SM et al. Short and oral antimicrobial therapy for diabetic foot infection: a narrative review of current knowledge. Journal of Bone and Joint Infection 2022. PMID: 35415069
12. Tone A et al. Six-week versus twelve-week antibiotic therapy for nonsurgically treated diabetic foot osteomyelitis: a multicenter open-label controlled randomized study. Diabetes Care 2015. PMID: 25414157
13. Gariani K et al. Three Weeks Versus Six Weeks of Antibiotic Therapy for Diabetic Foot Osteomyelitis: A Prospective, Randomized, Noninferiority Pilot Trial. Clinical Infectious Diseases 2021. PMID: 33242083
14. Rossel A et al. Stopping antibiotics after surgical amputation in diabetic foot and ankle infections: A daily practice cohort. Endocrinology, Diabetes and Metabolism 2019. PMID: 31008367
15. Kowalski TJ et al. The effect of residual osteomyelitis at the resection margin in patients with surgically treated diabetic foot infection. Journal of Foot and Ankle Surgery 2011. PMID: 21354001
16. Lavery LA et al. Does complete resection of infected bone improve clinical outcomes in patients with diabetic foot osteomyelitis? International Wound Journal 2024. PMID: 39375181
17. Dumville JC et al. Topical antimicrobial agents for treating foot ulcers in people with diabetes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28613416
18. Cruciani M et al. Granulocyte-colony stimulating factors as adjunctive therapy for diabetic foot infections. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23955465